POTENSI PEMANFAATAN KOMBINASI ZERUMBONE PADA

EKSTRAK JAHE LIAR DENGAN CELECOXIB AIBP-

MEDIATED CHOLESTEROL EFFLUX SEBAGAI TERAPI
ADJUVAN PADA KANKER PARU-PARU

Muhammad Sobri Maulana

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

PENDAHULUAN
Kanker paru-paru merupakan salah satu masalah kanker terbanyak di
dunia. Kanker paru-paru dapat berujung kepada kematian. Kanker paru-paru
merupakan penyakit dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada
jaringan paru-paru. Penyebab paling utama dari kanker paru-paru adalah rokok.
Selain rokok juga terdapat beberapa faktor seperti halnya genetik, gas radon,
polusi udara, radiasi, asbestos dan juga perokok pasif. Kanker paru-paru memiliki
gejala batuk yang tidak kunjung selesai dan makin memarah, batuk darah, sering
keleahan, hilang berat badan dan sesak napas.1 Di Indonesia menurut data WHO
tahun 2010 menunjukkan bahwa laki-laki yang rentan menderita kanker paru-
paru. Jenis kanker yang terbanyak di Indonesia adalah kanker paru.2
Tindakan terapi untuk kanker paru-paru yaitu pembedahan, kemoterapi
dan radioterapi. Namun terapi untuk kanker paru-paru sendiri tidak menjamin
kesembuhan 100% pada pasien karena tindakan pembedahan, kemoterapi dan
radioterapi sendiri hanya menghilangkan sel-sel kanker yang terlihat pada keadaan
diterapi. Menurut Gadgeel et al,3 risiko untuk berangiogenesis dari sel kanker
sangat bebas setelah diterapi. Hal tersebut terjadi dikarenakan sel kanker
bermetastasis sehingga tidak terdeteksi. Oleh karena itu, diperlukan terapi adjuvan
yang berfungsi membunuh sel-sel kanker yang masih ada didalam tubuh pasien
dan mencegah sel-sel kanker untuk tumbuh serta bermetastasis. Terapi adjuvan
yang penulis anjurkan yaitu pemanfaatan zerumbone pada jahe liar dengan
celecoxib dan AIBP-mediated cholesterol efflux dalam mengatasi kanker paru-
paru.
KANKER PARU-PARU
Kanker paru merupakan keganasan paru yang berasal dari epitel
(karsinoma). Terdapat empat tipe histologik utama karsinoma paru yaitu
karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, karsinoma sel besar dan karsinoma sel
kecil. Namun karsionoma paru dapat dibagi menjadi 2 untuk tujuan pengobatan
karsinoma paru yaitu Small Cell Lung Cancer (SCLC) dan Non Small Cell Lung
Cancer (NSCLC).4 SCLC dan NSCLC selain berbeda dalam morfologi,
karakteristik imunoterapi dan respon terhadap pengobatan terdapat juga perbedaan
dalam susunan genetiknya. Misalnya gen SCLC ditandai adanya mutasi gen TP 53
dan RB sedangkan NSCLC ditandainya adanya mutasi p16/CDKN2A. Kanker
paru juga dapat disebabkan karena adanya metastasis dari sel kanker lainnya.5
Diperkirakan sekitar 30% metastasis dari neoplasma sekunder menuju ke paru.
Dalam hal ini penulis merujuk pada lung cancer pathway, menurut
6
penelitian Gold et al, mereka menyimpulkan bahwa terjadinya kanker paru
diakibatkan karena adanya mutasi gen, peningkatan molekul dan peningkatan
angiogenesis. Dalam penulisan kali ini, penulis menekankan pada terapi adjuvan
yang bisa menghambat peningkatan dari suatu molekul. Molekul yang meningkat
berupa NF-κB, COX-2 dan terjadinya angiogenesis akibat overekspresi dari
VEGF/VEGFR.

