BAB I

PENDAHULUAN

Levodopa merupakan obat untuk mengatasi gejala motorik penyakit

Parkinson, post-ensefalitis parkinsonisme, atau Parkinson akibat cedera pada
sistem saraf pusat karena intoksikasi karbon monoksida atau mangan.
Levodopa pertama diperkenalkan pada tahun 1960an dan hingga saat ini
masih dijadikan sebagai terapi lini pertama untuk Penyakit Parkinson. Parkinson
merupakan penyakit degeneratif kurangnya produksi neurotransmiter dopamin
pada sistem saraf pusat, metabolit aktif dari levodopa adalah dopamin, sehingga
levodopa dapat mengatasi gejala Parkinson dengan mensubstitusi kebutuhan
dopamin pada sistem saraf pusat tersebut. Nama kimia: (2S)-2-amino-3-(3,4-
dihydroxyphenyl)propanoic acid; rumus molekul : C9H11NO4

Gambar 1. Struktur molekul Levodopa

Levodopa melewati sawar darah otak dimediasi oleh stereospesifik sistem

transpor large neutral amino acid (LNAA) kemudian didekarboksilasi oleh
aromatic amino acid decarboxylase (AAAD) menjadi metabolit aktifnya yaitu
dopamin. Dopamin dari levodopa mensubstitusi defisiensi dopamin sistem saraf
pusat.

1
 BAB II
ISI

2.1 Farmakologi
Farmakologi levodopa adalah melalui metabolit aktifnya yang mensubstitusi
defisiensi dopamin di sistem saraf pusat. Berkurangnya dopamin di sistem saraf
pusat akan menimbulkan sindroma parkinsonisme. Levodopa dapat menembus
sawar darah otak dan berubah menjadi dopamin pada ganglia basal dan saraf
perifer. Levodopa bekerja berdasarkan pengisian kembali kekurangan dopamin di
korpus striatum. Levodopa cepat mengalami dekarboksilasi sehingga hanya
sedikit obat yang dapat melewati sawar darah otak, oleh karena itu levodopa
biasanya dikombinasi dengan benserazide atau karbidopa.

2.2. Farmakodinamik
Degenerasi basal ganglia pada otak penderita Parkinson menganggu fungsi
neuron dopaminergik di substansia nigra yang menyebabkan penurunan
konsentrasi neurotransmiter dopamin. Oleh karena itu, perlunya pengganti
dopamin dari luar tubuh untuk mengatasi defisiensi dopamin ini. Levodopa
diambil oleh neuron dopaminergik melalui proses dekarboksilasi pada terminal
presinaptik yang kemudian menghasilkan dopamin. Levodopa dapat melewati
sawar darah otak, sedangkan dopamin tidak dapat melewati sawar darah otak.
Maka levodopa disebut juga obat prekursor dopamin.
Namun, levodopa banyak dikarboksilasi menjadi dopamin di jaringan
ekstraserebral terutama traktus gastrointerstinal pada administrasi oral dengan
sangat cepat, sehingga hanya sedikit saja levodopa yang berhasil sampai sistem
saraf pusat. Maka dari itu, levodopa biasa diberikan bersama dengan karbidopa
atau benserazide, yaitu inhibitor dekarboksilase untuk mencegah formasi dopamin
di perifer. Inhibitor dekarboksilase ini tidak dapat melewati sawar darah otak.

2
2.3 Farmakokinetik
a. Absorpsi
Absorpsi levodopa per oral hampir seluruhnya diabsorpsi di saluran
pencernaan, penyerapan dikurangi dan ditunda dengan adanya makanan. hanya
2% yang ekskresi di feses. Namun hanya 30% konsentrasi levodopa yang berhasil
masuk sistem peredaran darah dan tidak dimetabolisme di saluran pencernaan
pada pemberian levodopa tanpa karbidopa. Peningkatan dosis levodopa tidak
menambah konsentrasi levodopa dalam darah.
Bioavailabilitas levodopa meningkat 2-3 kalinya jika pemberian bersamaan
dengan inhibitor dekarboksilase. Konsentrasi puncak di plasma absorbsi via oral
levodopa adalah 30 menit sampai 2 jam. Waktu paruh levodopa meningkat
bermakna dari 1-3 jam menjadi 15 jam dengan pemberian bersamaan dengan
karbidopa.
Penyerapan levodopa juga dipengaruhi oleh komposisi protein, semakin
tinggi konsumsi protein (65-104 gram protein) saat pemberian intravena levodopa
konstan membuktikan bahwa lebih banyak LNAA akan membuat efek terapeutik
levodopa menurun. Protein yang direkomendasikan per harinya adalah 0.8 gram
protein/kgbb/hari, agar tidak mengganggu kerja levodopa.

