Ciri Khas Kanker Target Obat Tahap Aplikasi Fitur Imaging dari Toksisitas yang

Terpilih Klinis dan Kanker Respon dan Dipilih

Target Kesalahan
Mempertahankan Erlotinib Persetujuan FDA Penurunan beban Pneumonitis,
sinyal proliferatif untuk mutase- tumor sampai colitis
EGFR NSCLC, resistensi
metastatik berkembang
adenokarsinoma
pankreas

Trastuzumab Persetujuan FDA Penurunan dalam Cardiotoxicity

untuk HER2- pengambilan DWI (cardiomegaly,
overexpressing dan FDG, biasanya penebalan septal
kanker payudara mendahului intralobular, efusi
dan HER2- penurunan ukuran pleura)
overexpressing
lambung atau
adenokarsinoma
GEJ
Imatinib Persetujuan FDA Hemorrhagi, Retensi cairan
untuk CML, GIST perubahan kistik jika (asites, efusi
ada respons; pleura, anasarca)
Penampilan nodule-
in-nodule dalam
rekurensi
Menginduksi Bevacizumab Persetujuan FDA Penurunan atenuasi Pneumatosis
angiogenesis untuk kanker intestinalis
ovarium, tuba
fallopii, dan
peritoneum primer;
kanker serviks;
kanker kolorektal
metastatik; kanker
payudara HER2-
negatif metastatik;
RCC metastasis;
pengobatan lini
kedua
glioblastoma;
NSCLC

Intratumoral Acalculous
hemorrhage cholecystitis
Pseudoprogression Steatosis,
pancreatitis, PRES
Menghindari Nivolumab Persetujuan FDA Respon pada lesi Colitis
destruksi imun untuk melanoma, awal; penyakit stabil
RCC, HCC, dengan penurunan
NSCLC, HL, yang lambat dalam
HNSCC, total beban tumor;
karsinoma respon setelah
urothelial, kanker peningkatan awal
kolorektal dengan dalam total beban
ketidakstabilan tumor dengan atau
mikrosatelit tanpa munculnya
lesi baru

Ipilimumab Persetujuan FDA Respon pada lesi Pneumonitis,

untuk melanoma awal; penyakit stabil hepatitis,
dengan penurunan pancreatitis,
 yang lambat dalam tiroiditis,
total beban tumor; hypophysitis,
respon setelah sarcoid-like
peningkatan awal reaction
dalam total beban
tumor dengan atau
tanpa munculnya
gambaran lesi baru
Mengaktifkan Cabozantinib Persetujuan FDA Perubahan densitas Toksisitas serupa
invasi dan untuk carcinoma dengan inhibitor
metastasis thyroid medullar VEGF
metastatic
Crizotinib Persetujuan FDA Inisiasi penyusutan Pneumonitis
untuk ALK- atau tumor awal diikuti (interstitial lung
ROS1-positive oleh perkembangan disease, organizing
NSCLC yang lambat pneumonia),
hepatitis
Ketidakstabilan Olaparib Persetujuan FDA Penurunan beban Anemia, gangguan
genom dan mutasi untuk kanker tumor secara gastrointestinal
ovarium, tuba keseluruhan
fallopii, dan (dievaluasi dengan
peritoneum primer RECIST 1.1 dalam
uji klinis fase 3)

Veliparib Fase 3 uji klinis Penurunan beban Anemia, gangguan

yang sedang tumor secara gastrointestinal
berlangsung untuk keseluruhan
kanker ovarium (dievaluasi dengan
dan payudara RECIST 1.1 dalam
uji klinis fase 3)
Menghindari Palbociclib Disetujui FDA Penurunan beban Neutropenia,
supressor untuk kanker tumor secara toksisitas
pertumbuhan payudara HER2- keseluruhan hepatobilier
negatif HR-positif (dievaluasi dengan
RECIST 1.1 dalam
uji klinis fase 3)

Ribociclib disetujui FDA Penurunan beban Neutropenia,

untuk kanker tumor secara toksisitas
payudara HER2- keseluruhan hepatobilier
negatif HR-positif (dievaluasi dengan
RECIST 1.1 dalam
uji klinis fase 3)

Menolak kematian Venetoclax Persetujuan FDA N/A Gangguan saluran

sel untuk CLL cerna, neutropenia,
pneumonia

Aktivasi imortalitas Imetelstat Uji klinis N/A Gangguan

replikatif berkelanjutan gastrointestinal,
untuk keganasan peningkatan hasil
2yelofibros, tes fungsi hati,
termasuk mielosupresi
2yelofibrosis dan
trombositopenia
esensial
Tumor-promoting Obat antiinflamasi Fase 3 uji klinis N/A Pendarahan
inflammation (aspirin) yang sedang gastrointestinal
berlangsung untuk
mencegah
 terulangnya kanker
payudara setelah
kemoterapi,
operasi, atau terapi
radiasi atau
kombinasi dari ini
Memprogram ulang Inhibitor GLUT Uji klinis fase awal N/A Neuropathy
metabolisme energi (dichloroacetate) untuk berbagai
jenis kanker

