KIMIA MEDISINAL

MAKALAH HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS (HKSA)

OBAT ANTIKANKER

Disusun Oleh:
KELOMPOK 8

Ni Kadek Lilik Handayani (1508505008)

Ni Wayan Galung Aryani (1508505020)
I Gde Pande Anindhita Putra Wicaksana (1508505030)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2018
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker payudara adalah tumor yang paling sering di temukan pada wanita di seluruh
dunia dan kejadiannya terus meningkat mulai tahun 1970. Salah satu penyebab keadaan ini
adalah terjadinya amplifikasi gen HER2. Tingginya amplifikasi gen HER2 pada pasien sering
kali juga dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk, resistensi terhadap terapi hormon, dan
pemberian kemoterapi tipe tertentu. Disisi lain terdeteksinya positif HER2 pada pasien
merupakan prediktor kuat untuk terjadinya respon terhadap terapi anti-HER2 seperti
trustuzumab (herceptin) (Witari, 2014). Studi terbaru juga menunjukkan bahwa pengobatan
kanker oleh trastuzumab dapat berkontribusi dalam satu jenis disfungsi jantung yang diinduksi
obat. (Mirzaie et al., 2013).
Untuk mengetahui efek sitotoksik yang dimiliki oleh turunan quinazoline, dilakukan
penelitian mengenai 3D-QSAR dari komponen senyawa ini dengan menggunakan metode
SOMFA. Self-Organizing Molecular Field Analysis (SOMFA) merupakan metode 3D-QSAR
berbasis kisi dan keselarasan yang digunakan untuk mempelajari korelasi antara sifat-sifat
molekuler dan potensi penghambatan HER2 dari turunan quinazoline. Dalam metode ini,
bentuk molekul dan potensial elektrostatik digunakan untuk membangun model QSAR.
Analisis model SOMFA dapat memberikan beberapa informasi yang berguna dalam desain
inhibitor kinase HER2 baru dengan spektrum aktivitas yang lebih baik. (Mirzaie et al., 2013).
Kajian QSAR menjabarkan suatu model persamaan yang menghubungkan ketergantungan
harga aktivitas suatu senyawa secara eksperimen dengan struktur molekul. Dengan
menggunakan QSAR yang menghasilkan model tiga dimensi dari quinazoline dan turunannya,
diharapkan dapat mengindikasikan hubungan antara efek aktifitas biologis dari senyawa ini
apabila dilakukan substitusi terhadap struktur kimianya.
1.2. Rumusan Masalah
1. Bagaimanakah hubungan kuantitatif struktur aktivitas (HKSA) dari turunan
quinazoline?
1.3. Tujuan
1. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif struktur aktivitas (HKSA) dari turunan
quinazoline.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Metode QSAR–3D
Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yang
terdapat pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang mempunyai kuantitas
sifat fisikokimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata
diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis
(Sudarmanto, 2013). Hubungan struktur-aktivitas tiga dimensi (3D-QSAR) adalah teknik yang
terkenal, yang digunakan untuk desain dan pengembangan obat. Teknik ini digunakan untuk
memprediksi secara kuantitatif interaksi antara molekul dan situs aktif dari target tertentu.
Salah satu metode 3D-QSAR adalah SOMFA. Self-Organizing Molecular Field Analysis
(SOMFA) merupakan metode 3D-QSAR berbasis kisi dan keselarasan yang digunakan untuk
mempelajari korelasi antara sifat-sifat molekuler dan potensi penghambatan HER2 dari turunan
quinazoline. Setiap studi 3D-QSAR, model tiga dimensi dibuat dari kurva besar yang sesuai
untuk menemukan kesesuaian antara deskriptor komputasional dan aktivitas biologis. Analisis
model SOMFA dapat memberikan beberapa informasi yang berguna dalam desain inhibitor
kinase HER2 baru dengan spektrum aktivitas yang lebih baik. Model ini dapat digunakan
sebagai alat prediksi dalam desain obat. Model terbaik memiliki korelasi tertinggi antara data
teoritis dan eksperimen. Sebelum presentasi struktur inhibitor untuk studi SOMFA, konformasi
inhibitor ditentukan oleh AutoDock4, HyperChem dan AutoDock Vina, secara terpisah.