Gambar 1. Perubahan molekul pada kanker paru-paru.6

MEKANISME KERJA ZERUMBONE PADA KANKER PARU-PARU
Para ilmuwan mengatakan bahwa jahe liar terkandung zat Zerumbone
yang paling aktif dan bermanfaat. Zerumbone merupakan suatu zat kimia
sesquiterpene yang kandungannya diisolasi dari jahe subtropis. Sesquiterpene
merupakan salah satu dari 4 komponen penting pada lempuyang. Berbagai
manfaat dan kegunaan dari zerumbone telah teridentifikasi oleh para ilmuwan.
Kitayama meneliti bahwa zerumbone dapat menghambat proses inflamasi,
menghambat proses induksi dan promosi tumor dan sebagai anti kanker yaitu
menghambat proliferasi sel kanker.7 Zerumbone bekerja dengan menghambat
sistem komponen kunci NF-κB yang tugasnya menyebabkan kanker. NF-κB akan
menginduksi inflamasi, proliferasi dan menghambat apoptosis dimana berkerja
dengan 3 jalur yaitu jalur infeksi, jalur sitokin dan jalur transkripsi protein anti
apoptosis.8 Zerumbone sendiri dapat diekstrak menggunakan kromatografi.
Zerumbone yang terdapat di jahe liar dikenal oleh masyarakat yang berada
di pelosok selalu menggunakannya sebagai obat tradisional. Zerumbone sendiri
memiliki berbagai manfaat dalam bidang kesehatan. Beberapa literatur
mengatakan bahwa zerumbone dapat menghambat proliferasi dan apoptosis dari
9
sel yang mengalami kanker. Menurut penelitian Murakami et al, mereka
menemukan zerumbone memiliki promotor untuk menekan tumor yaitu 12-O-
tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA) yang diinduksi dengan epstein-barr virus.
Selain menekan tumor. Zerumbone juga dikenal sebagai agen anti
inflamasi dan dapat menghambat ROS (Reactive Oxygeen Species). Inflamasi
sendiri merupakan respon terhadap jejas pada jaringan hidup yang memiliki
vaskularisasi. Respon tersebut dapat ditimbulkan oleh infeksi, agen fisik, zat
kimia dan sebagainya, salah satunya merupakan patogenesis dari kanker.
Zerumbone mampu menghambat aktivitas enzim IKK sehingga fosforilasi dari
IκBα tidak terjadi dan tidak bekerja sehingga aktivitas dari NF-κB dapat
dihambat. NF-κB merupakan suatu faktor transkripsi proinflamasi yang
memegang peranan penting dalam kanker. Sel target dari NF-κB adalah
induksisasi dari proliferasi sel, jalur dari sel kanker, metastasis, inflamasi, ROS
dan angiogenesis yang berujung ke tumor.9
Selain inflamasi, NF-κB dapat menginduksi pembentukan ROS melalui
xantin oxidase dan iNOS yang akan merusak DNA atau yang menyebabkan
mutasi DNA pada sel. Zerumbone dapat menghambat 2 kerja dari NF-κB dalam
perkembangan sel kanker terutama pada kanker paru-paru.

Gambar 2. Mekanisme kerja Zerumbone pada kanker.10

Selain bisa menghambat kerja NF-κB, zerumbone ternyata juga bisa
menghambat angiogenesis. Angiogenesis sendiri merupakan pembentukan
pembuluh darah. VEGF merupakan salah satu molekul yang diperlukan dalam
proses angiogenesis. Apabila terjadinya overekspresi dari gen VEGF maka akan
memicu angiogenesis yang akan merujung ke tumor. Dalam penelitian Ken et al,11
mereka meneliti mengenai zerumbone pada kanker lambung dan mendapatkan
bahwa zerumbone dapat menghambat angiogenesis melalui NF-κB.