b. Distribusi
Levodopa didistribusikan ke seluruh tubuh sebanyak 65% dari total volume
tubuh. Distribusi yang mencapai hingga sistem saraf pusat hanya kurang dari 1%.
Levodopa dapat melewati sawar darah otak dimediasi oleh stereospesifik sistem
transpor large neutral amino acid (LNAA). Pemberian levodopa intravena 50 mg
Vss (Volume steady state) pada populasi usia muda dan sehat ditemukan
meningkat sebanyak 70% dibandingkan dengan populasi usia tua. Levodopa
melewati plasenta dan didistribusikan ke ASI. Ikatan protein 10-30%.

3
c. Metabolisme
95% metabolisme levodopa terdekarbosilasi menjadi dopamin terjadi pre-
sistemik oleh enzim L-aromatic amino acid decarboxylase (AAAD) di gaster,
lumen usus halus, ginjal, adrenal, limfa, jantung, liver, dan pembuluh darah otak.
Levodopa juga termetoksilasi oleh enzim liver catechol-O-methyltransferase
(COMT) menjadi 3-O-methyldopa (3-OMD) dimana tidak dapat diubah menjadi
dopamin sentral. Levodopa juga dimetabolisme oleh tyrosine aminotransferase
lewat proses transamilasi. Proses transamilasi ini bersifat reversibel, maka 3,4-
dihydroxyphenylpyruvat, berfungsi sebagai prekursor levodopa. Levodopa juga
teroksidasi oleh enzim tyrosinase dan oksidan lainnya, hasilnya adalah
cysteinyldopa menjadi dopa quinone yang kemudian dimetabolisme menjadi
melanin. Oleh karena kedua hal ini levodopa yang berhasil sampai sistem saraf
pusat hanya berkisar 1%.

d. Ekskresi
Administrasi oral dosis 100 mg levodopa, sebanyak 80% dapat ditemukan di
dalam urin 24 jam kemudian berupa metabolit. Apabila dikombinasikan dengan
karbidopa (100 mg dosis tunggal maupun 100 mg 3 kali sehari) ekskresi
berkurang sebanyak 60% pada urin 48 jam. Dalam jumlah sedikit melalui feses,
waktu paruh eleminasi 30-60 menit.

2.4 Mekanisme Kerja Obat

Levodopa meningkatkan kadar dopamin di otak yang mengarah ke stimulasi
reseptor dopamin. Levodopa di otak dikonversi melalui dekarboksilasi menjadi
dopamin oleh l-amino acid decarboxylase (L-AAD). Dopamin hasil konversi
tersebut kemudian disimpan di neuron presinaps sampai kemudian dirangsang
umtuk dilepaskan ke celah sinaps, kemudian akan berikatan dengan reseptor D1
dan D2.

4
2.5 Indikasi
Indikasi levodopa adalah untuk :
 Penyakit Parkinson,
 Parkinsonisme simptomatik pasca Ensefalitis, kecuali
parkinsonismeyang disebabkan oleh obat
 Parkinson akibat cedera pada sistem saraf pusat karena intoksikasi
karbon monoksida atau mangan.
 Neuroleptic malignant syndrome
 Ambliopia bilateral sekunder untuk hipermetropia bilateral tinggi
yang tidak dikoreksi
 Restless legs (RL)
 Syndrome and periodic leg movements in sleep (PLMS)
 Distonia
 Beberapa neuropati ekstrapiramidal atau gejala negatif skizofrenia :
levodopa 835 mg
 Depresi
 Koma hepatik
 Intoksikasi etanol
Dosis levodopa bergantung pada sediaan yang digunakan. Sediaan levodopa
dapat digunakan sebagai obat tunggal, bersama dengan karbidopa ataupun
benserazid.

