Komentar

di 2014, dengan 2 · 7 juta item dibagikan di Inggris.

1 Meador KJ, Loring DW. Efek perkembangan obat antiepilepsi
dan Selanjutnya, resep asam valproik meningkat dari

kebutuhan untuk peraturan yang lebih baik. Neurologi 2015; dipublikasikan secara online 30 Oktober. DOI: 10.1212
/ WNL.0000000000002119. 2004 hingga 2014, yang seharusnya menjadi waktu yang cukup untuk melihat
perubahan dalam praktik resep dalam menanggapi
2 Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Paparan obat antiepilepsi janin dan hasil kognitif pada usia 6 tahun (studi NEAD):
studi observasional prospektif. Lancet Neurol 2013; 12: 244-52. literatur ilmiah yang berkembang tentang risiko asam valproik
janin. Meskipun angka-angka ini tidak dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin,
3 Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, dkk. Paparan valproate pranatal

dan risiko gangguan spektrum autisme dan autisme masa kanak-kanak. JAMA 2013; 309: 1696–703. Asam valproik
seharusnya tidak lagi menjadi obat antiepilepsi ketiga yang paling banyak digunakan - dengan resep yang terus
meningkat - mengingat sebagian besar dari epilepsi
4 European Medicines Agency. Laporan penilaian. Prosedur di bawah artikel 31
direktif 2001/83 / EC yang dihasilkan dari data farmakovigilans. http: //
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/ Valproate_and_related_substances_31 /
Recommendation_provided_by_ Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee / WC500177352.pdf populasi yang wanita
berpotensi melahirkan dan jumlah obat antiepilepsi alternatif. Ini
(diakses 14 November 2015). 5 Tomson T, Battino D, Perucca E. Asam valproat setelah lima dekade digunakan pada
epilepsi: waktu untuk mempertimbangkan kembali indikasi
obat yang telah lama dihormati. data menunjukkan bahwa wanita dalam populasi ini bukan
Lancet Neurol 2015; dipublikasikan secara online pada tanggal 4 Desember. http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422 (15) 00314-2.
menerima informasi yang memadai untuk informed consent.

6 Sedgh G, Singh S, Hussain R. Ditujukan dan kehamilan

yang tidak diinginkan Penggunaan tinggi asam valproik membenarkan rekomendasi PRAC terhadap penggunaan
lini pertama pada sebagian besar wanita yang memiliki potensi melahirkan, tetapi pengecualian terbatas
di seluruh dunia pada tahun 2012 dan tren terkini. Stud Fam Plann 2014; 45: 301–314. 7 Trinka E, Marson AG, Van
Paesschen W, dkk. KOMET:tidak dibutakan,
percobaan yangacak, dua paralel-kelompok, bertingkat yang membandingkan keefektifan levetiracetam dengan pelepasan
karbamazepin yang terkontrol dan extended-release sodium valproate sebagai monoterapi pada pasien dengan yang baru dicatat
oleh Tomson dan rekannya adalah valid selama para wanita ini (atau pengasuh mereka) tepat
didiagnosis epilepsi. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 1138–47. 8 Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, dkk.
Studi SANAD tentang
efektivitas valproate, lamotrigin, atau topiramate untuk umum
dan berpendidikan tentang risiko asam valproik dan
epilepsi yang tidak dapat diklasifikasikan: uji coba terkontrol secara acak. Lancet 2007; 369: 1016-26. persetujuan
didokumentasikan.
9 Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, dkk. Ethosuximide, asam valproik, dan
lamotrigin pada anak-anak tanpa epilepsi. N Engl J Med 2010; 362: 790–99. 10 Baker GA, Bromley RL, Briggs M, dkk. IQ
pada 6 tahun setelah paparan uterus Kimford J Meador Departemen Neurologi & Ilmu Neurologi, Fakultas Kedokteran
Universitas Stanford, Stanford, CA 94305, AS
untuk obat antiepilepsi: studi kohort terkontrol. Neurologi 2015; 84: 382–90. 11 Tim Peresepan dan Obat-obatanInformasi
Perawatan Kesehatan dan Sosial
 Pusat. Resep dibagikan di masyarakat, Inggris 2004-14.
kmeador@stanford.edu
Saya telah menerima pendanaan penelitian dari National Institutes of Health AS,
7 Juli 2015. http://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB17644/pres-disp- com-eng-2004-14 -rep.pdf (diakses 14 November 2015).
Pusat Penelitian Hasil Pasien, Epilepsy Foundation, dan UCB Pharma. Universitas saya dibayar oleh Konsorsium Studi Epilepsi
untuk waktu konsultasi penelitian saya yang berkaitan dengan Eisai, GW Farmasi, NeuroPace, Novartis, Supernus, Upsher Smith
Laboratories, UCB Pharma, dan Vivus Pharmaceuticals.

