Selenium: implikasi keluaran pada janin sangat prematur

Rachael Tindell1 Trent Tipple1

1 University of Alabama, Birmingham, AL, USA

Abstrak
Bayi sangat prematur berisiko tinggi mengalami morbiditas seperti dysplasia
bronkopulmoner, perdarahan intraventrikular, dan retinopati prematuritas disebabkan paparan
terhadap spesies oksigen dan nitrogen reaktif pada awal kehidupan. Selenium adalah mineral
yang berkontribusi terhadap fungsi berbagai sistem termasuk imunitas, regulasi redoks, dan
inflamasi melalui “selenoenzim” yaitu glutathione peroxidase, thioredoxin reductase, and
selenoprotein P. Mengingat bahwa akresi selenium melalui plasenta terjadi pada trimester
ketiga, neonatus preterm lahir kekurangan selenium. Meskipun peran selenium pada binatang
dan orang dewasa telah banyak dijelaskan, masih sedikit publikasi yang membahas pada
populasi neonatal mengenai akibat dari defisiensi selenium atau toksisitas, pemantauan kadar
yang akurat, dan dosis enteral dan parenteral yang sesuai. Tinjauan ini membahas peran
selenium dalam fungsi optimal sistem antioksidan pada neonatus preterm untuk menambah
pengetahuan terutama yang berhubungan dengan patogenesis dan pencegahan morbiditas
populasi ini.

Pendahuluan
Neonatus sangat preterm (usia gestasi <28 minggu) berisiko tinggi terhadap morbiditas
seperti dysplasia bronkopulmonar (BPD), perdarahan intraventrikuler (IVH), dan retinopati
prematuritas (ROP). Meskipun etiologi kondisi tersebut multifaktorial, pembentukan radikal
bebas dan cidera oksidatif berkontribusi terhadap patogenesisnya. Paparan terhadap oksigen
suplemental, inflamasi sistemik, infeksi, iskemi, reperfusi, dan metabolisme aerobik
menyebabkan pembentukan spesies oksigen dan nitrogen reaktif tinggi (ROS, RNS) meliputi
superoksida (O2•−), nitrit oksida (NO), dan hidrogen peroksida (H 2O2) [1–5]. Terdapat
peningkatan pemahaman mengenai peran penting mineral Selenium (Se) untuk system
pertahanan antioksidan endogen yang menangkal efek oksidan. Tinjauan ini membahas peran
selenium dalam fungsi optimal sistem antioksidan pada neonatus preterm untuk menambah
pengetahuan terutama yang berhubungan dengan patogenesis dan pencegahan morbiditas
populasi ini.

Sejarah Selenium
Se adalah trace mineral esensial yang didapatkan melalui diet. Konsentrasi plasma bervariasi
secara geografis tergantung kadar Se di tanah, dengan kadar Se plasma rendah dilaporkan
pada orang dewasa dan bayi di Cina, Selandia Baru, Australia, Iran, dan beberapa bagian di
Eropa bila dibandingkan dengan negara seperti Amerika Serikat yang kadar tanahnya lebih
tinggi secara alamiah [6–9]. Sementara manifestasi klinis defisiensi Se jarang ditemukan pada
individual yang relative sehat, Se berkontribusi terhadap fungsi berbagai sistem termasuk
imunitas, regulasi redoks, inflamasi, dan metabolisme tiroid [10–12]. Secara spesifik, ia
diperlukan untuk pembentukan “selenoenzim” glutathione peroxidases (GPx), thioredoxin
reductases (TrxR), dan selenoprotein P (SePP), dinamakan seperti itu karena mereka
mengandung residu aktif selenosistein (Sec) yang diperlukan untuk aktivitas katalitik [3, 13–
15]. Selenoprotein yang paling banyak dalam darah adalah SePP dan GPx, yang terdiri dari
50–80% dan 10–30% seluruh selenoprotein dalam darah [10, 11, 16].