SOMFA menghasilkan model berdasarkan bentuk dan variabel independen elektrostatik. Nilai
bentuk diberi nilai 1 di dalam van der Waals envelope dan 0 untuk luar. Nilai elektrostatik
dihitung dengan menggunakan energi parsial yang didistribusikan di seluruh pusat atom model
SOMFA (Mirzaie et al., 2013).
2.2. Turunan Quinazoline

Gambar 2.1. Struktur Kimia Dasar Quinazoline (Mirzaie et al., 2013).

 Senyaawa turunan quinazoline dilaporkan memiliki aktivitas menghambat (inhibitor)
multi-acting histone deacetylase (HDAC) yang poten, reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR), dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2). Obstruksi
multimerisasi HER2-dimediasi mengarah ke penghambatan fosforilasi dan kemudian,
pertumbuhan sel dan divisi tidak terkontrol akan dibatasi. Jadi, pemblokiran sinyal yang
dimediasi HER2 telah menjadikannya target utama dari terapi kanker payudara. Pada penelitian
yang dilakukan (Mirzaie et al., 2013) digunakan metode QSAR tiga dimensi (3D) untuk
menentukan desain senyawa turunan quinazoline yang memiliki aktivitas antikanker tertinggi
(Mirzaie et al., 2013).

BAB III
METODE
Keseluruhan strategi
Untuk menghasilkan model SOMFA, diperlukan konformasi geometrik dari turunan
quinazoline yang tepat. Untuk tujuan ini, tiga konformasi inhibitor kategori bebas diproduksi
dengan AutoDock 4.2 (Morris et al., 2009), HyperChem 8.0 (Froimowitz, 1993), dan AutoDock
Vina (Trott dan Olson, 2010). Untuk setiap kategori, senyawa 1 dipilih sebagai senyawa acuan
dan senyawa lain diletakkan di atasnya dengan teknik pelurusan berdasarkan atom (Gambar 1).
Dalam metode ini, superposisi molekul didasarkan untuk memperkecil perbedaan root-
meansquares (RMS) pada pemasangan atom yang dipilih dengan salah satu molekul acuan
tersebut (Gambar 2). Selanjutnya, untuk setiap kategori, model SOMFA yang bersangkutan
diproduksi dengan software SOMFA (Robinson et al., 1999).

Gambar 1: Atom-atom yang digunakan sebagai atom berdasarkan pelurusan dikelompokkan

dengan sebuah kumpulan data berbentuk bintang (Mirzaie et al., 2013).
Gambar 2: Superposisi seluruh struktur dari senyawa acuan. Untuk memudahkan visualisasi,
atom hidrogen tidak ditampilkan (Mirzaie et al., 2013).
Dalam penelitian pada jurnal, satu set data dari 24 senyawa yang termasuk turunan
quinazoline sebagai inhibitor HER2 diambil dari literatur (Cai et al., 2010) dan digunakan
untuk memproduksi Model SOMFA. Struktur bahan kimia senyawa tersebut dihasilkan oleh
server PRODRG (Schuttelkopf dan van Aalten, 2004). Untuk pengoptimalan senyawa yang
dibentuk, optimasi molecular mechanic (MM) diikuti dengan metode semi-empiris AM1
(Austin Model 1) yang diterapkan dalam software HyperChem yang digunakan. Mekanika
molekular (MM) merupakan suatu metode yang digunakan untuk mendeskripsikan suatu
struktur molekul melalui potensial energi. Elektron dalam mekanika molekular tidak
dipertimbangkan secara eksplisit dan fungsi energi potensial bergantung pada posisi inti.