Terapi sel punca untuk penyakit Alzheimer: harapan atau

sensasi?
Alzheimer's Disease International memperkirakan bahwa,
untuk memastikan terapeutik potensial dengan induced
pluripotent 2015, 46,8 juta orang di seluruh dunia hidup dengan
sel induk (iPSCs). Generasi iPSCs dari pasien penyakit
Alzheimer, dengan biaya global US $ 818 miliar.1
dengan lesi genetik pada gen terkait penyakit. APP Saat ini,
tidak ada terapi yang memodifikasi penyakit yang tersedia;
dan PSEN1 telah merevolusionerkan pemodelan in-vitro
kebutuhan yang tidak terpenuhi ini, dikombinasikan dengan kegagalan beberapa
demensia, menyediakan sumber tak terbatas dari uji klinis
baru-baru ini, menyoroti kebutuhan akan peningkatan
neuron yang dapat menampilkan model genotipe penyakit.3.
pendekatan baru untuk terapi
Seperti yang ditinjau oleh Hunsberger dan rekan, 2 beberapa
intervensi. Dalam The Lancet Neurology,Joshua Hunsberger
kelompok independentelah menetapkan Alzheimer dan
rekan2 meninjau kemajuan dalam penggunaan sel punca
penyakit fenotipe yang relevan secara in vitro dengan
pendekatan ini, untuk pemodelan penyakit, penemuan obat, dan terapeutik
dan identifikasi kedua amyloid-β ( Aβ) dan intervensi dalam
penyakit Alzheimer, dan membuat kasus untuk
patologi tau hilir di neuron menghasilkan percepatan uji
klinis di daerah ini.
dari pasien dengan mutasi pada APP atau PSEN1 adalah
penggunaan sel punca sebagai model penyakit yang
sangat menggembirakan, karena rekapitulasi ini mungkin
yang paling banyak ditawarkan dalam hallangsung
dua patologis patologisdalam model penyakit murine, dan
yang paling menarik pembangunan adalah potensi yang
sulit tanpa ekspresi berlebih dari beberapa
www.thelancet.com/neurology Vol 15 Februari 2016 133
 Diunduh untuk silvia andri (silviaandriani12@gmail.com) di Universitas Lampung dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 11
Desember 2017. Untuk hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin. Hak Cipta © 2017. Elsevier Inc.
Semua hak dilindungi undang-undang.
Diterbitkan Online 15 Desember 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422 (15) 00382-8
Lihat halaman Tampilan Pribadi 219
Untuk Penyakit Alzheimer Internasional lihat https: // www. alz.co.uk/
Komentar
mutasi gen. 4 Neuron yang berasal dari iPSC ini sekarang dapat digunakan dalam studi mekanistik terperinci untuk
memahami tanda-tanda molekuler paling dini dari penyakit, dan sebagai platform penyaringan obat untuk
mengidentifikasi molekul kecil yang memodifikasi fenotip seluler yang sudah mapan. terkait dengan patologi Aβ
dan tau.
Hasil yang diperoleh dengan model penyakit iPSC secara umum positif, tetapi beberapa kekurangan tetap ada.
Mengumpulkan bukti dari studi neuropatologi dan identifikasi gen yang diperkaya mikroglial seperti TREM2
sebagai faktor risiko5 memberikan dukungan untuk penyebab non-sel-otonom untuk penyakit Alzheimer dengan
keterlibatan astrosit dan mikroglial. Model ko-budaya yang memungkinkan kontribusi dari berbagai jenis sel untuk
proses penyakit yang akan diselidiki akan diperlukan. Selanjutnya, kematangan neuron yang dihasilkan dari iPSCs
secara luas diperdebatkan dalam konteks ekspresi gen dan aktivitas listrik. Relevansi khusus untuk penyakit
Alzheimer adalah temuan bahwa profil ekspresi tau tetap seperti janin di neuron iPSC yang diturunkan sampai 1
tahun dalam budaya.6 Bahkan dalam kasus penyakit keluarga dengan onset paling awal, penyakit ini hanya
bermanifestasi klinis beberapa dekade setelah permulaan patologi dan perubahan struktural — seberapa efektifkah
iPSC akan merekapitulasi waktu penuh perubahan molekuler terkait penyakit? Potensi iPSCs untuk memodelkan
penyakit Alzheimer sporadis, yang mewakili sebagian besar kasus, juga dipelajari, meskipun laporan awal telah
menunjukkan fenotip in-vitro pada neuron dari pasien dengan penyakit sporadis dan bukti awal bahwa neuron yang
berasal dari iPSC dapat digunakan untuk stratifikasi. pasien sesuai dengan respon obat diferensial.7
Bukti yang muncul dari model praklinis mendukung penyelidikan lebih lanjut sel punca sebagai terapi. Potensi
terapeutik dari beberapa jenis sel, termasuk sel punca mesenkimal sumsum tulang, sel induk yang berasal dari
adiposa, dan sel induk saraf, telah dipelajari pada model hewan penyakit Alzheimer, dan hasil yang bermanfaat
termasuk penghapusan atau pengurangan penyakit patologi, pembalikan defisit memori, integrasi sel donor ke dalam
sirkuit saraf tuan rumah, dan penyediaan dukungan trofik dari sel donor ke sirkuit saraf yang tersisa. Hunsberger dan
colleagues2 menyimpulkan bahwa penggantian hilangnya neuron luas adalah tidak mungkin, tapi potensi manfaat
dari terapi sel induk untuk memperkuat sirkuit yang tersisa dan
134 www.thelancet.com/neurology Vol 15 Februari 2016