Pemantauan dan Pengukuran Kadar Se

Pemantauan optimal untuk mencapai penentuan akurat status Se adalah usaha yang terus
berkembang karena terdapat >35 selenoprotein pada manusia dan hanya ~0,2mg plasma Se
untuk setiap 20-40mg Se di dalam tubuh [3]. Pada orang dewasa, status Se paling sering
ditentukan dengan mengukur langsung konsentrasi Se dan/atau aktivitas GPx di plasma atau
eritrosit [12]. Bila pada orang dewasa aktivitas GPx dan kadar Se plasma kecenderungan
berkorelasi, penelitian menyatakan tidak seperti itu halnya pada bayi prematur [17]. Banyak
teori dinyatakan untuk menjelaskan ketidaksesuaian ini termasuk paparan terhadap oksigen
suplemental [12], steroid antenatal, imaturitas GPx, dan penggunaan simpanan Se untuk
sintesis GPx [13]. Kadar Se bisa berubah sesuai respon akut normal, dan disarankan
pengukuran kadar Se dilakukan berulang pada beberapa titik waktu yang berbeda sebagai
marker inflamasi lain [18].

Peran Se pada Hewan, Manusia, dan Anak

Peran spesifik dari Se dan GPx, TrxR, dan SePP pada prematuritas dan cidera oksidatif masih
kurang dipahami. Model hewan telah menggambarkan efek protektif dari Se dalam
pemecahan hidroperoksidase di paru terhadap paparan stress oksidatif [19–21]. Serupa
dengan hal itu, pada tikus yang hiperoksia, defisiensi Se memperberat cidera paru dan
berhubungan dengan peningkatan cidera paru oksidatif [7, 12]. Secara klinis, defisiensi Se
pada hewan muncul berupa miopati nutrisi yang disebut sebagai white muscle disease yang
memengaruhi baik otot jantung maupun otot lurik. Ditemukan pada area dengan kadar Se
tanah yang rendah, suplementasi Se mencegah berbagai masalah yang berhubungan dengan
white muscle disease termasuk gagal kembang, kolaps kardiovaskular, edema pulmonary, dan
kelemahan otot progresif [22].
Defisiensi Se pada diet manusia telah dihubungkan dengan berbagai penyakit
termasuk kardiomiopati fatal yang disebut Keshan Disease, yang ditandai dengan gagal
jantung, pembesaran jantung, dan syok kardiak [23]. Meskipun literature ilmiah telah
menyarankan ada manfaat Se terhadap penurunan risiko kanker dan penyakit kardiovaskular,
beberapa penelitian lingkungan dan nutrisi mengenai efek Se terhadap kesehatan memberikan
hasil yang bertentangan. Beberapa penelitian menyarankan efek toksik dari paparan
berlebihan Se bisa lebih sering dari yang kita kira. Efek ini berupa gangguan system endokrin
seperti peningkatan risiko diabetes tipe 2, dan peningkatan risiko kanker termasuk melanoma
dan limfoid [24]. Meskipun begitu, penelitian pada orang dewasa dengan penyakit kronis
meliputi penelitian acak prospektif pada pasien dengan sindrom respon inflamasi sistemik
dan gagal organ sistemik, menyatakan bahwa suplementasi sodium selenite sepanjang 28 hari
berhubungan dengan penurunan mortalitas dari 40 hingga 15% [25]. Pada tahun 2015 sebuah
penelitian observasional prospektif di unit perawatan intensif anak Brazil menyatakan bahwa
peningkatan konsentrasi plasma Se dari awal perawatan hingga hari ke-5 berhubungan
dengan durasi ventilasi yang lebih pendek dan lama perawatan yang lebih pendek [3].