Dalam model mekanika molekular, atom-atom dianggap sebagai titik-titik massa dan ikatan
antar atom dianggap sebagai pegas. Deformasi dari pegas dapat digunakan untuk
menggambarkan kemampuan ikatan untuk merentang (stretch), membengkok (bend), dan
memilin (twist). Austin Model 1 merupakan metode semi-empiris untuk perhitungan kuantum
struktur elektronik molekul dalam kimia komputasi (Purnomo, 2011). Untuk kedua metode
yang disebutkan di atas, struktur molekuler dioptimalkan menggunakan algoritma Polak-
Ribiere (gradien konjugat) hingga gradien root-meansquares (RMS) mencapai nilai lebih kecil
dari 0,001 kcal mol-1
Aktivitas biologi
Logaritma negatif dari IC50 (M) yang diukur terhadap domain kinase HER2 manusia
sebagai pIC50 telah digunakan sebagai variabel tak bebas (Cai et al., 2010). Aktivitas kinase
HER2 telah diukur menggunakan HTScan® HER2/Kinase ErbB2 Assay Kit (Teknologi Cell
Signalling). Ini termasuk HER2/Kinase ErbB 2 aktif (disediakan sebagai gabungan protein
GST), substrat peptida yang sangat kecil dan antibodi fosfo-tirosin untuk mendeteksi bentuk
terfosforilasi dari substrat peptida. Uji enzim dilakukan berdasarkan pendekatan immuno-
deteksi fluorescent (Cai et al., 2010).
Persiapan protein
Struktur kristalografi 3D dari domain kinase HER2 manusia (ErbB2) dengan kode PDB
(Aertgeerts et al., 2011) diperoleh dari bank data protein Brookhaven (Berman et al., 2000).
Semua atom hidrogen yang hilang ditambahkan dengan perintah Hbuild yang diterapkan dalam
Paket molekuler dinamis CHARMM yang kemudian digunakan dalam simulasi docking
struktur domain kinase (Brooks et al., 2009). Semua molekul air dihilangkan kecuali untuk air
ID 22, yang terikat kuat dengan sisi aktif dari domain kinase HER2. Setelah dilakukan
persiapan awal dengan metode spesifik, kemudian struktur output disimpan dan digunakan
untuk studi docking molekuler (Mirzaie et al., 2013).
Studi docking molekuler
AutoDock 4.2
Autodock adalah teknik docking fleksibel yang didasarkan pada simulasi pencarian annealing
Monte Carlo yang disimulasikan untuk menemukan konformasi ligan yang optimal dalam
makromolekul. Simulasi Monte Carlo merupakan sebuah simulasi untuk menentukan suatu
angka acak dari data sampel dengan distribusi tertentu. Tujuan Simulasi Monte Carlo adalah
menemukan nilai yang mendekati nilai sesungguhnya, atau nilai yang akan terjadi berdasarkan
distribusi dari data sampling (Hasan, 2002). Struktur inhibitor diperkecil dengan Hyper-Chem
yang digunakan sebagai ligan input untuk AutoDock 4.2. Persiapan ligan dilakukan dengan
AutoDock Tools. Grid map diperkirakan menggunakan AutoGrid (bagian dari Paket
AutoDock). Karena sisi aktif domain kinase HER2 telah diketahui (Aertgeerts et al., 2011),
sebuah grid map dengan ukuran 25 × 25 × 25 poin dengan jarak grid-point 1 Å ditetapkan.
Untuk protein dan ligan, sebagian muatan atom diperkirakan menggunakan Metode Gasteiger-
Marsili (Gasteiger dan Marsili, 1980). Untuk setiap ligan, posisi dengan energi bebas minimal
dari ikatan disimpan dan digunakan untuk studi SOMFA.
AutoDock Vina
AutoDock Vina adalah software docking molekuler yang menberikan keuntungan dalam
perkembangan ilmu pengetahuan dan fungsi penilaian empiris (Trott dan Olson, 2010).