lambat perkembangan penyakit tetap cukup besar untuk menjamin studi lebih lanjut. Inisiatif multisentre yang
sedang berlangsung untuk mengkoordinasikan uji klinis terapi sel punca untuk gangguan neurologis lain seperti
penyakit Parkinson akan membantu untuk menginformasikan beberapa pertanyaan kunci mengenai keamanan,
pengiriman, dosis, dan kemanjuran.8
Meskipun data praklinis menjanjikan, banyak tantangan perlu diatasi. sebelum terapi sel punca untuk penyakit
Alzheimer bisa menjadi kenyataan di klinik. Masalah keamanan termasuk penolakan transplantasi dan kapasitas
proliferasi sel punca, yang meningkatkan risiko tumorigenicity. Kekhawatiran ini berpotensi diatasi oleh generasi
HLA haplobank dari garis sel untuk meminimalkan risiko penolakan, dan dengan memanfaatkan mesin apoptosis sel
untuk memicu autodestruction jika proliferasi menjadi berlebihan.9 Biaya produksi sel tingkat klinis untuk terapi
adalah cenderung menjadi penghambat untuk digunakan secara luas, membuat pendekatan untuk mengidentifikasi
molekul kecil dengan model iPSC lebih menarik.
Akhirnya, pertanyaan kunci yang tersisa adalah bagaimana orang mengidentifikasi pasien mana yang harus
menerima terapi berbasis sel? Jelas bahwa perkembangan patologi penyakit dan kehilangan neuronal terkait terjadi
bertahun-tahun sebelum onset gejala, dan data menunjukkan bahwa terapi yang gagal dalam fase 3 percobaan
mungkin sebenarnya bermanfaat jika intervensi terjadi lebih awal dalam proses penyakit. 10 Pendekatan apa pun
yang diambil, lebih awal dan diagnosis akurat yang mengarah pada intervensi dini akan sangat penting.
Kesimpulannya, meskipun banyak pertanyaan tetap, sel induk memiliki potensi besar untuk meningkatkan
pemahaman kita tentang dasar molekuler penyakit Alzheimer dan menyediakan platform untuk penemuan terapi
baru. Studi jangka panjang akan memastikan apakah terapi sel punca akan berkontribusi terhadap pertumbuhan
potensi terapi potensial yang kita miliki, tetapi prospek ini kemungkinan tidak akan terwujud dalam jangka pendek
meskipun ada hype.
* Selina Wray, Nick C Fox Departemen Molecular Neuroscience (SW) dan Pusat Penelitian Demensia, Departemen
Neurodegenerasi (NCF), UCL Institute of Neurology, Queen Square, London WC1N 3BG, UK selina.wray@ucl.ac.uk
Kami menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
1 Pangeran M, Wimo A, Guerchet M, dkk. World Alzheimer Report 2015 — Dampak global demensia: analisis prevalensi,
insidensi, biaya dan tren. London: Alzheimer's Disease International, 2015. https: //www.alz.
co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf (diakses 1 Des, 2015).
Unduh untuk silvia andri (silviaandriani12@gmail.com) di Universitas Lampung dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 11
Desember 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin. Hak Cipta © 2017. Elsevier Inc. Semua
hak dilindungi undang-undang.
Komentar
2 Hunsberger J, Rao M, Kurtzberg J, et al. Mempercepat percobaan sel induk untuk penyakit Alzheimer. Lancet Neurol 2015;
dipublikasikan secara online pada Des 15. Desember http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00332-4 3 Livesey FJ. Model sel
induk demensia. Hum Mol Genet 2014;
23: R35–39. 4 Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, dkk. Model triple-transgenik
penyakit Alzheimer dengan plak dan kusut. Neuron 2003; 39: 409–21. 5 Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, et al. Varian TREM2
pada penyakit Alzheimer.
N Engl J Med 2013; 368: 117–27. 6 Sposito T, Preza E, Mahoney CJ, dkk. Regulasi pengembangan tau
splicing terganggu pada neuron yang berasal sel stem dari pasien demensia frontotemporal dengan mutasi 10-16 splice-site di
MAPT. Hum Mol Genet 2015; 24: 5260–69.
www.thelancet.com/neurology Vol 15 Februari 2016 135
7 Kondo T, Asai M, Tsukita K, dkk. Pemodelan penyakit Alzheimer dengan iPSCs mengungkapkan fenotip stres yang terkait
dengan intraseluler Aβ dan respon obat diferensial. Cell Stem Cell 2013; 12: 487–96. 8 Barker RA, Studer L, Cattaneo E,
Takahashi J, konsorsium G-Force PD.
G-Force PD: inisiatif global dalam mengkoordinasi perawatan dopamin berbasis sel induk untuk penyakit Parkinson. NPJ Park
Dis 2015; 1: 15017. 9 Barry J, Hyllner J, Stacey G, Taylor CJ, Turner M. Menyiapkan haplobank:
masalah dan solusi. Curr Stem Cell Rep 1: 110–07. 10 Liu-Seifert H, Siemers E, Holdridge KC, dkk. Analisis tertunda-
mulai:ringan
pasien penyakit Alzheimerdalam uji coba solanezumab, 3 5 tahun. Alzheimer's Dement Transl Res Clin Interv 2015; 1: 111–21.