Defisiensi Selenium pada Kehamilan

Kehamilan dianggap sebagai waktu meningkatnya stress oksidatif [26] dan neonatus
bergantung terhadap status antioksidan maternal untuk perlindungan dari radikal bebas [26–
28]. Wanita hamil dilaporkan mengalami penurunan kadar Se plasma dan penurunan aktivitas
GPx dibandingkan wanita yang tidak hamil [28]. Sebuah penelitian observasional pada tahun
2014 yang melibatkan 126 wanita hamil antara usia gestasi 28 hingga 32 minggu
menunjukkan ada hubungan antara kadar Se maternal yang rendah dan persalinan bayi kecil
untuk usia gestasi, mensugestikan bahwa defisiensi Se menjadi salah satu factor risiko
retardasi pertumbuhan intrauterine [29]. Sebuah metaanalisis yang dirilis pada tahun 2015
menunjukkan gambarah terbalik antara kadar Se dengan risiko preeklampsia. Lebih lagi,
suplementasi Se menurunkan insidensi preeklampsia pada penelitian yang sama[30].

Penumpukan Se In Utero dan Setelah Persalinan

Se akresi fetal terjadi melalui transfer plasenta terutama pada trimester ketiga. Akumulasi Se
terjadi pada hati fetus pada usia gestasi 20 hingga ke-40 [31, 32]. Makhoul et al. [14]
mengidentifikasi hubungan linear antara kadar Se di tali pusat dan usia gestasi, bera badan,
dan skor Apgar menit ke-5. Kadar Se di tali pusat merupakan kurang lebih ~60–75% kadar Se
plasma maternal dan pada bayi prematur, kadar ini lebih rendah secara signifikan [9, 33].
Bayi prematur secara alamiah defisiensi Se disebabkan oleh berbagai hal termasuk yang
telah dijelaskan di atas. Untuk memperberat situasi, defisiensi ini meningkat postnatal karena
neonatus prematur memerlukan nutrisi parenteral yang lebih lama, memiliki absorpsi Se
intestinal rendah bila diberikan secara enteral, dan memiliki jalur metabolisme Se yang
imatur [34]. Banyak penelitian menunjukkan bahwa nutrisi parenteral dan susu formula pada
neonatus prematur berhubungan dengan penurunan indikator status Se bila dibandingkan
dengan pemberian ASI pada seminggu dan sebulan pertama kehidupan [11, 14, 17, 35–38].
Defisiensi Se ini kemungkinan relevan secara fisiologis mengingat peningkatan konsentrasi
pada neonatus cukup bulan yang sehat dan diberikan ASI setelah persalinan [36, 39].

