Anda di halaman 1dari 50

BAB I

FUNGSIONALISASI DAN INTERKONVERSI


GUGUS FUNGSI

Salah satu aspek penting dalam sintesis adalah memasukkan gugus fungsi
kedalam suatu molekul dan interkonversi gugus fungsi. Molekul target terkadang
mengandung gugus fungsi yang sulit pada posisi tertentu, sehingga gugus fungsi
tersebut harus disiapkan dari awal. Gugus fungsi yang disiapkan bisa dalam bentuk
sudah jadi maupun dalam bentuk gugus fungsi tertentu yang kemudian diubah selama
 proses sintesis menjadi bentuk yang diinginkan melalui serangkaian interkonversi
gugus fungsi.

1.1 FUNGSIONALISASI ALKANA


Sudah dikenal luas bahwa alkana tidak reaktif terhadap reagen elektrofilik dan
nukleofilik. Alkana dapat mengalami halogenasi melalui mekanisme reaksi radikal.
 Namun, reaksi ini
ini tidak banyak
banyak membantu karena reaksi radikal sulit
sulit dikontrol.
dikontrol. Reaksi
 brominasi lebih selektif dibandingkan reaksi klorinasi karena kereaktifan Br • lebih
rendah. 2-bromo-2-metilpropana secara eksklusif terbentuk bila isobutana direaksikan
dengan gas bromin pada temperatur 300 0 C, sedangkan reaksinya dengan gas klorin
akan menghasilkan campuran 1-kloro dan 2-kloro-2-metilpropana dengan rasio 2 : 1,
seperti terlihat pada persamaan reaksi berikut :

CH3

Br 2 CH3 C Br 


CH3
3000 CH3
CH3 C H

CH3 Cl2 CH3 CH2 Cl


0
300
CH3 C Cl + CH3 C H

CH3 CH3

Skema 1.1

11
1.2 FUNGSIONALISASI ALKENA
Tidak seperti alkana, alkena memiliki dua sisi aktif dapat dimanfaatkan dalam
 proses fungsionalisasi dengan tingkat spesifikasi yang tinggi. Fungsionalisasi alkena
dapat terjadi pada karbon yang berikatan rangkap (C = C) dan pada karbon tetangga
dari karbon berikatan rangkap (posisi allilik).
Reaksi kimia alkena dengan suatu elektrofil yang terjadi pada karbon ikatan
rangkap telah menjadi perhatian sejak lama. Ikatan rangkap alkena dapat diubah
menjadi epoksida, diol, atau asam karboksilat melalui proses oksidasi tergantung jenis
oksidator yang digunakan. Selain itu, ikatan rangkap alkena dapat diaddisi
menghasilkan berbagai macam produk seperti alkana, alkohol, alkilhalida, halohidrin
dan sebagainya. Produk addisinya-pun memiliki keragaman sesuai dengan mekanisme
yang dilalui. Addisi alkena ada yang melalui mekanisme karbokation, karbokation
 berjembatan, radikal, dan addisi yang berlangsung serempak. Mekanisme reaksi
alkena ini telah dibahas pada materi kuliah Kimia Organik I, dan skema reaksinya
dapat dirangkum sebagai berikut.
O
CH3 CH CH2
CH3CH(OH)CH 2OH
CH3 COOH + CO 2
CH3 CH2 CH3
CH3 CH2 CH2OH
Oksidasi

addisi Hidrogenasi katalitik


H2O melalui
Hidoborasi CH3 CH CH2
X2 atau HXO

addisi asam
kuat (HX) addisi asam CH3 CH CH2
CH3 CH CH3 addisi lemah
radikal + X X
X HY / H CH3 CH CH2
HBr 
HBr 
X =Cl, Br, I, OH X
-
CF3COO
COO CH3 CH2 CH2Br 
- CH3 CH CH3
HSO
HSO 4
Y
-
Y = OH, CH3COO

Skema 1.2

12
1.3 FUNGSIONALISASI ALKUNA
Sifat kimia alkuna lazimnya tertuju pada kereaktifannya terhadap elektrofil dan
kemampuannya alkuna terminal bertindak sebagai asam lemah, yang sangat berguna
 pada pembentukan ikatan karbon-karbon. Disamping itu, transformasi suatu alkuna
menjadi senyawa karbonil (keton) sangatlah penting dalam sintesis organik.
CH3 CH CH2
O
atau
R C CH3
CH3 CH2 CH3
+
H2O/H
HgO
HgO Hidrogenasi
Hidrogenasi katalitik

R C CH

Basa
Br 2

CH3 CH CH2 R C C
-

Br Br  

Skema 1.3

1.4 FUNGSIONALISASI HIDROKARBON AROMATIK


Reaksi kharakteristik dari benzena adalah reaksi substitusi elektrofilik. Reaksi
ini telah digunakan secara luas untuk memasukkan suatu gugus fungsi kedalam cincin
 benzena, seperti reaksi alkilasi dan asilasi Friedel-Craft, halogenasi, sulfonasi, dan
nitrasi.
Adanya gugus fungsi pada cincin benzena akan mempengaruhi reaktifitas
cincin benzena. Gugus penarik elektron akan menurunkan reaktifitas cincin terhadap
elektrofil, bahkan bisa berubah menjadi reaktif terhadap nukleofil. Sebaliknya, gugus
 pendorong elektron
el ektron akan meningkatkan reaktifitas cincin terhadap elektrofil. Selain
mempengaruhi reaktifitas cincin terhadap elektrofil dan nukleofil, adanya substituen
(suatu gugus fungsi) juga akan mengarahkan reaktifitas cincin pada reaksi sela njutnya.
Oleh karena itu, jika molekul target merupakan senyawa aromatik yang mengandung
substituen lebih dari satu, urutan fungsionalisasi yang dilakukan patut dipikirkan
secara seksama. Fungsionalisasi benzena selengkapnya dirangkum pada Skema 1.4

13
R
D COR

reduksi
RCl
D2SO4  AlCl 3
pertukaran Friedel-Craft RCOCl
hidrogen  AlCl 3 CH2 -R
 Ar 
Friedel-Craft
 Ar .

SO3 HNO3 / H2SO4


H2SO4 nitrasi
sulfonasi
X2 / FeX3
NO2
SO3H halogenasi

Skema 1.4

Tabel 1.1  Orientasi dan Kecepatan Reaksi Substitusi Elektrofilik pada Benzena
Tersubstitusi
Substituen Orientasi Substitusi Kecepatan Reaksi
Elektrofilik Substitusi Relatif
terhadap Benzena
Aril atau alkil o -, p - cepat
 –  OH, – 
 OH, –  OR
 OR o -, p -  cepat
 –  NH
 NH2, –  NHR, – 
 NHR, –  NR 
 NR 2 o -, p -  cepat
Halogen o -, p - sama / lebih lambat
Karbonil m- lebih lambat
 –  C
 C N m- lebih lambat
 –  NO
 NO2 m- lebih lambat
 –  SO
 SO3H m- lebih lambat
 –  CF
 CF3 m- lebih lambat

14
1.5 INTERKONVERSI GUGUS FUNGSI
Pada bahasan sebelumnya, telah dibicarakan cara memasukan suatu gugus
fungsi pada suatu molekul. Namun terkadang gugus fungsi tertentu tidak dapat
dimasukkan secara langsung, melainkan melalui gugus fungsi tertentu yang
selanjutnya diubah menjadi gugus fungsi yang diinginkan. Langkah-langkah yang
dilakukan untuk mengubah gugus fungsi yang tersedia menjadi gugus fungsi yang
diinginkan (sesuai dengan molekul target) disebut Interkonversi Gugus Fungsi
(lazim disingkat IGF).