Struktur inhibitor yang diperkecil ditetapkan sebagai input untuk AutoDock Vina. Sisi docking
untuk inhibitor pada 3PPO ditetapkan dengan menyiapkan sebuah kotak dengan grid map
berukuran 25 × 25 × 25 poin pada pusat geometris dari keberadaan native ligand dalam struktur
PDB. Parameter software, yaitu "Keluwesan", yang menentukan seberapa komprehensif
program mencari konformasi energi terendah, diatur ke nilai default, yaitu delapan untuk
semua running docking. Untuk setiap perkiraan docking, struktur dengan energi ikatan yang
relatif, didasarkan pada software, kemudian disimpan dan digunakan untuk studi SOMFA
(Mirzaie et al., 2013).
Studi SOMFA 3D-QSAR
Untuk menghasilkan model 3D-QSAR, maka digunakan software paket SOMFA2. Hasil
dari analisis memungkinkan rasionalisasi dari aktivitas molekul yang telah diketahui
bersamaan dengan potensi untuk memperkirakan aktivitas molekul yang belum disintesis
(Robinson et al., 1999). Di dalam studi SOMFA yang dilakukan peneliti, kisi dengan ukuran
40 × 40 × 40 Å yang berasal dari (-20, -20, -20) dengan dua resolusi (1 dan 0,5 Å) dihasilkan
di sekitar senyawa yang sejajar (Mirzaie et al., 2013).
Enam model berbeda menggunakan resolusi yang berbeda dan konformasi inhibitor yang
sejajar telah diproduksi. Untuk semua studi, bentuk dan potensial listrik diproduksi sebagai
variabel bebas. Dikarenakan kedua variabel tersebut, maka dilakukan penggabungan untuk
menciptakan model terakhir dengan memanfaatkan algoritma Partial Least Square (PLS)
dalam konjugasi dengan pendekatan validasi silang Leave One Out (LOO) (Mirzaie et al.,
2013). Partial Least Square adalah suatu teknik analisis statistik multivariat yang bisa untuk
menangani banyak variabel respon serta variabel eksplanatori sekaligus. Analisis ini
merupakan alternatif yang baik untuk metode analisis regresi berganda dan regresi komponen
utama, karena metode ini bersifat lebih robust atau kebal. Robust artinya parameter model tidak
banyak berubah ketika sampel baru diambil dari total populasi (Geladi & Kowalski. 1986).
Pendekatan Leave One Out hanya mengandung satu record untuk setiap test set. Pendekatan
ini memiliki keuntungan dalam penggunaan sebanyak mungkin data untuk training (Mahmud,
2011).
Berdasarkan persamaan 1, rata-rata tertimbang bentuk dan elektrostatis dihitung:
Aktivitas = c1 Aktivitas bentuk + (1 - c1) Aktivitas ESP ………………. (1)
dimana c1 adalah koefisien pencampuran.
Kemampuan prediksi dari model ini dikuantifikasi dalam bentuk q2 (r2cv) yang ditetapkan
dalam persamaan 2:
q2 = 1 - PRESS/SSD …………..…………………………………….. (2)
dimana SSD merupakan jumlah simpangan kuadrat antara nilai yang diamati dan rata-
rata nilai properti yang diprediksi. PRESS adalah jumlah simpangan kuadrat antara nilai
properti yang diamati dan diprediksi:
PRESS = Σ (Yteramati - Yterprediksi)
 q2 mengambil nilai dalam rentang 1 hingga kurang dari 0. Nilai rendah atau negatif dari
q2 menunjukkan kesalahan prediksi lebih besar daripada kesalahan dalam menetapkan aktivitas
rata-rata model setiap senyawa. (Golbraikh dan Tropsha, 2002). Salah satu dari beberapa
variasi parameter terkait yang dapat digunakan sebagai kriteria tingkat signifikansi statistik dari
model regresi, yaitu parameter statistik Fischer (nilai F). Semakin besar nilai F menunjukkan
bahwa korelasi yang lebih signifikan telah tercapai (Kulkarni et al., 1999). Karena persamaan
akhir tidak terlalu bermakna dalam menunjukkan Model SOMFA dalam hal efisiensi, maka 3D
master grid maps dari model terbaik ditampilkan dengan Program Grid-Visualizer (Mirzaie et
al., 2013). Kisi atau grid ini mewakili sebuah area dimana interaksi medan sterik dan
elektrostatis bertanggung jawab terhadap variasi dari aktivitas biologis yang diamati. Kisi atau
grid ini berfungsi untuk menghubungkan titik-titik pada pusat atom atau ion di dalam kristal
(Purnomo, 2011).