Penelitian pada Bayi Prematur

Kebanyakan data mengenai defisiensi Se dan suplementasi pada bayi prematur disarikan dari
data model hewan, orang dewasa, anak, dan bayi cukup bulan. Mengingat perbedaan
fisiologis antara kelompok itu, kesimpulan demikian tidak sesuai. Kurang dari 10 publikasi
mengenai defisiensi Se dan terapi pada populasi preterm dan sangat preterm ditemukan pada
pencarian literature untuk tinjauan ini dan mayoritas publikasi yang ditemukan merupakan
penelitian observasional prospektif yang dilakukan di berbagai negara dengan konsentrasi
plasma Se rendah pada populasi umumnya. Dua penelitian memasukkan bayi yang dilahirkan
di Amerika Serikat [8], dua memasukkan bayi sangat prematur [8, 40], dan satu melaporkan
data bayi BBLSR [40]. Sejauh ini penelitian terbesar dipublikasikan oleh Darlow et al. [41]
pada tahun 2000 dan mencakup 534 bayi. Penelitian lainnya mencakup sampel sebesar 18
hingga 79 pasien. Semua penelitian mengevaluasi marker status Se dan keluaran yang
terbatas pada beberapa hari pertama, minggu, maupun bulan pertama kehidupan. Tidak ada
penelitian yang mencakup titik akhir lebih dari 36 minggu usia postmenstrual. Sebuah
tinjauan Cochrane dari tahun 2003 mencari dampak suplementasi Se dalam pencegahan
morbiditas jangka pendek pada neonatus preterm. Tiga uji memenuhi kriteria inklusi untuk
metaanalisis ini dan dua dari uji tersebut dilakukan pada area geografis dengan kadar Se
plasma rendah. Secara keseluruhan, hasil dari metaanalisis ini, yang mencakup bayi dengan
berat badan lahir <2000 gram, menyimpulkan bahwa kadar plasma Se rendah berhubungan
dengan peningkatan komplikasi prematuritas, termasuk BPD, peningkatan kebutuhan
oksigen, dan peningkatan risiko keluaran berupa efek samping system pernapasan. Mengenai
suplementasi Se, metaanalisis menemukan bahwa suplementasi Se menurunkan kejadian
sepsis onset lambat, tapi tidak BPD, pada bayi sangat preterm (RR 0.73 (0.57 - 0.93); RD
−0.10 (−0.17 - −0.02); NNT 10 (5.9 - 50)) [42]. Tabel 1 mencakup penjelasan detail
mengenai seluruh penelitian yang ditemukan dan diringkas.
Tabel 1 Karakteristik penelitian yang melaporkan keluaran klinis dan status Se bayi premature
Tahun Negara Desain n UK (minggu) BL (g) Kesimpulan
Rerata ± SD Rerata ± SD
Tidak ada perbedaan signifikan antar kedua kelompok mengenai jumlah hari
1991 US Randomized controlled 20 26.7 ± 1.5, 805 ± 139, terventilasi, ROP, PDA, ICH, atau sepsis
b b
26.5 ± 1.2 794 ± 113 [37]
Plasma Se pada 28 hari setelah persalinan rendah pada bayi dengan CLD (p <
1995 NZ Prospective 79 28.3 ± 2.5 1164 ± 254 0.001).
observational Plasma Se berhubungan dengan lebih rendah kebutuhan o2 seitap penurunan
0.1 µmol/L plasma Se berhubungan dengan peningkatan 58% dependensi pada
O2 setelah disesuaikan dengan UK dan usia pemberian makanan oral
[44]
ab ab
1996 AU Randomized control 38 28, 29 1129, 1211 Peningkatan insidensi sepsis di kelompok non suplementasi. [36]
Se tidak berbeda secara signifikan pada mereka dengan BPD (n = 12) dan yang
1998 DE Prospective 34 28.6 ± 2.5 1075 ± 249 tidak
observational BPD dalam 1 minggu pertama dan 4 minggu pertama kehidupan [45]
1999 IL Cross-sectional 29 26 ± 1.7 809 ± 129 Tidak ada korelasi antara Se plasma dan T4 (r = 0.36, p = 0.06), TSH (r = 0.06,
p = 0.76) at 10 dol. [40]
2000 NZ Multicenter randomized 534 28 ± 2.3; 1047 ± 255; Lebih sedikit bayi tersuplementasi mengalami sepsis pada minggu pertama (P
< .038). Tidak ada perbedaan dependensi O2 pada kelompok 28 hari pada
b b
control 27.8 ± 2.5 1039 ± 270 kelompok tersuplemen dan yang tidak
[41]
Pada pasien yang memerlukan ventilator 48-72 jam pertama hidup, konsumsi Se
besar pada seminggu pertama kehidupan berhubungan erat dengan penurunan
a a
2005 US Prospective 18 27 1013 dependensi O2 pada usia 28 hari ife, [8]
Se di tali pusar lebih rendah pada mereka yang mengalami RDS. Se plasma
rendah pada usia 1 bulan pada bayi dengan RDS. Se plasma rendah pada bayi
a