1.5.1 Transformasi Gugus Hidroksil


Alkohol merupakan basa lemah yang mampu bertindak sebagai nukleofil.
Alkohol bereaksi dengan klorida asam atau anhidrida asam menghasilkan ester. Ion
alkoksida adalah nukleofil kuat yang dapat bereaksi dengan alkilhalida, sulfonat, dan
sulfat membentuk eter. Pada reaksi
rea ksi yang menggunakan alkilhalida sekunder dan tersier
sebagai pereaksi, produk substitusi
substitusi akan bersaing
bersaing dengan produk eliminasi.
Alkilhalida dapat disintesis dari alkohol menggunakan reagen tionilklorida
untuk klorida, HBr panas atau PBr 3 untuk bromida, dan I 2 atau red
re d fosfor untuk iodida.
Pembuatan tersier halida memerlukan kondisi yang lunak untuk mencegah terjadinya
 proses eliminasi.
Dehidrasi alkohol menghasilkan alkena dalam kondisi asam Bronsted dan
asam Lewis. Asam kuat akan menghasilkan produk eliminasi Zaytzeff lebih banyak
melalui mekanisme E1.
Fenol merupakan alkohol aromatik. Fenol dapat mengalami alkilasi dan asilasi
melalui mekanisme yang identik dengan alkohol. Arilmetil eter lazimnya dibuat
melalui reaksi fenol dengan diazometan. Proses transformasi alkohol dan fenol
selengkapnya terlihat pada Skema 1.5.

15
H

O O

H OCOR H X
+
H
RCOCl R'3N O
R(CO) 2O

(RO) 2SO2  Asam Lewis


Lewis
+
H OH H
RX -
OH

H OR

(RO) 2O (RO) 2SO2


 ArOCOR
 ArOCOR  ArOH
 ArOH -  ArOR
 ArOR
RCOCl RX / OH
R'3N
CH2N2

 ArOCH
 ArOCH 3

Skema 1.5

1.5.2 Transformasi Gugus Amino


Gugus amino bersifat basa dan mampu bertindak sebagai nukleofil terhadap
alkilhalida menghasilkan amina sekunder, tersier, dan garam amonium kuaterner.
Sementara reaksinya dengan klorida asam dan anhidrida asam akan menghasilkan
amida. Untuk amina alifatik, reaksi amina primer sedikit dimanfaatkan karena akan
menghasilkan produk yang kompleks (campuran produk) kecuali produk eliminasi.
Sifat kimia amina selengkapnya terlihat pada Skema 1.6

16
R'Cl + -
RNR' 2 RNR' 3 Cl

RNHCOR' R'Cl
HONO
RNHR' RR'NNO
R'COCl
(R'CO) 2O reduksi
R'Cl
R NH2
RR'NNH 2
 ArSO2Cl
RX
RNHSO 2 Ar 

Senyawa C-nitroso

HONO RCl + -
 ArNR
 ArNR 2  ArNR
 ArNR 3 Cl

RCl
HONO
 ArNHCO
 ArNHCOR
R  ArNHR
 ArNHR  ArRNN
 ArRNNO
O

RCOCl reduksi
RCl
(RCO) 2O
 Ar NH2  ArRNN
 ArRNNH
H2

 Ar 'SO2Cl

NaNO 2
 ArNHSO
 ArNHSO 2 Ar '  ArN2 OH
H2SO4
PhOH
-
- OH
Ph - Ar  OH
+ -
lar. berair 
PhH
PhH  ArN2 HSO4  ArOH
dipanaskan

H3PO2
KCN  ArH
Cu2X2
 Ar - CN Cu2(CN) 2
HX
KI
NaBF 4
 ArX [ X = Cl, Br ]
+ -
 ArN2 BF4
 Ar I
NaNO 2 pirolisis

 Ar - NO 2  Ar - F

Skema 1.6

17
1.5.3 Transformasi Senyawa Halogen
Halogen merupakan gugus pergi yang baik pada reaksi substitusi nukleofilik.
Halogen juga penarik elektron yang kuat sehingga menciptakan dipol pada molekul
terutama terhadap atom karbon terdekatnya. Oleh karena itu, alkihalida banyak
dimafaatkan dalam reaksi substitusi nukleofilik. Reaksi alkilhalida dengan alkohol dan
amina telah dipelajari sejak lama. Reaksi alkilhalida sekunder akan menghasilkan
campuran produk substitusi dan eliminasi. Sementara alkilhalida tersier hanya
menghasilkan produk eliminasi.
Alkilhalida dapat dihidrolisis dengan natrium hidroksida menghasilkan
alkohol, tetapi untuk halida sekunder dan tersier akan terjadi persaingan dengan
 produk eliminasi. Produk
Produk eliminasi
eliminasi akan dominan bila digunakan
digunakan basa kuat dan pelarut
nonpolar pada temperatur tinggi. Produk eliminasinya biasanya mematuhi peraturan
Zaytzeff.
Alkilhalida bereaksi dengan logam tertentu membentuk senyawa alkil logam.
Yang banyak digunakan dalam sintesis diantaranya reagen Grignard (RMgX) dan
turunan alkil-litium. Transformasi senyawa halogen terangkum pada Skema 1.7

H SR
+
H Li H OR
-
RS
Li
-
OR

Mg RNH
RNH 2
H Cl
eter 
+ H NR
-
CN H NHR
H MgCl C+

H CN
H C

Skema 1.7

18
1.5.4 Transformasi Senyawa Nitro
Senyawa nitro alifatik lebih
le bih jarang digunakan dalam sintesis bila dibandingkan
dengan senyawa nitro aromatik. Senyawa nitro alifatik dapat menghasilkan karbanion
yang stabil pada atom karbon terdekatnya. Sementara senyawa nitro aromatik sangat
 berguna untuk sintesis senyawa-senyawa aromatik yang mengandung atom N dan
senyawa lainya yang dapat dibuat melalui proses transformasi gugus fungsi dari nitro.

H2SO4
+
 ArN2  ArNH
 ArNH 2  ArNO
 ArNO

CF3CO3H K2CR2O7

NH4Cl
 ArNO
 ArNO 2  ArNHO
 ArNHOH
H  ArNH
 ArNH 2
Zn
 As2O3
NaOH
Zn
+ Zn NaOH
 ArN =NAr  MeOH
NaOH
- berair   ArN = NAr 
NAr 
O
Zn
NaOH berair 
 ArNHN
 ArNHNHA
HAr 

Skema 1.8

1.5.5 Transformasi Aldehid dan Keton


Aldehid dan keton dapat mengalami proses oksidasi dan re duksi sebagai akibat
reaktivitas karbon karbonilnya sebagai elektrofil. Dalam sintesis, seringkali dijumpai
reaksinya dengan alkohol pada suasana asam membentuk hemi-asetal, hemi-ketal,
asetal dan ketal. Reaksi ini bersifat reversibel dan banyak dimanfaatkan pada proses
melindungi gugus karbonil dalam suatu proses reaksi (kemoselektivitas). Selain
alkohol, tioalkohol juga dapat digunakan pada proses ini.