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
Turunan quinazoline dapat menghambat HER2 sehingga studi hubungan aktivitas
struktur kuantitatif 3D dengan bantuan metode docking molekuler yang dilakukan untuk
mengembangkan obat anti kanker HER2/EGFR diperantarai yang lebih berpengaruh. Pada fase
pertama dari studi ini, untuk memastikan protokol docking dipersiapkan dengan benar , fase
dilakukan.
Fase validasi internal
Fase ini digunakan SYR127063, yang merupakan ligan referensi dari struktur kristal
substrat ikatan protein dengan kode PDB 3PPO, dilakukan doking dengan AutoDock 4 dan
AutoDock Vina, secara terpisah. Hasil RMSD (root mean square deviation) dari SYR127063
masing-masing untuk AutoDock4 dan AutoDock Vina adalah 3,56 dan 0,65 Å. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa metode docking molekuler oleh AutoDock Vina adalah kuat dan cocok
untuk memperkirakan interaksi ligan tersebut dengan domain kinase dari HER2.
Model yang diproduksi oleh 3D-QSAR
Metode 3D-QSAR memproduksi enam model berdasarkan koordinasi awal inhibitor.
Untuk model yang diprediksi, divalidasi silang r2 (q2) dan juga dihitung nilai F dan disajikan
sebagai ukuran kuantitatif dari prediktabilitas model SOMFA. Model A1 dan A2 dengan nilai
minimum q2 dan kesalahan standar kuantitas tinggi karena antara struktur berlubang dan kristal
tinggi, dan itu tidak dapat diterima sebagai docking yang sukses dalam studi pemodelan
molekul. Jadi, dapat disimpulkan bahwa model konformasi, yang dihitung dengan AutoDock4
memiliki validitas yang lebih rendah.
 Hasil minimalisasi struktur model-model oleh HyperChem menghasilkan model B1 dan
B2 memiliki nilai q2 yang tinggi. Di antara semua model, yang terbaik diprediksi dengan
menggunakan AutoDock Vina dan perangkat lunak SOMFA adalah C2. Model C2 memiliki
nilai q2 sebesar 0,76, nilai r2 sebesar 0,8, kesalahan standar minimum sebesar 0,23 dan nilai F
sebesar 97,22, menunjukkan korelasi statistik yang memuaskan dan kemampuan prediktif.
Berdasarkan hasil tersebut, model dengan struktur awal yang dipasang oleh AutoDock Vina
adalah yang terbaik dan model B1 dan B2 validitas yang sedang.
Penelitian SOMFA menunjukkan bahwa, jarak kisi 0,5 Å menghasilkan model dengan
korelasi yang baik dibandingkan dengan 1 Å. Dapat dipostulasikan jika struktur dengan
konformasi yang salah atau jauh dari asli digunakan untuk 3D QSAR berbasis kisi, dengan
penurunan jarak kisi, jumlah kebisingan dalam data deskriptor meningkat sehungga kualitas
modelnya berkurang.
Model C2 yang memiliki korelasi terbaik dengan data eksperimen, aktivitas biologi dan
terprediksi dari pengujian yang disajikan pada Tabel 3. Gambar 5 digambarkan berdasarkan
Tabel 3 dan menunjukkan korelasi yang baik (r2 = 0,81) antara aktivitas biologi dan terprediksi
dari inhibitor HER2. Gambar 6 menunjukkan alur dari nilai aktivitas yang terprediksi
dibandingkan dengan aktivitas biologi dari pengujian, menunjukkan bahwa sebagian besar
senyawa diprediksi memiliki hasil uji yang memuaskan.
Kontribusi elektrostatik dan bentuk dalam model SOMFA
SOMFA menghasilkan model berdasarkan bentuk dan variabel independen elektrostatik.