2013 IR Prospective 54 <30 Tidak dilaporkan berhubungan dengan BPD. Tidak ada hasil yang signifikan secara statistik.
[32]
Rendahnya Se eritrosit pada kelompok klinis sepsis (15%, P = 0.049) dan terbukti
a a
2015 TR Case-control 52 36.5 2530 sepsis (16%, P = 0.040) vs control
SePP rendah pada kelompok klinis sepsis(61%, P= 0.000) dan terbukti sepsis
(71%, P = 0.000) vs control. [18]
Diskusi
Bayi sangat prematur berisiko tinggi mengalami komplikasi akibat prematuritasnya.
Kombinasi dari paparan awal terhadap hiperoksia dan inflamasi, peningkatan spesies oksigen
reaktif sebagai hasil dari paparan tersebut, dan pertahanan antioksidan imatur berkontribusi
terhadap komorbiditas yang berhubungan dengan prematuritas. Data mendukung Se sebagai
kontributor terhadap fungsi optimal dari sistem antioksidan pada bayi prematur; namun detail
mekanis mengenai peran Se masih kurang diketahui. Sementara implikasi klinis defisiensi Se
telah diteliti mendalam pada hewan dan manusia dewasa, penelitian terbaru memberikan hasil
yang bertentangan.
Secara spesifik, efek toksik dari paparan Se mungkin lebih penting dari yang kita kira [24].
Tetap ada kekosongan pengetahuan mengenai populasi neonatus prematur, terutama yang
sangat prematur. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, sedikit penelitian membahas
populasi ini, dan dari yang telah melaporkannya, kekurangannya berupa jumlah sampel yang
sangat kecil dan penelitian desain observasional mempersulit diambilnya kesimpulan. Lebih
lagi, kebanyakan penelitian dilakukan pada daerah dengan kadar Se tanah yang rendah
sehingga sulit digeneralisasi temuan tersebut.
Tidak ada data yang ada mengenai populasi neonatus yang diresusitasi pada usia gestasi
22-23 minggu atau dengan berat badan <500g. Hingga 2015, American Society for Clinical
Nutrition (ASCN) merekomendasikan konsumsi parenteral Se berupa 2 µg/kg/hari dan
Komite Nutrisi American Academy of Pediatrics merekomendasikan konsumsi enteral Se
1.3–4.5 µg/kg/hari pada bayi preterm stabil. Rekomendasi ini berdasarkan temuan trace
mineral pada ASI untuk bayi cukup bulan yang sehat, angka penyerapan in utero, dan
abosrpsi enteral; namun rekomendasi ini masih belum banyak diuji. Suplementasi Se
direkomendasikan pada bayi yang memerlukan nutrisi parenteral >2–4 minggu kehidupan.
Temuan terbaru mendukung penambahan Se pada awal pemberian nutrisi parenteral, namun
data tersebut tidak lengkap [34]. Beberapa penelitian menyatakan rekomendasi dosis
parenteral yang sekarang insufisien dan dosis sebesar 3 µg/kg/hari diperlukan untuk
mencegah turunnya kadar Se setelah persalinan [36]. Selain itu, kemungkinan 5–7 µg/kg/hari
diperlukan untuk mencapai kadar Se yang sesuai dengan janin cukup bulan yang diberikan
ASI [41]. Terakhir, bayi yang diberikan susu formula bersuplementasi Se dibandingkan
formula tanpa suplementasi memiliki peningkatan kadar Se plasma dan nilai GPx dan
suplementasi mencegah penurunan kadar plasma Se dari persalinan hingga 1 bulan pertama
yang terjadi pada bayi tanpa suplementasi [43].
 Beberapa tahun terakhir terdapat masalah mengenai keberadaan Se sebagai nutrisi
parenteral. Ini menyebabkan situasi dimana institusi terpaksa membuat keputusan untuk
memberikan rasio suplai dan suplementasi pada perawatan inap, termasuk unit perawatan
intensif neonatus. Survei klinisi pada tahun 2015 menemukan bahwa hanya 30% melaporkan
adanya produk komersil multi-trace element pada institusi mereka. Untuk senyawa, hanya
31% klinisi memberikan kurang dari dosis yang direkomendasikan sebagai cara untuk
menghemat suplai. Hanya ada 2 produsen produk multi-trace parenteral neonatus yang
disetujui untuk penggunan di AS dan hanya satu preprat yang termasuk Se [34]. Sebuah studi
dari AS oleh Mentro et al. menyatakan bahwa protokol standar nutrisi menyebabkan
kurangnya suplementasi Se dan rerata konsumsi Se 0.82 µg/kg/hari pada seminggu pertama
kehidupan dan 1.7 µg/kg/hari pada 4 minggu kehidupan merupakan standar, dan jauh di
bawah rekomendasi 2 µg/kg/hari.