ROH
ROH + ROH
+ RO + RO
H H

H2O H2O
HO RO
O
- ROH

Skema 1.9

19
1.5.6 Transformasi Asam Karboksilat dan Turunannya
Asam karboksilat bisa diubah menjadi ester melalui reaksi dengan alkohol
yang dikatalis asam. Khusus untuk metil
meti l ester, lazimnya
la zimnya digunakan diazometan. Untuk
ester yang lebih kompleks, reaksi alkohol dengan halida asam dan anhidrida asam
lebih sering digunakan.
Halida asam biasanya dibuat melalui reaksi asam karboksilat dengan tionil
klorida, dan diubah menjadi anhidrida asam melalui reaksi dengan garam natrium dari
asam. Sementara itu, amida dapat dibuat melalui reaksi asam karboksilat dengan
amonia atau reaksi amina dengan anhidrida asam, ester, dan klorida asam. Amida
 primer dapat dikonversi menjadi nitril. Banyak lagi reaksi asam karboksilat dan
turunannya yang berguna. Selengkapnya te rangkum dalam Skema 1.10
Selengkapnya terangkum

RCO 2CH3

RCO2R'
 AgNO
 AgNO 3
CH2N2
R'Cl
+
R'OH/H
RCO2H R'OH
R'OH NH3

R'NH 2 SOCl 2 R(CO) 2O

-
RCO2 NH3
R'NH 2
RCONHR' RCOCl RCONH 2
NH3
CH2N2 NaN
NaN 3
H2
RCOCHN 2 P2O5
Pd/BaSO 4 Br 2
RCON 3
-
OH
 Ag2O RCHO R'OH
H2O Panas
RCN

RCH2CO2H RNH
RNH 2

-
NH3 RX + CN

RCO2H

Skema 1.10

20
BAB II
PEMBENTUKAN IKATAN KARBON-KARBON

2.1 Pendekatan Sinton


Teknik pendekatan yang banyak digunakan para ahli karena telah teruji
keberhasilannya adalah pendekatan diskoneksi atau pendekatan sinton. Molekul
target (MT), yaitu molekul yang akan disintesis,
disintesi s, dipecah menjadi unti-unit yang lebih
kecil melalui serangkaian proses yang disebut diskoneksi, hingga diperoleh reagen
(material awal) yang sederhana dan mudah diperoleh. Diskoneksi molekul target
manjadi sinton dipisahkan dengan tanda  dan proses
proses kebalikannya
kebalikannya (sintesis) diberi
tanda →. Interkonversi Gugus Fungsi (IGF) merupakan proses pengubahan suatu
gugus fungsional menjadi gugus yang lain melalui reaksi substitusi, addisi, eliminasi,
oksidasi, dan reduksi serta operasi balik yang digunakan dalam analisis. Sinton
merupakan fragmen ideal, biasanya suatu kation atau anion yang dihasilkan dari proses
diskoneksi. Sementara Reagen adalah senyawa yang digunakan dalam praktek untuk
suatu sinton.
Suatu contoh senyawa keton  (1), bila diskoneksi dilakukan pada ikatan C 3 – C4
maka akan diperoleh sinton akseptor (positif) dan sinton donor (negatif) yang setara
dengan reagen suatu alkil halida (2) dan  -keto karboksilat (3). Reagen (3) dalam

suasana basa akan membentuk karbon  yang bertindak sebagai nukleofil, dan akan
menyerang karbon elektrofilik yang mengikat atom brom. Selanjutnya dekarboksilasi
dilakukan dalam suasana asam diikuti dengan pemanasan.

Analisis

+
+ O
O  _ 

MT (1)
X

(2) CO2Et

(3)

21
Sintesis

- -
O 1. EtO O 1. OH  / H2O
MT (1)
+
CO2Et 2. CO2Et 2. H panas
Br 

1.2 Pembentukan Ikatan Karbon-Karbon


Sudah jelas diketahui bahwa bagian terpenting dalam sintesis organik biasanya
adalah pembentukan kerangka karbon yang sesuai dengan kerangka produk akhir
(molekul target). Memang pada molekul yang lebih kecil, misalnya molekul yang
mengandung enam atau tujuh atom karbon mungkin kerangkanya bisa disiapkan dari
material awal, dan hanya memerlukan tahap fungsionalisasi atau interkonversi gugus
fungsi. Namun, saat ini sintesis molekul yang ukurannya kecil sudah relatif jarang, dan
kalaupun masih perlu disintesis bukanlah menjadi permasalahan lagi.
Seperti yang telah disampaikan
disampai kan sebelumnya, sintesis organik merupakan suatu
interaksi antara atom elektrofilik dengan atom nukleofilik. Hal ini juga terjadi pada
 pembentukan ikatan karbon, yang merupakan interaksi atom karbon nukleofilik
(sinton donor) dengan atom karbon elektrofilik (sinton akseptor). Pada Tabel 2.1
ditampilkan beberapa reagen yang dapat bertindak sebagai sinton donor dan sinton
akseptor, serta jenis reaksinya.

 +
 _ 
C + C C C

 sinton  sinton
 akseptor   donor 

22
Tabel 2.1 Reaksi Pembentukan Ikatan Karbon-karbon
No Reaksi Reagen Produk
Sinton akseptor Sinton donor

1 Sianida R – X
 – X HCN R –  CN
 CN
2 Asetilida R –  X
 X R’–  C
 CC –  M
 M R – R’
 – R’
3 Organologam
Organologam a R –  X
 X R’ –  M
 M R – R’
 – R’
M = MgX, Li O
ZnX b R C R R’ – M
– M (R)2C – R’
 – R’

O
c R R’ –  M
 M RCH(OH)CH2R’

4 Organotembaga R –  X
 X R’2CuLi R – R’
R – R’
O O
R C CH CH2 R’2CuLi R C CH2 CH2R'

OH O
5 Alkilasi enolat R –  X
 X R' C CH2 R' C CH2 CH2R

O OH O O
R' C X R' C CH2 R' C CH2 C R
6 Kondensasi enolat
O O
7 Asilasi Friedel-Craft R' C Cl Ph –  H
Ph –  H R' C Ph

8 Alkilasi Fridel-Craft R – X


 – X Ph –  H
Ph –  H R –  Ph
 Ph
O
9 Reaksi Wittig R C R Ph3P = CR’2 (R’)2C = C(R) 2

10 Siklisasi Diels-Alder

2.3 Pembalikan Polaritas


Pembalikan polaritas adalah proses perubahan sifat atom karbon dari sinton
donor (bersifat nukleofilik) menjadi sinton akseptor (bersifat elektrofilik) atau
sebaliknya. Pembalikan polaritas (umpolung) sangat penting dalam sintesis senyawa
organik, karena sinton dari hasil diskoneksi tidak selalu tersedia reagennya secara
langsung, melainkan harus melalui proses pembalikan polaritas a tau terkadang
te rkadang melalui
 proses pengalihan pusat kereaktifan. Contohnya
Contohnya sintesis etana dari metil iodida. Metil
iodida, yang merupakan reagen dari sinton akseptor (elektrofil) dapat diubah menjadi
reagen dari sinton donor (nukleofil) melalui reaksi dengan logam litium.