Nilai bentuk dari ikatan van der Waals diberi nilai 1 untuk di dalam dan 0 untuk luar. Nilai
elektrostatik dihitung dengan menggunakan sebagian biaya yang didistribusikan di seluruh
pusat atom model SOMFA. Model yang telah diproduksi AutoDock 4 atau Vina , dengan
menggunakan biaya Gasteiger kontribusi elektrostatik berkurang menjadi 0. Namun, dengan
menetapkan muatan AM1 sebagai muatan atom parsial, proporsi ini dinaikkan. Telah
ditunjukkan bahwa metode perhitungan biaya parsial dapat mempengaruhi validitas model 3D-
QSAR dalam mode yang signifikan secara statistik (Mittal et al., 2009). Salah satu alasan untuk
keunggulan AM1 dari metode muatan atom Gasteiger adalah bahwa AM1 menyematkan
beberapa persamaan mekanika kuantum, yang membantu untuk menghitung muatan atom yang
lebih akurat daripada prosedur Gasteiger. Alasan kedua adalah bahwa dalam metode docking
molekuler, yang didasarkan pada AutoDock4 atau Vina, hanya atom hidrogen polar yang
ditugaskan. Jadi, muatan atom parsial tidak dihitung untuk atom hidrogen non-polar. Ini
mungkin mempengaruhi model SOMFA akhir dan menyebabkan deviasi negatif dalam
perhitungan kontribusi elektrostatik. Kontribusi medan elektrostatik dan bidang bentuk untuk
persamaan QSAR masing-masing adalah 40% dan 70% Hasil analisis SOMFA kami
menunjukkan bahwa kontribusi bentuk lebih penting daripada yang elektrostatik.
Model SOMFA dan analisis sisi aktif HER2
Potensi bentuk SOMFA untuk analisis disajikan sebagai master grid pada Gambar 7.
Pada gambar ini, struktur senyawa 1 ditampilkan sebagai senyawa acuan. Titik merah
menunjukkan bahwa steric bulk meningkatkan aktivitas di area ini. Sebaliknya, titik-titik
berwarna cyan menunjukkan bahwa steric bulk menurunkan aktivitas di area ini. Daerah
elektrostatik yang menguntungkan dan tidak menguntungkan digambarkan dalam Gambar 8.
Pada gambar ini, bintik merah menunjukkan bahwa muatan positif lebih disukai di area ini.
Atau, muatan negatif tidak disukai di area ini. Titik berwarna cyan menunjukkan bahwa muatan
negatif lebih disukai di area ini. Dengan kata lain, muatan positif tidak disukai di area ini.
Berdasarkan Gambar 7, substitusi cincin pada posisi R1 dan R2 dalam senyawa 1-10 telah
dapat mempengaruhi potensi inhibisi HER2. Senyawa 1 memiliki dua klorin dan fluor pada
cincin fenilnya, yang dapat membuat interaksi hidrofobik dengan Val 734, Thr 798, Ala 751,
Leu 852 dan Leu 726 (Gambar 9). Karena, air ID 22 bertindak sebagai bagian dari sisi aktif
HER2 dan ini penting untuk katalisis (Aertgeerts et al., 2011), hal ini dilaksanakan dalam studi
docking molekuler. Berdasarkan Gambar 9, ikatan hidrogen terbentuk antara senyawa 1 dan
air ID 22. Senyawa yang paling berpotensi (senyawa 10) memiliki IC50 minimal. Bagian
fluorobenzena dapat berinteraksi dengan Leu 785, Thr 798, Val 734, dan Leu 852 melalui
interaksi hidrofobik (Gambar 10). Asam-asam amino ini membentuk suatu area hidrofobik
yang bagian fluorobenzenanya dapat terletak di atasnya. Bagian hidrofobik ini menurunkan
IC50, yang sesuai dengan bentuk model SOMFA peneliti (Gambar 7). Berdasarkan Gambar 7,
jumlah karbon di ekor hidrokarbon dapat mempengaruhi potensi inhibisi dari kinase HER2.