Kesimpulan
Semakin banyak bayi sangat prematur dilahirkan dengan usia gestasi semakin kecil dan berat
yang semakin rendah. Ini menyebabkan peningkatan jumlah bayi preterm secara global
dengan morbiditas jangka panjang. Meskipun kurangnya Se tidak menjadi alasan terjadinya
cidera radikal bebas dan stress oksidatif pada bayi prematur, kadar Se yang cukup secara teori
meningkatkan perlindungan antioksidan endogen untuk menangani stress oksidatif dan
mengurangi morbiditas berhubungan dengan prematuritas. Karena kurangnya standar
panduan monitoring dan kurangnya ketersediaan Se untuk suplementasi, dapat disimpulkan
bahwa defisiensi Se pada bayi sangat prematur sangat sering terjadi dan tidak diketahui.
Tidak ada laporan efek samping dari suplementasi Se pada bayi prematur; oleh karena itu
keuntungan dari suplementasi Se melebihi risiko teoritis dari defisiensi. Kesimpulannya,
kurangnya data menjadi rasional bagi peneliti multi-senter untuk mendefinisikan status Se
pada bayi sangat prematur, memahami standar kebutuhan nutrisi, mengidentifikasi implikasi
klinis defisiensi Se dan paparan berlebih terhadap keluaran neonatal, dan untuk membentuk
strategi suplementasi rasional yang ditujukan terhadap populasi berisiko tinggi ini.