23
 +  - H3C CH3
CH3 + CH3

 sinton  sinton MT
 akseptor   donor 

Pembalikan polaritas
 +  -
CH3 CH3

 
 
H3C I + 2 Li H3C Li +  Li -I

 sinton  sinton
 akseptor   donor 

H3C I + H3C Li H3C CH3

MT

Ada beberapa cara yang dilakukan untuk proses pembalikan


pembalikan polaritas
termasuk pengalihan pusat kereaktifan, seperti :
1. Pertukaran atom hetero

 PPh3   -HBr 
 PPh3
C Br  C PPh3 / Br  C
 
Wittig
H H

 

 Mg 
C X C MgX

H H

 

 2M 
C X C M
- MX
H H

HS
O S S
+
-H
C C C
HS
H S S
H

2. Memasukkan atom hetero

24
O
 
 RCO 3H
C C C C

O O
   
 Br 2 
C C C C
- HBr 
H Br 

EWG EWG R EWG


 
 RSH [O]
[O]
C C RS +
S
-H
H H H O O H

EWG = gugus penarik elektron CHO, COR, CO 2R, CN

3. Addisi fragmen karbon

O OH
  -  
 CN 
 Ar H  Ar CN

O OH O
  -
*)  HC C 1. [O]
 -
R H  Ar C CH 1. -- H
+  Ar C C
H


O OH OH2
 
*)   MgX + 
 H
R R
R R R R

*) kereaktifan dialihkan ke atom karbon yang lain

25
BAB III
DISKONEKSI SATU GUGUS C  –  X
 X

3.1 SENYAWA TURUNAN R  – X


Senyawa turunan R  –   X meliputi alkohol, eter, alkilhalida, dan sulfida.
C  –  X
Diskoneksi C –    X dalam senyawa alifatik (R  –  X)
  X) akan memberikan suatu nukleofil
HX dan spesies karbon elektrofilik berupa alkilhalida, tosilat dan mesilat. Halida (Cl,
Br), tosilat, dan mesilat merupakan gugus pergi yang baik, serta semuanya dapat dibuat
dari alkohol (Skema 3.1).

+
R X XH + R = RBr atau ROTs
ROTs atau ROMs

R OTs O
ROTs = R O S CH3
Ts - Cl
Piridin O
O
R OH ROMs = R O S CH3
PBr  3 Ms - Cl O
HBr  Et 3N

R Br  R OMs

Eter 
R OR' Sulfida
R SR'
R' -OH
Basa R' -SH
Basa
Tiol
R OH R X R SH
1. (NH 2)2CS
-
2. OH /H2O

X = halida, Halogen
OTs, OMs Nu
R Hal
R Nu  Alkilh
 Alkilhalida
alida
Turunan
Turunan lain
lai n

Skema 3.1

26
Senyawa (1) dapat dibuat dengan reaksi Friedel-Crafts dari benzena dan
klorida tersier (2) yang bisa diperoleh dari alkohol (3).

Analisis :

Cl OH

MT ( 1 ) (2) (3)

Sintesis :
HCl pekat Ph - H
(3) (2) MT ( 1 )
 AlCl3 70 %

Bila molekul target memiliki dua gugus samping seperti pada se nyawa parfum
“wallflower” (4), diskoneksi dilakukan berdasarkan reaktivitas kedua substituen.
Atom oksigen pada senyawa ( 4) reaktif sebagai nukleofil pada reaksi SN2, karenanya
O  –  CH
diskoneksi dipilih pada ikatan O –   CH3.

Analisis :

O CH3 -
O

+ CH3 - Y
H3C H3C

MT ( 4 )

Sintesis :
OH
(CH3O)2SO2 MT ( 4 )
H3C NaOH 85 %

27
Senyawa parfum gardenia ( 5) dapat didiskoneksi pada dua sisi, karena
keduanya melibatkan alkilhalida primer. Benzil halida lebih reaktif dibandingkan
 benzil alkohol, tetapi pemilihan rute (b) disebabkan oleh adanya persaingan
persain gan produk
prod uk
substitusi dan produk eliminasi pada rute (a) pada suasana basa.

Analisis :
x
a
+
 b a Ph OH

Ph O X
 b
+
MT ( 5 ) Ph HO

Sintesis :

basa Ph Cl
- MT ( 5 )
HO  O
85 %

Klorbensida (6) yang merupakan suatu desinfektan (pembunuh


(pe mbunuh kuman), dapat
didiskoneksi pada sisi alkil dan sisi aril. Tetapi
Teta pi diskoneksi pada sisi alkil lebih disukai
karena lebih mudah membuat suatu elektrofil pada karbon alkil dibandingkan pada
karbon aril.

Analisis :
Cl Cl

-
S S
C-S
+
Cl
Cl Sulfida Cl

MT ( 6 )

Sintesis :
Cl

SH NaOEt
MT ( 6 )
EtOH
+
Cl
Cl

28
3.2 SENYAWA
SENYAWA TURUNAN
TURUNAN KARBONIL R  – COX
COX
Diskoneksi pada senyawa turunan asam mudah dilakukan, terutama pada
ikatan atom hetero dengan gugus karbonil. Diskoneksi model ini selal u menjadi pilihan
 pertama pada senyawa turunan asam. Asil
Asil halida (Y = Cl)
Cl) merupakan senyawa turunan
asam yang paling reaktif dalam pelarut dan katalis piridin,
piri din, sehingga banyak digunakan
digunakan
dalam sintesis senyawa turuanan asam yang lain. Diskoneksi dan reaktivitas turunan
asam tertera pada Skema 3.2

O O
C-X
R C X R C Y + XH

Paling reaktif 
SOCl2 atau PCl 5
Klorida asam RCOCl

 Ac2O
 Anhidrida (RCO) 2O
R'OH
Ester  RCOOR' RCOOH (Asam)
+
H

R'R"NH
 Amida RCONR'R"
biasanya tidak dibuat
Paling stabil
secara langsung

Skema 3.2

Senyawa ester (7) baik digunakan sebagai pengusir serangga atau pelarut untuk
 parfum. Diskoneksi pada ikatan C - O ester merupakan pilihan terbaik.

Analisis :
O O

C-O
Ph O Ph Ph OH + Y Ph
ester 
MT ( 7 )

29
Sintesis :

Ph-COCl
Ph OH MT ( 7 )
piridin

Suatu amida, propanil ( 8) banyak digunakan sebagai pembasmi tanaman


 pengganggu (rumput dan semak) di sawah. Diskoneksi pada ikatan C karbonil
karbonil dengan
atom N akan menjadi suatu amina dan klorida asam.

Analisis :
O

HN NH2
O
C-N
+
amida Cl
Cl Cl
Cl Cl

MT ( 8 ) IGF
reduksi

NO2

C-N

nitrasi
Cl Cl
Cl Cl

Sintesis :
NO2 NH2

HNO
HNO 3 H2 / Pd EtCOCl
MT ( 8 )
Cl H2SO4 Cl Cl
Cl Cl Cl

Senyawa (9) merupakan contoh yang lebih sulit, tetapi kita telah mengenal
 pada senyawa tersebut ada gugus ester yang dapat didiskoneksi, sehingga akan
aka n
diperoleh suatu turunan asam yang baik dan murah, yaitu anhidrida ftalat (10).