Koreksi
Wu YT, Fratiglioni L, Matthews FE, dkk. Demensia di Eropa Barat: bukti epidemiologis dan implikasi untuk pembuatan
kebijakan. Lancet Neurol 2016; 15: 116–24 — Pada gambar 1–3, semua simbol ≤ seharusnya ≥ simbol. Koreksi ini telah
dilakukan ke versi2015.
online pada 11 DesemberDiterbitkan Online Desember 11, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422 (15) 00387-7
Hunsberger JG, Rao M, Kurtzberg J, et al. Mempercepat percobaan sel induk untuk penyakit Alzheimer. Lancet Neurol 2016; 2:
219–30 — Dalam Tampilan Pribadi ini, kutipan untuk gambar 2 dan gambar 3 telah diperbarui. Pada bagian pertanyaan luar
biasa dan perspektif masa depan, pembawa alel APOE ε4 seharusnya digambarkan sebagai APOE ε4 alel carrier, bukan APOE ε4
operator mutasi. Koreksi ini telah dibuat dalam teks dan pada gambar 3. Koreksi ini telah dilakukan untuk versi cetak, dan untuk
versi online per 11 Januari 2016.
Unduh untuk silvia andri (silviaandriani12@gmail.com) di Universitas Lampung dari ClinicalKey.com oleh Elsevier pada 11
Desember 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin. Hak Cipta © 2017. Elsevier Inc. Semua
hak dilindungi undang-undang.