2.6 Kontra Indikasi

Levodopa kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan glaukoma
sudut tertutup dan melanoma maligna.Pada kondisi glaukoma sudut tertutup,
levodopa dapat menyebabkan dilatasi pupil, sehingga mempersempit sudut dan
meningkatkan tekanan intraokuler. Pada pasien dengan melanoma maligna,
levodopa dapat meningkatkan aktivitas malignansi, sehingga obat ini
kontraindikasi digunakan pada pasien dengan riwayat melanoma atau pasien yang
memiliki lesi kulit non spesifik dan belum terdiagnosis.

5
2.7 Dosis Obat
1) Penyakit Parkinson dengan Levodopa Tunggal
Pada penggunaan levodopa tunggal :
- Dewasa : diberikan secara oral dengan dosis awal 125 mg 2 kali sehari,
ditingkatkan perlahan 3-7 hari sesuai respon pasien. Dosis maksimal 8 g per
hari dalam dosis terbagi.
2) Penyakit Parkinson dengan Levodopa + Karbidopa
Pada penyakit Parkinson, dimana levodopa digunakan bersama dengan karbidopa:
a. Pada pasien dewasa yang tidak pernah mendapat terapi levodopa:
- Dosis awal: 25 mg Karbidopa dengan 100 mg Levodopa 3 kali sehari;
- Ditingkatkan perlahan 12,5 mg Karbidopa dengan 50 mg levodopa, atau 25
mg karbidopa dengan 100 mg levodopa setiap hari atau sesuai kebutuhan;
- Dosis pemeliharaan: 75-200 mg karbidopa dengan 750 mg – 2 g levodopa per
hari dalam dosis terbagi. Dosis maksimal karbidopa 200 mg per hari;
b. Pada pasien dewasa yang sudah pernah menerima terapi levodopa:
- Sebelumnya mengonsumsi levodopa monoterapi: 20-25% dari dosis
sebelumnya, diminum 3-4 kali per hari;
- Sebelumnya mengonsumsi kombinasi levodopa/dopa-dekarboksilase: dosis
awal 50 mg 3-4 kali per hari.
3) Penyakit Parkinson dengan Levodopa + Benserazid
a. Pada pasien dewasa yang tidak pernah mendapat terapi levodopa:
- Dosis awal: 50 mg 3-4 kali per hari. Dinaikkan perlahan 100 mg per 1 atau 2
minggu;
- Peningkatan dosis awal menjadi 100 mg 3 kali sehari untuk penyakit
Parkinson lanjut;
- Dosis pemeliharaan: 400-800 mg per hari dalam dosis terbagi, biasanya hanya
dibutuhkan <600 mg per hari.
b. Pada pasien dewasa yang sebelumnya sudah pernah menerima terapi
levodopa:

6
- Sebelumnya mengonsumsi levodopa monoterapi: 10-15% dari dosis yang
sebelumnya diminum;
- Sebelumnya mengonsumsi kombinasi levodopa/dopa-dekarboksilase: dosis
awal 50 mg 3-4 kali per hari.
c. Geriatrik: dosis awal 50 mg 1-2 kali per hari, dosis ditingkatkan 50 mg setiap
3-4 hari kemudian.
4. Neuroleptic malignant syndrome
5. Ambliopia bilateral sekunder untuk hipermetropia bilateral tinggi yang tidak
dikoreksi
6. Restless legs (RL) : Levodopa 150 mg dan lisuride 0,3 mg
7. Syndrome and periodic leg movements in sleep (PLMS) : carbidopa 25 mg,
levodopa 100 mg atau carbidopa 50 mg dan levodopa 200 mg
8. Distonia : Levodopa 75 mg per hari
9. Beberapa neuropati ekstrapiramidal
10. Depresi
11. Koma hepatik
12. Intoksikasi etanol : Levodopa 231 mg/kgbb per hari

2.8 Efek Samping

Efek samping levodopa yang sering adalah efek gastrointestinal. Efek
samping levodopa dapat dibagi menjadi efek samping umum dan efek samping
serius.