30
Analisis :
O O

O Ph C-O Y
+ HO Ph

CO2H ester  CO2H

MT ( 9 )

O
(10)

Sintesis :
O

HO Ph
O MT ( 9 )
Et 3N

O
(10)

31
BAB IV
DISKONEKSI DUA GUGUS C  –  X
 X

4.1 Senyawa 1,1-difungsional


Seperti namanya, senyawa 1,1-difungsional memiliki dua gugus fungsi yang
terletak pada satu atom
at om karbon. Kedua gugus fungsi ini dapat disederhanakan menjadi
satu gugus fungsi yang lain untuk memudahkan proses diskoneksi. Jika kedua gugus
fungsi mengandung atom oksigen, maka ada dua nukleofil yang dilibatkan. Sebaliknya
 jika hanya satu gugus fungsi yang mengandung atom oksigen ba ik dalam bentuk OH
(alkohol) maupun OR (eter), maka hanya satu nukleofil yang terlibat. Senyawa yang
diturunkan dari sianohidrin dan -halo eter merupakan contoh senyawa 1,1-
difungsional yang memilki satu gugus fungsi dengan atom oksigen. Secara umum,
senyawa 1,1-difungsional tertera pada skema 4.1

X
HX
O +
HY
Y

..
OMe +
OMe O + MeOH
OMe

..
OH +
OH O + HCN
CN

..
OR
ROH
O +
HCl
Cl

Skema 4.1

Senyawa (1) yang merupakan parfum dari daun “lilae”, mengandung gugus
asetal yang mudah dikenal dan dapat didiskoneksi menjadi suatu gugus aldehid.

32
Analisis :
OMe
OMe 1,1-di X
Ph Ph CHO + 2 MeOH
asetal
OMe
OMe
MT ( 1 )

Sintesis :
MeOH
Ph CHO MT ( 1 )
H+

Senyawa (2) merupakan salah satu contoh senyawa yang diturunkan dari
sianohidrin. Reduksi gugus CN akan menghasilkan amina.

Analisis :
OH OH
CN O
NH2 IG F 1,1-di X
+ HCN

MT ( 2 )

Sintesis :
OH
O CN
KCN H2
MT ( 2 )
H+ PtO2

Senyawa asam -amino (3) suatu analog metabolit “dopa” untuk terapi
 penyakit Parkinson, dapat disederhanakan menjadi senyawa 1,1-difungsional amino
sianida. Diskoneksi senyawa ini akan diperoleh suatu keton (4). Reaksi sintesis
senyawa asam -amino dengan metode ini disebut Sintesis Strecker.

Analisis :

33
HO 1,1-di X HO

H2N CO2H Strecker 


O
HO HO

MT ( 3 ) (4)

Sintesis :

1. NH 4Cl, KCN
(4) MT ( 3 )
2. HCl pekat

Senyawa (5) merupakan contoh senyawa -halo eter. Diskoneksi 1,1-


difungsional senyawa ini akan menghasilkan suatu alkohol (6).

Analisis :
O Cl 1,1-di X OH
MeO MeO + CH2O + HCl

MT ( 5 ) (6)

Sintesis :

CH2O, HCl
(6) MT ( 5 )

4.2 Senyawa 1,2-difungsional


4.2.1 Senyawa Alkohol
Senyawa dengan atom hetero dekat atom-atom karbon seperti (7) dan (8) dapat
dianggap sebagai suatu turunan alkohol. Diskoneksi memberi sinton (9), dimana
reagennya adalah epoksida (10).

Nu
OCOR

(7) -
Nu Nu
OH OH O
+
Nu
Cl
(9) ( 10 )
(8)

34
Proparakaina ( 11) adalah seri anestetik yang mengandung gugus ester, eter,
C  –  O
dan amina. Diskoneksi ikatan C –   O ester merupakan langkah awal yang tepat. Asam
(12) dapat dibuat dengan diskoneksi aromatik standar dan alkohol (13) adalah senyawa
1,2-difungsional yang setara dengan suatu epoksida dan amina.

Analisis :

O O O OH
NEt2
HO
NEt2
HNEt 2
C-O +
(13) 1,2-diX +
ester 
NH2 NH2
O
O C3H7 O C3H7

MT ( 11 ) (12)

O OH O OH O OH

IGF C-N C-O


(12)
reduksi nitrasi eter 

NO2

O C3H7 O C3H7 OH

Sintesis :

35
O OH O OH O OH O Cl

HNO
HNO 3 C3H7 - Cl SOCl 2
basa
NO2 NO2 NO2

OH OH O C3H7 O C3H7

( 14 )
O O
NEt 2
HNEt 2
H2
( 14 ) MT ( 11 )
+ ( 13 )
Pd, C
O NO2

O C3H7

Beberapa senyawa  -kloro amina mempunyai aktivitas fisiologik seperti


 bersifat anti-tumor, dan senyawa (15) adalah salah satunya. Atom klor bisa diperoleh
dari alkohol (16). Diskoneksi C  –  N
 N senyawa (16) akan menghasilkan suatu epoksida
dan senyawa (17). Senyawa (17) merupakan ester siklik dari suatu epoksida dengan
asam antranilat (18).

Analisis :

Cl OH

H
N N N
C - Cl 1,2-diX
+ O

O O O

O O O

MT ( 15 ) (16) (17)

H H
N N NH2
C-O
OH
+ O
ester 
O CO2H 1,2-diX CO2H

O
(17) (18)

36
Sintesis :

O
POCl3
(18) (16) MT ( 15 )
berlebih

37
4.2.2 Senyawa Karbonil
Pada tingkat oksidasi yang lebih tinggi (19), sinton elektrofilik akan berupa
kation karbonil (20), suatu spesies yang sangat tidak stabil. Reagen yang paling baik
untuk sinton ini adalah senyawa -halo karbonil.

O O O
1,2-diX -
Nu Nu Hal
Hal
R R R
+
( 19 ) ( 20 )

Herbisida’2,4-D’ (21) adalah salah satu pestisida yang banyak digunakan.


Herbisida’2,4-
C  –  Cl
Diskoneksi C - O dan C –   Cl aromatik akan menghasilkan material awal fenol.

Analisis :
O CO2H OH
Cl CO2H

1,2-diX C - Cl
+ Ph - OH
Cl Cl Cl Cl

MT ( 21 )

Sintesis :
OH
Cl2 1. NaOH
Ph - OH MT ( 21 )
Fe 2. ClCH2CO2H
Cl Cl

4.2 Senyawa 1,3-difungsional


Senyawa 1,3-difungsional hanya dapat didiskoneksikan pada tingkat oksidasi
karbonil, dimana reagen dari sinton yang dihasilkan adalah senyawa karbonil , -tak
 jenuh. Reaksi menggunakan reagen ini dikenal dengan reaksi Michael, dan efektif
untuk semua senyawa karbonil dan sianida serta senyawa nitro.

Nu R - R R
Nu
+
O O O

38
Reagen Grignard dari senyawa ( 22) banyak digunakan dalam sintesis.
Diskoneksi asetal dari (22) akan memberikan senyawa  -bromo aldehid, dan ini dapat
dibuat dari addisi Michael Br  –  terhadap akrolein.

Analisis :

O O
O O 1,1-diX 1,3-diX

Br H asetal Br H H
Br -
MT ( 22 )

Sintesis :

O O
HBr 
HBr  HO OH
MT ( 22 )
H Br H +
H

Amina tipe (23) dapat dibuat dengan mereduksi sianida (24), yang merupakan
 produk reaksi Michael dari senyawa , -tak jenuh dari suatu sianida dengan alkohol.