Gambar 3. (A) Penurunan angiogenesis dengan AGS VEGF/β2M, (B) Penurunan

angiogenesis dengan AGS, (C) Penurunan Angiogenesis dengan MKN45.11
MEKANISME KERJA CELECOXIB PADA KANKER PARU-PARU
Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa kanker paru-paru terjadi ditandai
dengan adanya kenaikan pada COX-2 atau pada PTGS2. COX-2 atau PTGS2 jika
mengalami overeskpresi maka akan berujung ke kanker terutama kanker paru-
paru. COX-2 merupakan molekul yang diperlukan dalam bermetastasi sel kanker.
Metastasis sel kanker merupakan proses menyebarnya dan pertumbuhan sel
kanker yang berasal dari awal menuju ke jaringan atau tempat lainnya. Pada
NSCLC, COX-2 mengalami overeskpresi yang kebanyakan terbentuknya
adenokarsionma dan sel karsinoma skuamosa. Kenaikan COX-2 akan
mengakibatkan implikasi yang cepat, invasi tumor, resistensi apoptosis dan
supresi pada imunitas yang bersifat antitumor.12 Oleh karena itu diperlukan
adanya inhibitor pada COX-2 atau PTGS2.
Pada penelitian yang dilakukan Chen et al,13 mereka menemukan bahwa
celecoxib dapat menghambat COX-2. Penelitian tersebut didukung oleh buku
yang disusun Li et al,14 mereka menjelaskan secara terperinci bahwa selain
menghambat COX-2, celecoxib juga menghambat prostaglandin E2(PGE2)
melalui penghambatan COX-2 yang dapat dijelaskan pada gambar berikut.

Gambar 4. Mekanisme kerja Celexocib.14

MEKANISME KERJA AIBP-MEDIATED CHOLESTEROL EFFLUX
PADA KANKER PARU-PARU
Kanker paru-paru juga ditandai dengan adanya angiogenesis oleh VEGF.
Angiogenesis seperti disebutkan diatas bahwa zerumbone dapat menurunkan
angiogenesis. Namun seperti dijelaskan diatas kanker paru-paru merupakan
penyakit dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada jaringan
paru-paru. Tidak terkontrol ini disebabkan karena overekspresi dari VEGF.
Terdapat 5 sub jenis VEGF, yaitu VEGF tipe A,B,C,D, dan placenta growth
factor (PLGF). Sub jenis VEGF tersebut akan berikatan dengan reseptor tirosin
kinase dan mengaktifkan 3 reseptor, yaitu VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3.11
Setiap reseptor tersebut akan menghasilkan sinyal yang berbeda-beda. VEGF-1
menghasilkan sinyal yang akan memicu haematopoiesis, migrasi monosit,
pengaturan sel endotel pada masa perkembangan, perekrutan sel progenitor
hematopoietik dan peningkatan permeabilitas vaskular. VEGFR-2 menghasilkan
sinyal untuk memciu terjadinya vaskulogenesis dan angiogenesis. VEGFR-3
menghasilkan sinyal yang memicu terjadinya limpanogenesis dan angiogenesis. 15
VEGF juga bisa mempromosikan perkembangan alveolar normal. Dalam hal ini
dalam perkembangan alveolar VEGF berperan penting. VEGF dapat berujung ke
tumor apabila terjadi overekspresi.
Pada penjelasan sebelumnya dijelaskan bahwa zerumbone dapat
menurunkan angiogenesis apabila angiogenesis tersebut yang memicu terjadinya
tumor atau akan berujung ke tumor namun jika menurunkan angiogenesis yang
memiliki fungsi untuk perbaikan maka tidak akan terjadi perkembangan pembuluh
darah yang baru. Oleh karena itu dengan adanya AIBP-mediated cholesterol
efflux. AIBP-mediated cholesterol efflux dapat mengontrol angiogenesis sehingga
angiogenesis tersebut tidak menjadi tumor.
ApoA-I binding protein (AIBP) meningkatkan efluks kolesterol dari sel
endothelial ke HDL dan kemudian meregulasi angiogenesis. Kolester AIBP/HDL-
mediated menurunkan lipid rafts, mengganggu dimerisasi dan pemberian sinyal
VEGFR2, dan menghambat angiogenesis VEGF secara in vitro dan
neovaskularisasi aorta tikus secara ex vivo. Untuk melihat fungsi dari AIBP/HDL-
mediated cholesterol efflux pada angiogenesis, terdapat sebuah penelitian yang
dilakukan oleh fang et al ,16 mereka menginkubasi HUVEC dengan hAIBP
(human AIBP) dan/atau HDL3 kemudian menstimulasi sel dengan VEGF. Pada
penelitian tersebut menunjukan bahwa penstimulasian dengan VEGF akan
menimbulkan angiogensis dan dapat ditahan dengan pemberian hAIBP dengan
HDL3 secara bersamaan. Untuk contoh hasilnya dapat dilihat pada berikut.