TABEL 1: Ciri Khas Kanker dan Obat Sasaran Relatifnya, Fase Aplikasi Klinis, Gambaran Imaging Respons
atau Kesalahan, dan Toksisitas yang Sering Terkait
Catatan—FDA = U.S. Food and Drug Administration, EGFR = epithelial growth factor receptor, NSCLC = non–small cell
lung cancer, GEJ = gastroesophageal junction, HER2 = human epidermal growth factor receptor 2, CML = chronic myeloid
leukemia, GIST = gastrointestinal stromal tumor, RCC = renal cell carcinoma, PRES = posterior reversible encephalopathy
syndrome, HCC = hepatocellular carcinoma, HL = Hodgkin lymphoma, HNSCC = head and neck squamous cell carcinoma,
VEGF = vascular endothelial growth factor, ALK = anaplastic lymphoma kinase, ROS1 = reactive oxygen species 1,
RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, HR = hormone receptor, CLL = chronic lymphocytic leukemia,
NA = data not available, GLUT = glucose transporter.

Selain kanker paru-paru, terapi anti-EGFR-telah berhasil digunakan pada keganasan lainnya,
seperti kolorektal, kepala, leher, dan kanker payudara. Mengenai antibodi anti-EGFR,
cetuximab dan panitumumab saat ini disetujui untuk pengobatan kanker kolorektal dan kanker
sel otot kepala dan leher. Toksik yang terlihat dengan antibodi monoklonal anti-EGFR adalah
reaksi infus dan ruam [24]. Ruam berjerawat terlihat dengan cetuximab berkorelasi dengan
tingkat respons yang lebih besar dalam pengobatan kanker kolon [25].

Trastuzumab adalah antibodi monoklonal manusiawi terhadap domain ekstraseluler EGFR /

HER2 yang diekspresikan pada kanker payudara, lambung, dan gastroesofageal junction.
Trastuzumab menyebabkan penurunan regulasi jalur intraseluler PI3K dan MAPK signaling
dan mengaktifkan respon imun. Agen penargetan HER2 lainnya yang digunakan dalam kanker
payudara adalah pertuzumab, trastuzumab-emtansine, dan lapatinib. Pertuzumab adalah
antibodi monoklonal yang menghambat dimerisasi pada HER2 / HER3. Ketika
dikombinasikan dalam pengobatan dengan trastuzumab, pertuzumab menyebabkan blokade
yang lebih lengkap dari jalur signaling HER [26]. Trastuzumab dapat dikaitkan dengan
kardiotoksisitas, bermanifestasi pada pencitraan sebagai kardiomegali, efusi pleura, dan
penebalan septal interlobular. Imatinib adalah TKI molekul kecil yang menghambat KIT [27].
Toksin imatinib terlihat pada pencitraan terkait dengan retensi cairan dan termasuk juga ascites,
efusi pleura, edema paru, dan edem anasarca [5, 28].

Induksi Angiogenesis

Seperti sel normal, sel kanker membutuhkan nutrisi dan oksigen dan bergantung pada
kemampuan untuk menghilangkan sisa metabolisme dan karbon dioksida. Meskipun
angiogenesis secara sementara diaktifkan dalam jaringan normal sebagai bagian dari
penyembuhan luka, angiogenesis terus diaktifkan dalam sel tumor, sebuah fenomena yang
disebut sebagai angiogenik switch [29]. Angiogenesis adalah penyebut umum dari beberapa
jenis tumor dan diinduksi awal selama perkembangan multistep neoplasia [29, 30]. Protein
pensinyalan, termasuk VEGF, faktor pertumbuhan fibroblast dasar, dan faktor pertumbuhan
turunan-platelet (PDGF), berikatan dengan reseptor permukaan sel pada sel endotel vaskular
yang mengatur sakelar angiogenik ini [4, 7]. Hipoksia yang dihasilkan dari pertumbuhan tumor
yang cepat yang menyebabkan tumor untuk mengatasi suplai darahnya adalah stimulus utama
produksi faktor proangiogenik melalui aktivasi faktor hipoksia-diinduksi 1α. Faktor
proangiogenik yang paling baik dipelajari adalah VEGF-A, yang mengkodekan ligan yang
menginduksi pertumbuhan pembuluh darah baru dan pensinyalan VEGF melalui tiga reseptor
tirosin kinase (VEGFR1– VEGFR3) [4, 29, 30]. Tumor neovasculature sering menyimpang,
ditandai dengan pembuluh yang membesar dengan kapiler abnormal, kapiler bocor, dan
microhemorrhage. Setelah angiogenesis diaktifkan, tumor menampilkan beragam pola
neovaskularisasi. Misalnya, karsinoma sel ginjal / Renal cell carcinoma (RCC) dan tumor
neuroendokrin pankreas extreme vaskular, sedangkan adenokarsinoma duktus pankreas
biasanya hipovaskular [1, 2].