1. Efek Samping Umum

Efek samping umum yang dapat terjadi saat mengkonsumsi levodopa:
 Gangguan gastrointestinal: mual, muntah, anoreksia
 Perdarahan gaster pada pasien dengan tukak lambung
 Hipotensi ortostatik
 Peningkatan enzim liver, BUN, dan asam urat
 Leukopenia dan trombositopenia transien
2. Efek Samping Serius

7
 Efek samping serius yang dapat terjadi saat mengkonsumsi levodopa dan
harus segera mencari bantuan tenaga medis:
 Aritmia
 Gejala psikiatrik (terutama pada geriatrik): depresi dengan atau tanpa
keinginan bunuh diri
 Gerakan involunter abnormal, diskinesia
 Delirium
 Halusinasi

2.9 Perhatian Obat

Gunakan levodopa dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat infark
miokard akut disertai residu atrial, nodal, ataupun aritmia ventrikel, serta pasien
yang memiliki riwayat ulkus peptikum atau riwayat kejang. Lakukan pemantauan
parameter penyakit apabila levodopa digunakan pada pasien dengan komorbiditas
berupa penyakit kardiovaskular, pernapasan, ginjal, hepatik dan endokrin.
Levodopa dapat menyebabkan kantuk saat pasien beraktivitas, sehingga pasien
harus berhati-hati apabila menggunakan alat berat dan berkendara.
Hindari penggunaan levodopa pada pasien dengan gangguan psikotik mayor
karena obat ini dapat menyebabkan eksaserbasi, halusinasi, dan gejala psikotik
lainnya, termasuk perilaku kompulsif, depresi dan suicidal. Hati-hati penggunaan
pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka. Lakukan pemantauan tekanan
intraokular secara berkala.

2.10 Keamanan untuk Wanita Hamil dan Menyusui

Penggunaan levodopa untuk Penyakit Parkinson pada kehamilan masuk
kategori C. Artinya, studi pada binatang percobaan memperlihatkan adanya efek
samping terhadap janin, namun belum ada studi terkontrol pada wanita hamil.
Obat hanya boleh digunakan jika besarnya manfaat yang diharapkan melebihi
besarnya risiko terhadap janin. Penggunaan pada ibu menyusui tidak disarankan
karena levodopa diekskresikan ke ASI.

8
2.11 Interaksi Obat
Interaksi levodopa dengan berbagai macam obat dapat menurunkan absorpsi
dan meningkatkan risiko efek samping.

1. Menurunkan Absorpsi Levodopa

 Trisiklik antidepresan dapat meningkatkan risiko hipotensi postural dan

menurunkan absorpsi levodopa.
 Fenotiazin, fenitoin, reserpin, papaverin, dan antipsikotik lainnya
menurunkan efek terapeutik levodopa.
 Piridoksin memutarbalikkan efek levodopa monoterapi.
 Antikolinergik menyebabkan eksaserbasi gerakan involunter abnormal
dan menurunkan absorbsi levodopa.

2. Meningkatkan Risiko Efek Samping

 Obat antihipertensi memperparah efek hipotensi levodopa.

 Metildopa meningkatkan kemungkinan toksisitas sistem saraf pusat.
 Metoklopramid bila digunakan bersama levodopa dapat meningkatkan
eksaserbasi sindrom parkinsonian.
 Penggunaan levodopa dengan non selektif Monoamine oxidase
inhibitor (MAOI) meningkatkan risiko krisis hipertensi.
 Penggunaan levodopa dengan siklopropan atau anestetik halogen
meningkatkan risiko aritmia kardiak.

9
 BAB III
Kesimpulan

Levodopa merupakan obat untuk mengatasi gejala motorik penyakit

Parkinson, post-ensefalitis parkinsonisme, atau Parkinson akibat cedera pada
sistem saraf pusat karena intoksikasi karbon monoksida atau mangan.Farmakologi
levodopa pada Penyakit Parkinson adalah melalui metabolit aktifnya yang
mensubstitusi defisiensi dopamin di sistem saraf pusat. Levodopa diserap baik
pada saluran pencernaan, didistribusikan 65% dari berat tubuh, dengan ikatan
protein 20-30%, dimetabolisme di usus, hati, limfa dan jantung serta diekresikan
melalui urin dengan waktu paruh eliminasi 30-60 menit. Dosis awal levodopa
untuk terapi parkinson adalah 125 mg 2 kali sehari, dapat ditingkatkan perlahan 3-
7 hari sesuai respon pasien dan dosis maksimal tidak lebih dari 8 g per hari dalam
dosis terbagi.

10
 DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2017. MIMS Petunjuk konsultasi. Diakses di http://www. mims.com

pada tanggal 21 November 2018.

Contin M, Martinelli P. 2010. Pharmacokinetics and Pharmacodynamic of

Levodopa. Institute of Neurology, University of Bologna. Italy.

Medscape App for Android. 2017. Drug Information. Diakses pada 21 November
2018.

11