Analisis :
IGF CN 1,3-diX CN
RO NH 2 RO -
RO
reduksi
MT ( 23 ) ( 24 )

Sintesis :

NaOMe H2
ROH
ROH  ( 24 ) MT ( 23 )
CN Rh, Al2O3

39
BAB V
GUGUS PELINDUNG

Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan,


molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal
kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi.
Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah
a dalah dengan menggunakan gugus
 pelindung. Senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang berbeda
kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi dibandingkan
karbonil ester, karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan menghasilkan alkohol
(2) bukan alkohol (3). Untuk mereduksi ester menjadi alkohol, lazimnya digunakan
LiAlH4 dan NaBH4 sebagai reduktor.
re duktor. Namun produk yang dihasilkan masih dominan
kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan. Agar alkohol yang dihasilkan adalah
alkohol (3), gugus karbonil keton harus dilindungi dulu (misalnya diubah menjadi
asetal).
OH

NaBH 4
O
CO2Et
(2)
CO2Et
O
(1) ?
OH

(3)

Sintesis :

+
HO OH O LiAlH 4 H
(1) O O O (3)
+ OH H2O
H CO2Et

Gugus pelindung yang


yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :
1. mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan
2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak
terlindungi
3. sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

40
Dalam sintesis (3), asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya
dengan hasil yang baik, tahan reagen
rea gen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi seperti
LiAlH4. Pada tabel 5.1 ditampilkan beberapa macam gugus pelindung yang tersedia
untuk semua gugus fungsional.

Tabel 5.1 Gugus-gugus


Gugus-gugus pelindung
Gugus Gugus Penambahan Penghilangan Ketahanan GP reaktif
pelindung GP terhadap
(GP)
Aldehid Asetal
RCHO RCH(OR’)2 R’OH, H+ H+/ H2O Nukleofil, Elektrofil,
 basa, reduktor oksidator
Keton Asetal (ketal)
RCOR R 2C(OR’)2 R’OH, H+ H+/ H2O Nukleofil, Elektrofil,
 basa, reduktor oksidator
Asam Ester
RCO2H RCO2Me CH2 N2 H2/katalis Basa lemah, Basa kuat,
Pd/C elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2Et EtOH/H+ OH-- /H2O Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2CH2Ph PhCH2OH/H+ H2/katalis, Basa lemah, Basa kuat,
atau HBr elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2Bu-t H+/t -BuOH
-BuOH H+ Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2CH2CCl3 Cl3CCH2OH Zn.MeOH Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2 --  basa asam nukleofil elektrofil
Alkohol Eter
ROH ROCH2Ph PhCH2Br / basa H2/katalis, Basa/oksidasi, HX
atau HBr elektrofil nukleofil
Asetal
THP DHP H+/ H2O Basa asam
MEM ROCH2O(CH2)OMe ZnBr 2 Basa asam
Ester
RCO2R’ R’COCl /piridin NH3, MeOH Basa/oksidasi, nukleofil
elektrofil
Fenol eter
ArOH ArOMe Me2SO4 HI, HBr Basa, Serangan
K 2CO3 atau BBr 3 elektrofil elektrofil
lemah ke cincin
Asetal
ArOCH2OMe MeOCH3Cl / basa HOAc, H2O Basa, Serangan
elektrofil elektrofil
lemah ke cincin

41
Tabel 5.1 (lanjutan)
Gugus Gugus Penambahan Penghilangan Ketahanan GP reaktif
pelindung GP terhadap
(GP)
Amina Amida
RNH2 RNHCOR’ R’OCCl OH-- /H2O elektrofil
Uretan
RNHCO.OR’ R’OCOCl H2 /katalis elektrofil Basa,
atau HBr nukleofil
RNHCOOBu- t -BuOCOCl
-BuOCOCl H+ elektrofil Basa,
t nukleofil
flalimida Anhidrida ftalat NH2 NH2 elektrofil Basa,
nukleofil
Tiol
RSH AcSR AcCl / basa OH-- /H2O elektrofil oksidasi

Senyawa karbonil dapat digunakan untuk melindungi diol, seperti pada


salbutamol (4). Diskoneksi yang tepat dimulai dari ikatan C – 
C –  Br,
 Br, diikuti dengan proses
IGF sehingga diperoleh asam salisilat sebagai material start. Reduksi asam salisilat
akan menghasilkan diol (5), dan bila langsung dilanjutkan dengan brominasi,
 benzilalkohol akan teroksidasi kembali.
kembali. Karenanya sebelum brominasi,
brominasi, diol
diol dilindungi
dilindungi
menjadi ketal dengan aseton dalam suasana asam.

Analisis :
Br  HO2C
HO C - Br  HO IGF

HO brominasi HO HO

MT (4) (5) asam salisilat

Sintesis :
HO2C O
O
LiAlH 4 1. Br  2
(5) MT (4)
+ +
HO H O 2. H /H2O

Gugus pelindung untuk asam karboksilat adalah vital dalam sintesis peptida.
Bahkan problemanya sangat jelas sekalipun hanya dipeptida. Dipeptida ester Asp-
Phe-OCH3 (6) merupakan agen pemanis, 150 kali lebih manis dari gula tebu. Hanya
satu diskoneksi yang masuk akal karena kita tahu Asp dan Phe sudah tersedia untuk

42
material start. Tetapi, masalah utamanya adalah bagaimana kita membuat kombinasi
dipeptida seperti yang diinginkan dan menghilangkan peluang terbentuknya dimer
Asp-Asp, Phe-Phe, dan produk yang salah Phe-Asp. Selain itu, juga perlu diingat
 bahwa Asp memiliki dua gugus
gugus karboksilat. Dalam hal ini penggunaan gugus
 pelindung adalah jawaban yang
yang tepat.

Analisis :
HO2C
H2N CO2CH3 H2N CO2H
H C-O
N CO2CH3
H2N C-N
Ph ester  Ph
amida +
O
Ph HO2C
MT (6)
OH
H2N

Proteksi Asp
O
HO2C HO 2C
Ph O Cl
O
OH OH
H2N Ph O N
H
O O
(7)
PhH
PhH 2CO2C PhH
PhH 2CO2C

O O
PhCH 2OH 1. LiOH, H 2O
(7) Ph O N CO2CH2Ph + Ph O N CO2H
+ 2. H
H H H

(8)

Proteksi Phe

H2N CO2H H2N CO2CH3


CH3OH

SOCl 2
Ph Ph
(9)

43
Sintesis :
PhH
PhH 2CO2C
Cl Cl
Cl
O
(8) +
HO Ph O N
H
Cl O
Cl Cl
pengaktivasi
(10)

PhH
PhH 2CO2C

Et3N O H H2, Pd
(10) + (9) MT (6)
N CO2CH3
Ph O N HOAc
H H2O
O Ph

44
BAB VI
DISKONEKSI DUA GUGUS : SENYAWA KARBONIL

6.1 SENYAWA 1,3-DIFUNGSIONAL DAN -HIDROKSI KARBONIL


Diskoneksi langsung dari gugus senyawa ini dimungkinkan pada dua tingkat
oksidasi, yaitu 1,3-dikarbonil (1) dan  -hidroksi karbonil (3). Diskoneksi senyawa (1)
( 1)
merupakan kebalikan reaksi asilasi (X = OR, Cl) dari ion enolat (2). Enona (4) dapat
dibuat melalui dehidrasi senyawa (3).
-
O O O O

1 3 -
2 (2)
+

(1)
O O

+
X

O OH OH O

(2) + +
1 3 H
2

(3)

IGF

1 3
2

(4)

Senyawa parfum (aroma balsamik) ( 5) memiliki hubungan 1,3-dikarbonil, dan


dapat didiskoneksi menjadi enolat keton dan suatu ester. Senyawa keton (6) dalam
suasana basa kuat akan berada dalam kesetimbangan dengan bentuk enolat. Serangan
ion enolat terhadap ester etil asetat diikuti dengan pengasaman akan menghasilkan
senyawa target ( 5).