Terapi yang Ditargetkan untuk Angiogenesis

Inhibisi VEGF mencegah pembentukan pembuluh baru dan menormalkan vaskularisasi tumor
dengan mengurangi kebocoran kapiler dan menyebabkan regresi pembuluh kecil yang baru
terbentuk [4, 29].

Bevacizumab adalah antibodi monoklonal yang mengikat VEGF dalam sirkulasi dan mencegah
terikatnya dengan reseptornya. Bevacizumab menerima persetujuan FDA pada tahun 2004
untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik [31]. Terdapat beberapa TKI molekul kecil
yang menghambat VEGFR, termasuk sunitinib, sorafenib, pazopanib, regorafenib, axitinib,
dan cediranib, yang telah menerima persetujuan FDA untuk pengobatan keganasan [4]. Selain
menjadi penghambat VEGFR, sunitinib adalah TKI multitarget dengan aktivitas melawan
reseptor PDGF, RET, dan KIT. Sunitinib digunakan sebagai agen lini kedua dalam pengelolaan
GIST dan telah menunjukkan aktivitas dalam sarkoma non-GIST [32, 33].

Terapi bertarget molekul Anti-VEGF dikaitkan dengan perubahan densitas yang

mencolok, yang mungkin tidak dianggap sebagai respon sesuai kriteria respon tumor yang
difokuskan pada ukuran saja sebagai ukuran respon [34]. Sebagai contoh, tumor mungkin
awalnya meningkat dalam ukuran dengan penurunan atenuasi sekunder untuk penurunan
vaskularisasi tetapi peningkatan edema intratumoral. Kriteria Choi dikembangkan sebagai
kriteria respon tumor alternatif yang menggabungkan perubahan atenuasi untuk
mendefinisikan respon [35] (Gambar 3). Satu set alternatif kriteria respon tumor yang
digunakan dalam penilaian glioma bermutu tinggi pada target angiogenik adalah Penilaian
Respons dalam Neuro-Oncology, di mana fitur MRI dan faktor klinis dipertimbangkan [36].
Demikian pula, kriteria respon tumor berdasarkan temuan PET memiliki hasil yang
menjanjikan dalam menilai pasien yang diobati dengan terapi anti-VEGF [37] (Tabel 2). Ahli
radiologi harus menyadari perangkap tertentu ketika mengevaluasi respons pada tumor yang
diobati dengan agen antiangiogenik. Sunitinib dapat menyebabkan perdarahan intratumoral
dan hadir dengan peningkatan ukuran dan kepadatan lesi, yang dapat ditafsirkan secara salah
sebagai peningkatan beban tumor (Gambar 4). Peringatan lain tentang obat antiangiogenik
adalah bahwa sebelumnya isoattenuating lesi hati dapat menjadi titik utama setelah obat
antiangiogenik menjadi redaman rendah dan dapat keliru untuk perkembangan penyakit, sering
disebut sebagai pseudoprogression [38].

Terapi anti-VEGF juga terkait dengan toksisitas yang berpotensi mematikan.

Komplikasi abdomen termasuk pneumatosis intestinalis, yang telah dilaporkan dengan
bevacizumab dan TKI dan dapat terjadi pada pasien yang tidak memiliki gejala. Pasien dapat
diobati secara konservatif dengan penghentian cepat obat, tetapi pneumatosis dapat dipersulit
oleh perforasi usus dan fistula tumor bowel jika obat dilanjutkan [39, 40] (Gbr. 5). Komplikasi
kandung empedu termasuk distensi kandung kemih dan edema dan pada kasus berat kolesistitis
akalkulus [41]. Steatosis hati adalah manifestasi yang sering dengan terapi pazopanib dan dapat
menyebabkan peningkatan hasil tes fungsi hati. Pankreatitis dapat dilihat dengan terapi
pazopanib dan sunitinib dan umumnya sembuh dengan langkah-langkah konservatif [42].
Komplikasi vaskular termasuk peningkatan risiko perdarahan dan peningkatan risiko
tromboemboli arteri [43-45]. Komplikasi langka lainnya termasuk kavitasi pada metastasis
paru dengan hasil hemoptisis, ensefalopati iskemik reversibel posterior, dan hipotiroidisme
[46-48].