Gambar 5. Angiogenesis dari VEGF dapat dikontrol dengan AIBP-

mediated cholesterol efflux.16

KOMBINASI POTENSI ZERUMBONE DENGAN PACLITAXEL DAN

AIBP-MEDIATED CHOLESTEROL EFFLUX PADA KANKER PARU-
PARU
Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa, kanker paru-paru ditandai adanya
mutasi gen, peningkatan molekul dan peningkatan angiogenesis. Terapi
pengobatan kanker paru-paru seperti pembedahan, kemoterapi dan radioterapi
tidak sepenuhnya mengobati kanker paru-paru dikarenakan dari sifat kanker
tersebut yang mampu bermetastasis. Oleh karena itu, penulis mengajukan 3
kombinasi potensi molekul yang memiliki kemampuan kerja masing-masing
dalam menghambat jalur persinyalan, peningkatan molekul dan peningkatan
angiogenesis yang dilakukan oleh kanker paru-paru untuk kembali tumbuh setelah
di terapi.
Perubahan molekul kanker paru-paru sendiri dimulai dengan adanya
peningkatan molekul berupa NF-κB, peningkatan COX-2 dan adanya
angiogenesis oleh VEGF. NF-κB menurut beberapa literatur dapat dihambat
kerjanya dengan penggunaan zerumbone. Selain itu zerumbone juga dapat
menurunkan angiogenesis yang dari VEGF. COX-2 dapat dihambat dengan
celecoxib. Adanya angiogensis juga penting namun jika angiogenesis tersebut
sudah menjadi tumor maka akan diturunkan oleh zerumbone. Apabila
angiogenesis tersebut belum mengalami overeskpresi dari VEGF maka akan
berguna untuk perkembangan alveolar. Oleh karena itu diperlukan AIBP-mediated
Cholesterol Efflux untuk mengontrol angiogenesis.

ADMINISTRASI ZERUMBONE
Penulis juga menekankan dalam hal dosis pada ketiga molekul tersebut
sebagai terapi adjuvan untuk kanker paru-paru supaya menghindari dari sifat obat
yang memiliki kemampuan meniadakan kerja. Penelitian yang dilakukan oleh
Murakami et al, 9 mereka melaporkan bahwa pemberian zerumbone dengan dosis
16
10 mikroM pada sel kanker. Penelitian tersebut serupa dengan fang et al,
mereka melaporkan bahwa AIBP dapat diberikan dengan dosis 4 mikroM pada sel
kanker seperti terlihat pada gambar berikut.

Gambar 6. Ukuran dosis AIBP dalam mengontrol angiogenesis.16

Untuk masalah dosis mengenai peran celecoxib pada COX-2 harus
dimonitori mengenai komplikasi penyakit dari pasien. Menurut literatur mengenai
obat, menyebutkan bahwa penyakit yang berbeda maka dosis dar celecoxib pun
diberikan berbeda.17
Untuk administrasi ke tubuh, penulis memilih metode oral karena dengan
alasan kemudahan dan kenyaman pasien. Kombinasi ketiga molekul tersebut
sangat menjanjikan untuk diaplikasikan pada manusia sebagai terapi adjuvan
kanker paru-paru. Hambatan dan kenadala yang ada karena belum ada penelitian
mengenai kombinasi ketiga molekul apakah ketiga molekul harus diberikan
sekaligus atau secara bertahap, mengenai dosis yang perlu di kaji lebih lanjut.

KESIMPULAN
Kanker paru-paru terjadi ditandai dengan adanya angiogenesis akibat
overekspresi dari VEGF, adanya peningkatan NF-κB dan COX-2. Oleh karena itu,
penulis mengajukan bahwa ketiga perubahan molekul tersebut harus dihambat
oleh kombinasi ketiga zat molekul yang penulis ajukan yaitu zerumbone dari
ekstrak jahe liar, celecoxib dan AIBP-mediated cholesterol efflux. Mekanisme
kerja zerumbone adalah menghambat aktivitas NF-κB dan dapat menurunkan
angiogenesis dari VEGF. Mekanisme kerja dari celecoxib adalah menghambat
aktivitas dari COX-2. Sedangkan mekanisme kerja dari AIBP-mediated
cholesterol efflux adalah mengontrol angiogenesis yang masih fungsional dalam
perkembangan sel alveolar. Namun, kombinasi dari ketiga molekul tersebut, perlu
kajian lebih lanjut tentang penggunaan bersama-sama atau tidak, dosis, cara
pemberian, dan efek samping pada hewan coba atau pada manusia bila masih
diperlukan.
REFERENSI