45
Analisis :
-
O O O O

Ph Ph - Ph

MT ( 5 ) +

O O

+
EtO

Sintesis :

-
O O O
- +
H EtO H
Ph Ph OEt MT ( 5 )
(6)

Pival (7) merupakan racun tikus dengan tiga gugus keton yang memiliki
hubungan 1,3 dengan yang lainnya. Dari dua diskoneksi yang mungkin, diskoneksi b
lebih cepat menuntun ke material start yang tersedia.

Analisis :
O O

a O O
a
- + EtO
 b

O O
MT ( 7 )

 b

O O O

CO2Et
+

CO2Et CO2Et

46
Sintesis :
O

CO2Et
Basa
MT ( 7 )
+

CO2Et

Senyawa (8) kelihatannya rumit, tetapi satu diskoneksi yang tepat


menunjukkan bahwa senyawa ini terbentuk dari dua molekul material start yang sama.

Analasis :
O HO O
O
1,3-diO
-
+

MT ( 8 )

Sintesis :
O
basa
MT ( 8 )

Senyawa (9) merupakan salah satu contoh senyawa enon yang tidak
terkonjugasi. Dengan bantuan diskoneksi Wittig akan memberikan senyawa 1,3-
dikarbonil (10), dan diskoneksinya lebih lanjut akan memberikan suatu ester (11) dan
aldehid (12) dengan kerangka molekul yang sama. Karenanya, sinte sis dapat dilakukan
dengan mereaksikan dua molekul aldehid (12) kemudian dioksidasi.

47
Analisis :
O O

Ph CHO Ph
Wittig
+
PPh3
(10)
MT ( 9 )
O

CHO
CHO
OEt
+

(11) (12)

Sintesis :
CHO OH Ph
NaOH CHO CrO3 Ph3P --
(10) MT ( 9 )
piridin
(12)

6.2 SENYAWA KARBONIL , -TAK JENUH

Senyawa karbonil , -tak jenuh mudah dibuat melalui dehidrasi senyawa -

hidroksi karbonil. Atom hidrogen  mudah dihilangkan membentuk ion enolat dan
 produk konjugasi. Dalam suasana asam reaksi diawali protonasi gugus OH kemudian
diikuti dengan pelepasan
pelepasan molekul air. Sementara dalam suasana basa, reaksi melalui
H.
 pengaktifan atom H

OH O O

asam / basa


H

Senyawa (13) kelihatannya memiliki struktur yang rumit, tetapi diskoneksi


 pada ikatan rangkap yang menghubungkan kedua cincin akan memberikan dua
molekul yang sama.

48
Analisis :
O O

O  O
O O
O +

MT ( 13 )

Sintesis :
O
basa
O MT ( 13 )

Parfum Perancis yang terkenal dengan unsur Flosal ( 14) adalah suatu enal.
Diskoneksi pada ikatan rangkap akan memberikan bensaldehid dan suatu aldehid
alifatik sebagai material start. Sintesis flosal berlangsung dalam suasana basa
menggunakan bensaldehid berlebih untuk menghindari kondensasi sesama aldehid
alifatik.

Analisis :

PhCHO +
Ph
CHO
CHO
CHO
CHO

MT ( 14 )

Sintesis :
NaOH
3 PhCHO + MT ( 14 )
H2O, EtOH
CHO

Oksanamida (15) mengandung dua gugus fungsi, yaitu amida dan epoksida.
Diskoneksi C  –  X
  X dari epoksida memberikan suatu alkena, sedangkan amida dapat
diperoleh dari gugus asam melaui proses IGF. Diskoneksi C  –   X dan IGF akan
memberikan senyawa karbonil , -tak jenuh, sehingga diskoneksi ikatan rangkap
akan menghasilkan dua molekul dengan kerangka yang sama. Molekul aldehid baik
digunakan sebagai material start, diikuti oksidasi sebelum mencapai senyawa target.

49
Analisis :
O
C-X  CHO

IGF
CONH 2 CO2H
+
MT ( 15 ) ( 16 )
CO2H

Sintesis :
CHO
CHO basa  Ag2O
( 16 )

CHO
CHO

1. SOCl  2 RCO
RCO 3H
( 16 ) MT ( 15 )
2. NH 3
CONH 2

6.3 SENYAWA 1,5-DIFUNGSIONAL


Senyawa 1,5-dikarbonil dapat didiskoneksi pada kedua sisi ikatan ,

memberikan senyawa karbonil , -tak jenuh dan suatu enolat dari keton/aldehid.
Reaksi sintesis senyawa 1,5-dikarbonil berhasil baik dan lebih disukai melalui reaksi
Michael, yaitu adisi pada enolat keton terhadap C  dari senyawa karbonil , -tak jenuh

dibandingkan adisi langsung terhadap karbon karbonil. Enolat atau karbanion pada C 
dari gugus karbonil dapat distabilkan dengan menambahkan satu gugus
gugus ester yang lain.
Ester ini mudah dihilangkan melalui hidrolisis dan dekarboksilasi pada saat produk
terbentuk dengan pemanasan dalam suasana asam/basa berair.

--
O O O O

1,5-diO
R1 R2 R1 + R2

MT ( 17 )

O O O
--
1. EtO -
1. HO , H2O
R2 R1 R2 MT ( 17 )
2. O +
2. H , panas
CO2Et R1 CO2Et

50
Diskoneksi pada ikatan C-C rantai dengan cincin dari keton (18) akan
memberikan senyawa keton , -tak jenuh siklik dan sinton (19) yang ekivalen dengan
malonat.

Analisis :
O O

1,5-diO
--
+ CH2CO2H CH2(CO2Et)2
CO2H
(19)

MT ( 18 )

Sintesis :
O O

-- -
EtO 1. HO , H2O
+ CH2(CO2Et)2 MT ( 18 )
+
EtOH CO2Et 2. H , panas

CO2Et

Penggunaan enamin yang ekivalen dengan enol dalam reaksi Michael


sangatlah vital. Enamin dapat diubah menjadi keton diakhir reaksi dengan cara
hidrolisis dalam suasana asam.

--
O :N N+ O
O
N
H OCH3
+ OCH3
H

+
H , H 2O
O O N O

OCH3 OCH3

51
Senyawa (20) merupakan senyawa 1,5-dikarbonil yang memiliki percabangan
ekstra. Untuk memudahkan dalam sintesis, diskoneksi pada titik percabangan adalah
 pilihan yang tepat.