Menghindari Kerusakan Imun

Sel-sel kanker sering memiliki modifikasi genetik dan epigenetik yang berbeda dari sel
inang, dan dengan demikian menghadirkan antigen dan menstimulasi imunitas yang
diperantarai sel T. Sel-sel tumor diakui oleh sel-sel kekebalan host sebagai asing dan
dihilangkan oleh sel-sel pembunuh alami dan sel T. Namun, sel-sel kanker dapat menghindari
pengakuan dan memotong pembunuhan imunologi melalui aktivasi jalur penghambatan yang
dikenal sebagai pemeriksaan kekebalan [2, 49]. Ciri khas ini telah diamati pada berbagai jenis
kanker, dari melanoma lanjut hingga NSCLC.

Terapi Bertarget untuk Menghindari Kerusakan Imun

Antibodi T-limfosit yang terkait sitotoksik 4 (CTLA-4) adalah molekul pos

pemeriksaan kekebalan yang menurunkan-mengatur jalur aktivasi sel-T [50]. Ipilimumab
adalah antibodi monoklonal yang sepenuhnya manusiawi yang menghalangi CTLA-4 untuk
mempromosikan respon imun sel T ke sel kanker. Ini menerima persetujuan FDA pada 2011
untuk pengobatan melanoma metastatik [51, 52]. Kemanjuran ipilimumab telah menyebabkan
pengembangan agen imunoterapi lainnya: inhibitor reseptor kematian sel terprogram 1 (PD-1)
dan ligannya (PD-L1), yang telah ditemukan untuk menghasilkan tanggapan antitumor yang
tahan lama dan remisi jangka panjang di berbagai keganasan padat dan hematologi [49].
Nivolumab dan pembrolizumab adalah dua antibodi PD-1 dengan persetujuan FDA untuk
pengobatan RCC, melanoma, NSCLC, kanker kandung kemih, dan limfoma Hodgkin
refraktori [53, 54].

Gambar 6 Wanita 53 tahun dengan diare eksplosif selama terapi nivolumab untuk
metastasis karsinoma paru non-small cell. Coronal maximum-intensity-projection PET / CT
image yang diperoleh 3 bulan setelah dimulainya imun checkpoint inhibitor menunjukkan
pengambilan FDG difus dalam usus besar. Kolitis diduga terkait kekebalan, dan pengobatan
nivolumab yang dihentikan. Tindak lanjut MRI otak 1 bulan setelah suspensi nivolumab
menunjukkan peningkatan ukuran metastasis otak (tidak ditampilkan).

Gambar 7— pria 47 tahun dengan melanoma kulit metastatik. A, gambar CT kontras

awal yang ditingkatkan menunjukkan metastasis adrenal kiri yang besar (panah). B dan C, CT
image-kontras yang diperoleh 12 minggu setelah dimulainya terapi dengan imun check-point
inhibitor (ipilimumab dan nivolumab) menunjukkan penurunan ukuran lesi (panah, B) dan
limfadenopati mesenterika baru (lingkaran, C). D, Pada pasien CT lanjutan, kadar enzim
angiotensin-converting meningkat. Gambar CT menunjukkan resolusi limfadenopati
mesenterika (lingkaran). Temuan dianggap sebagai bagian dari reaksi sarkoid yang
berhubungan dengan imun tubuh.

Gambar. 8 Pria berusia 78 tahun dengan melanoma metastasis yang diterapi dengan
imun check-point inhibitor (ipilimumab). A dan B, gambar rekonstruksi PET / CT aksial yang
diperoleh 3 bulan setelah dimulainya terapi ipilimumab menunjukkan serapan difus thyroid (A)
dan pankreas (B) FDG. Kondisi teratasi setelah terapi dilakukan (tidak ditampilkan). Tingkat
lipase meningkat, dan tingkat tirotropin yang rendah pada saat PET / CT perlahan-lahan
diselesaikan. Setelah ipilimumab dilakukan, hasil menunjukkan tiroiditis dan pankreatitis,
mungkin terkait dengan imun tubuh.

Gambar. 9 Pria 45 tahun dengan metastasis sel ginjal karsinoma sel yang jelas. A dan
B, CT image kontras aksial awal menunjukkan metastasis hipervaskular ke adrenal kiri (A) dan
kepala pankreas (B) (panah). C, follow-up CT image kontras yang ditingkatkan setelah 3 bulan
terapi tirosin kinase inhibitor oral molekul kecil (cabozantinib) menunjukkan penurunan
ukuran dan vaskularisasi kelenjar adrenal kiri (panah). Metastasis kepala pankreas juga lebih
mengecil dan vascular yang berkurang.