1. American cancer society. Lung cancer.[Internet]. 2009 [cited 2015 1

January 2015]. Available from :
http://www.cancer.org/cancer/lungcancer/index.
2. Manajemen Rumah Sakit. Prevalensi Kanker di Indonesia dan
dunia.[Internet]. 2014 [cited 2015 1 January 2015]. Available from :
http://manajemenrumahsakit.net/2014/01/prevalensi-kanker-di-indonesia-
dan-dunia/
3. Gadgeel SM, Ramalingam SS, Kalemkerian GP. Treatment of lung cancer.
Radiol Clin North Am, 2012 Sep;50(5):961-74
DOI.10.1016/j.rcl.2012.06.003.
4. Cotran. Robbin. Pathologic Basic of Disease. 8ed. USA: Saunders; 2010.
5. Kumar. Cotran. Robbin. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC; 2004.
6. Kitayama T. Attractive reactivity of a natural product, zerumbone. Biosci
Biotechnol Biocheem, 2011;75(2):199-207.
7. Gold KA, Edward SK, Lee KK, Ignacio IW, Carol JF, Waun KH. The
BATTLE to personalize lung cancer prevention through reverse migration.
Cancer Prev Res (Phila), 2011 Jul;4(7):962-972 DOI.10.1158/1940-
6207.CAPR-11-0232.
8. Srivastava A.K, Srivastava S.K, Shah NC. Essential Oil Composition of
Zingiber zerumbet (L.) Sm. From India. Journal of Essential Oil
Research, 2000;12(5):595-597 DOI.10.1080/1012905.2000.9712165.
9. Murakami A, Takahashi D, Kinoshita T, Koshimizu K, Kim HW, Akira Y,
Yosjimasa N, Suratwadaee J, Junji Terao, hajime O. Zerumbone, a
Southeast Asian ginger sesquiterpene, markedly suppresses free radical
generation, proinflammatory protein production, and cancer cell
proliferation accompanied by apoptosis: the α,β-unsaturated carbonyl
group is a prerequisite. Carcinogeneis, 2002;23(5):795-802
DOI.10.1093/carcin/23.5.795.
10. Remya P, Kalesh KA, Muthu KS, Alamelu N, Lalitha R, An HN, Alan
PK, manikandan L, Ahn KW, Sethi G. Key cell signaling pathways
 modulated by zerumbone : Role in the prevention and treatment of cancer.
Biochemical Pharmacology, 2012;84:1268-1276.
11. Ken T, Matsuo Y, Tomoya S, Takahiro S, Shuji K, Mamoru M, Guha S,
Sung B, Bharat BA, Hiroki T, Takeyama H. Zerumbone inhibits tumor
angiogenesis via NF-κB in gastric cancer. Oncol Rep, 2014 Jan;31(1):57-
64 DOI.10.3892/or.2013.2842.
12. Sandler AB, Dubinett SM. COX-2 inhibition and lung caner. Semin
Oncol, 2004 Apr;31(2-7):45-52.
13. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-SA, Harris G, Taylor RS.
Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs
(etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and
lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic
review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2008
Apr;12(11):1-278.
14. Li G, Thorn CF, Monica BM, Tilo G, Altman RB, Klein TE.Celecoxib
pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics
and genomics, 2012
15. Olsson AK, Dimberg A, Welsh LC. VEGF receptor signalling-in control
of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol, 2006 May;7(5):359-71.
16. Fang L, Choi, Sun B, Chao L, Almazan F, Ulrich, Wiesner P, Adam T,
Elena D, Jennifer P, Jesus T, Li A, Yuri I, Miller. Control of Angiogenesis
by AIBP-mediated Cholesterik Efflux. NH Public Access, 2013 Jun
6;498(7452):118-122.
17. The Internet Drug Index. Celecoxib.[Internet]. 2010 [cited 2015 1 January
2015]. Available from : http://www.rxlist.com/celebrex-drug/indications-
dosage.htm