Meskipun, senyawa 1 dengan n = 1 (jumlah karbon pada ekor hidroksamik) memiliki IC50
sebesar 10,6, namun tampaknya yang optimal sebesar 5 (Cai et al., 2010). Ekor hidrokarbon (n
= 5) dari asam hidroksamat memungkinkan bagian tersebut membentuk ikatan hidrogen
dengan Arg 849 dan Asp 863. NH dari Met 801, yang merupakan asam amino penting pada
sisi aktif HER2 (Aertgeerts et al., 2011), membuat ikatan hidrogen dengan salah satu bagian
adenin dari nitrogen. Nitrogen yang tersisa juga membentuk ikatan hidrogen dengan air 22.
Berkenaan dengan Gambar 7, substitusi C-7 (R3) dengan rantai panjang pada cincin
quinazoline dapat mengurangi aktivitas inhibisi. IC50 yang tingi dari senyawa 21 dan 22 (478,2
untuk senyawa 21 dan 225,2 untuk senyawa 22) berkorelasi dengan hasil peneliti (Cai et al.,
2010). Gambar 11 menunjukkan posisi 2 dimensi dari senyawa 22 pada sisi aktif kinase HER2.
Terlepas dari fakta bahwa senyawa 22 berkontribusi pada beberapa ikatan hidrogen, Lys 753
polar dengan muatan positif dalam posisi dengan ekor hidrokarbon dapat menurunkan potensi
inhibisi HER2. Selanjutnya, karena rantai panjang pada senyawa 21 dan 22, perubahan
konformasi dari bagian kloroflourofenil tidak dapat membiarkan kelompok tersebut
berinteraksi dengan residu non-polar melalui interaksi hidrofobik.

Data peneliti menunjukkan bahwa interaksi hidrofobik dari bagian yang disebutkan di
atas dapat menigkatkan potensi inhibisi HER2. Tabel 1 menunjukkan bahwa penambahan
kelompok bulky pada posisi R1, R2 dan Y secara bersamaan menyebabkan penurunan aktivitas
inhibisi HER2. Senyawa 20 memiliki klorin pada posisi R1 dan etil pada posisi Y. IC 50 dari
senyawa ini adalah 556,9. Dengan pertukaran klorin dengan fluor, IC 50 menurun tajam
(senyawa 19). Senyawa 15 memiliki CH2 dalam posisi Y dan fluorin dan klorin pada posisi R1
dan R2. IC50 senyawa ini sedikit lebih rendah dibandingkan dengan senyawa. 20. Berdasarkan
model SOMFA peneliti (Gambar 7), bagian fenil senyawa 15, 16 dan 20 terletak di daerah titik-
titik berwarna cyan. Hasil ini memiliki kesesuaian yang baik dengan nilai IC50 yang diperoleh
melalui eksperimen (Cai et al., 2010).
 DAFTAR PUSTAKA
Geladi, P. & B. P. Kowalski. 1986. Partial Least-Squares Regression: A Tutorial. Analytica
Chimica Acta. 185(1): 1-17.
Hasan, M. I. 2002. Pokok-pokok Materi Metodologi Penelitian dan Aplikasinya. Bogor: Ghalia
Indonesia.
Mahmud. 2011. Metode Penelitian Pendidikan Pendekatan Kuantitatif, Kualitatif, dan R&D.
Bandung: CV Pustaka Setia.
Mirzaie, S., M. Monajjemi, M. S. Hakhamaneshi, F. Fathi, and M. Jamalan. 2013. Combined
3D-QSAR Modeling and Molecular Docking Study on Multi-Acting Quinazoline
Derivatives as HER2 Kinase Inhibitors. EXCLI Journal 12: 130-143.
Purnomo, H. 2011. Kimia Komputasi. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Sudarmanto, Ari B.S. 2013. Desain Obat. Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada.
Witari, NPD. 2014. In Situ Hybridization pada Kanker Payudara. JKKI. 6 (3): 158-165.