Analisis :
O O O O
1,5-diO
Ph Ar   Ph - +  Ar 

MT ( 20 )

Sintesis :

O O
N
N  Ar 
Ph H
Ph MT ( 20 )
+
+
H H , H2O

6.4 PEMBENTUKAN CINCIN ROBINSON


Salah satu manfaat utama reaksi Michael adalah pada reaksi pembentukan
cincin Robinson sesuai dengan nama penemunya. Sebelum reaksi ini dan reaksi Diels-
Alder ditemukan, untuk membuat cincin dalam sintesis organik merupakan pekerjaan
yang sulit. Pembentukan cincin Robinson memiliki perbedaan dengan siklisasi Diels-
Alder dalam hal posisi gugus penarik dan pendorong elektron, serta ara h atau orientasi
 pembentukan cincin.

Analisis :
O O O
1
CO2Et CO2Et CO2Et
2
O O

Ph Ph 3 Ph Ph
Ph 5 Ph
4
MT (21)

52
Sintesis :
O
O EtONa
+ CO2Et MT (21)
Ph Ph

Senyawa bisiklik ( 22) merupakan zat antara ideal pada sintesis steroida.
Diskoneksi pada ikatan , -tak jenuh akan memberikan senyawa 1,5-dikarbonil, dan
diskoneksi lebih lanjut pada ikatan C-C rantai samping dengan cincin akan
memberikan keton , -tak jenuh dan diketon siklik yang simetri.

Analisis :
O O O
3 5
2
4
+
1
O O O O O

MT (22)

Sintesis :

O O

O piridin
MT (22)
+
KOH H
O O O

53
BAB VII
REAKSI DIELS-ALDER

Seperti yang disebutkan pada pembentukan cincin Robinson, reaksi Diels-


Alder merupakan salah satu cara membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi Diels-
Alder berlangsung antara diena terkonjugasi (1) dengan suatu dienofil (2). Selain
alkena, alkuna (3) juga dapat bertindak sebagai dienofil.

O O
H

O O

H
O O
(1) (2)

Ph H Ph
CO2Me
CO2Me

CO2Me
CO2Me
Ph H Ph

(1) (3)

Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan reaksi semakin mudah
 berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses
 pembentukan cincin berlangsung da lam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk
 berotasi. Trans  dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya
untuk cis dienofil.
H
H CO2Me CO2Me

MeO
MeO 2C H CO2Me
H
(4)

54
Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo.
Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dari dienofil
terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek,
 produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara
 produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik.

O
O
O H
O +
H
H O
O
H O
O
ekso endo O

O O
O
O
O
O
interaksi mengarah ikatan

interaksi orbital sekunder 

Siglure (5) merupakan atraktan sintetik yang digunakan sebagai umpan untuk
lalat buah Mediteranean. Senyawa ini memiliki hubungan trans dan dapat dibuat dari
trans dienofil.

Analisis :
CH3 D-A H3C

+
O O

O O
MT ( 5 )
C-O
H3C
+
HO
OEt

55
Dalam pabrik etil ester lebih mudah digunakan dan baru diganti dengan alkohol yang
lebih kompleks setelah reaksi Diels-Alder.

Sintesis :
H3C CH3
panas
+
OEt OEt

O O
(6)
HO

(6) +
MT ( 5 )
H

Limonen (7), senyawa pemberi aroma pada buah jeruk adalah produk nyata
dari reaksi Diels-Alder. Diskoneksi Diels-Alder akan memberikan diena dan dienofil
yang berupa trans diena. Agar reaksi berlangsung sesuai dengan harapan, salah satu
ikatan rangkap pada dienofil ditransformasi menjadi karbonil yang nantinya dapat
dibuat melalui reaksi Wittig.

Analisis :

Wittig D-A
+

O O

MT ( 7 )

Sintesis :

SnCl  4 Ph3P=CH 2
+ MT ( 7 )
panas

O O

56
BAB VIII
STRATEGI UMUM MEMILIH SUATU DISKONEKSI

Banyak cara yang dapat ditempuh untuk mensintesis satu molekul target.
Setiap rute memiliki jalur diskoneksi dan tingkat kerumitan tersendiri. Untuk
memudahkan proses sintesis molekul target, perlu kajian yang mendalam mengenai
rute yang dipilih dan diskoneksi yang dilakukan, seperti :
1. Penyederhaan yang paling besar
Diskoneksi pertama kali dilakukan ditengah-tengah atau pada titik percabangan
molekul target. Contohnya alkohol ( 1), yang bisa didiskoneksi pada banyak
tempat. Tetapi diskoneksi yang tepat dan reaksinya sederhana adalah diskoneksi
 pada titik percabangan.

OH

MT (1)

Analisis :

1,1 CHO + BrMg

OH C-C
MT (1)

Sintesis :

1. Mg , Et2O
MT (1)
2.
Br 
CHO
CHO

2. Manfaatkan simetri dari molekul target.


Amati dengan seksama apakah ada simetri pada molekul target. Jika ada, lakukan
diskoneksi pada simetri tersebut
terse but sehingga sintesisnya labih sederhana. Contohnya

57
alkohol tersier (2). Diskoneksi pada percabangan akan mempertahankan simetri
molekul target.

Analisis :

1,1
CH3CO2E t + MgBr 
C-C
OH IGF

MT (2)
1,2
+ O OH
MgBr  C-C

Sintesis :

1. Mg , Et2O PBr  3

Br  2. O OH Br 

1. Mg , Et2O
MT (2)
Br  2. CH 3CO2E t

3. Penggunaan langkah-langkah reaksi dengan hasil tinggi.


Dari semua diskoneksi yang dapat dilakukan, pilihlah diskoneksi yang reaksinya
memberikan hasil yang tinggi. Dalam hal ini setiap rute hasil diskoneksi bisa
dicoba dilaboratorium atau dikaji mendalam berdasarkan acuan pustaka.
Contohnya alkohol ( 3) yang bisa didiskoneksi pada posisi (a) dan (b). Dalam
 praktek yang satu memberikan hasil yang baik sementara yang lain memberikan
hasil yang berbeda. Reagen Grignard dari benzilbromida (rute b) selain langsung
 bereaksi dengan formaldehid, juga dapat bertindak
bertindak sebagai pengarah orto dan para
 pada reaksi substitusi elektrofilik aromatik. Sementara reaksi reagen Grignard
fenilbromida dengan epoksida pasti menghasilkan produk alkohol ( 3).

58
Analisis :
MgBr 
a
+ CH2O
b a Ph
OH
Ph
b
MT (3) PhMgBr  + O

Sintesis (a) :
Br 
1. Mg , Et2O

Ph 2. CH 2O OH

Sintesis (b) :

1. Mg , Et2O
PhBr  MT (3)
2. O

4. Penggunaan material start yang dikenal


Diskoneksi terhadap molekul target haruslah menuju material start yang dikenal
atau mudah diperoleh. Pada Tabel 8.1.  tertera beberapa material start yang
tersedia, baik senyawa alifatik maupun aromatik.

59
Tabel 8.1. Beberapa Material Start Yang Tersedia

Kerangka Gugus Fungsi


Senyawa alifatik tak bercabang C1 –  C
 C8 Alkohol, alkilhalida, asam, aldehid,
amina
Senyawa alifatik bercabang Alkohol, alkilhalida, asam, aldehid,

X
amina
X X

X
X

X X

Senyawa siklik C4 –  C


 C8 Alkohol, keton
Senyawa keton alifatik Keton
O O

O O

 butadiena, isoprena, stirena, akrilat,


Monomer plastik
metakrilat, vinilklorida

60