Referensi
1. Lunec J. Free radicals: their involvement in disease processes. Ann Clin Biochem.
1990;27:173–82.
2. Nassi N, Ponziani V, Becatti M, Galvan P, Donzelli G. Anti-oxidant enzymes and related
elements in term and preterm new-borns. Pediatr Int. 2009;51:183–7.
3. Leite H, Noguiera P, Iglesias S. Increased plasma selenium is associated with better
outcomes in children with systemic inflammation. Nutrition. 2015;31:485–90.
4. Halliwell B. How to characterize a biological antioxidant. Free Radic Res Commun.
1990;9:1–32.
5. Sies H. Antioxidant activity in cells and organs. Am Rev Respir Dis. 1987;136:478–80.
6. Allingstrup M, Afshari A Selenium supplementation for critically ill adults. Cochrane
Datab, Syst. Rev. CD003703 (2015).
7. Hawker FH, Ward HE, Stewart PM, Wynne LA, Snitch PJ. Selenium deficiency augments
the pulmonary toxic effects of oxygen exposure in the rat. Eur Respir J. 1993;6:1317–23.
8. Mentro AM, Smith AM, Moyer-Mileur L. Plasma and erythrocyte selenium and
glutathione peroxidase activity in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia.
Biol Trace Elem Res. 2005;106:97–106.
9. Sluis KB, Darlow BA, George PM, Mogridge N, Dolamore BA, Winterbourn CC.
Selenium and glutathione peroxidase levels in prematur infants in a low selenium
community (Christchurch, New Zealand). Pediatr Res. 1992;32:189–94.
10. Ashton K, Hooper L, Harvey LJ, Hurst R, Casgrain A, Fairweather-Tait SJ. Methods of
assessment of selenium status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr.
2009;89:2025S–2039S.
11.Daniels L, Gibson RA, Simmer K, Van Dael P, Makrides M. Selenium status of term
infants fed selenium-supplemented for-mula in a randomized dose-response trial. Am J
Clin Nutr. 2008;88:70–76.
12. Domellof M. Nutritional Care of Prematur Infants: Micro-minerals. In: Koletzko B,
Poindexter B, Uauy R, (eds). Nutritional Care of Preterm Infants: Scientific Basis and
Practical Guidelines.Basel: Karger; 2014. p. 129–30. vol. 110
13. Freitas R, Nogueira R, Antonio M. Selenium Deficiency and the effects of
supplementation on preterm infants. Rev Paul De Pediatr. 2014;32:126–35.
14. Makhoul IR, Sammour RN, Diamond E, Shohat I, Tamir A, Shamir R. Selenium
concentrations in maternal and umbilical cord blood at 24-42 weeks of gestation: basis for
optimization of selenium supplementation to prematur infants. Clin Nutr. 2004;23:373–81.
15. Nazemi L, Shariat M, Chamari M. Comparison of Maternal and Umbilical Cord Blood
Selenium Levels in low and normal birth weight infants. J Fam Reprod Health.
2015;9:125–8.
16. Harrison I, Littlejohn D, Fell GS. Distribution of selenium in human blood plasma and
serum. Analyst. 1996;121:189–94.
17. Daniels LA, Gibson RA, Simmer K. Glutathione peroxidase is not a functional marker of
selenium status in the neonatal period. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998;26:263–8.
18. Asci A, Surmeli-Onay O, Erkekoglu P, Yigit S, Yurdakok M, Kocer-Gumusel B. Oxidant
and antioxidant status in neonatal proven and clinical sepsis according to selenium status.
Pediatr Int. 2015;57:1131–7.
19. Bhandari V, Maulik N, Kresch M. Hyperoxia causes an increase in antioxidant enzyme
activity in adult and fetal rat type II pneumocytes. Lung. 2000;178:53–60.
20. Kim HY, Picciano MF, Wallig MA. Postnatal selenium repletion protects lungs of
neonatal rats from hyperoxia. J Nutr. 1992;122:1760–7.
21. Lavoie JC, Spalinger M, Chessex P. Glutathione synthetic activity in the lungs in
newborn guinea pigs. Lung. 1999;177:1–7.
22. Delesalle C, de Bruijn M, Wilmink S, Vandendriessche H, Mol G, Boshuizen B, et al.
White muscle disease in foals: focus on selenium soil content. A case series. BMC Vet
Res. 2017;13:121.
23. Oropeza-Moe M, Wisløff H, Bernhoft A. Selenium deficiency associated porcine and
human cardiomyopathies. J Trace Elem Med Biol. 2015;31:148–56.
24. Vinceti M, Filippini T, Cilloni S, Bargellini A, Vergoni AV, Tsatsakis A, et al. Health risk
assessment of environmental sele-nium: emerging evidence and challenges (Review). Mol
Med Rep. 2017;15:3323–35.
25. Zimmermann T, Albrecht S, Kühne H, Vogelsang U, Grützmann R, Kopprasch S.
Selenium administration in patients with sepsis syndrome. A prospective randomized
study. Med Klin. 1997;92:3–4.
26. Boskabadi H, Maamouri G, Omran F. Effect of Prenatal Selenium Supplementation on
Cord Blood Selenium and Lipid Profile. Pediatr Neonatol. 2012;53:334–9.
27. Chao HC. Impact of maternal selenium supplementation on neo-nates. Pediatr Neonatol.
2012;53:327–8.
28. Tara F, Rayman MP, Boskabadi H, Ghayour-Mobarhan M, Sahebkar A, Alamdari DH, et
al. Prooxidant-antioxidant balance in pregnancy: a randomized double-blind placebo-con-
trolled trial of selenium supplementation. J Perinat Med. 2010;38:473–8.
29. Mistry H, Kurlak L, Young S. Maternal selenium, copper, and zinc concentrations in
pregnancy associated with small-for-gestational-age infants. Matern Child Nutr.
2014;10:327–34.
30. Xu M, Guo D, Gu H, Zhang L, Lv S. Selenium and preeclampsia: a systematic review
and meta-analysis. Biol. Trace Element Res.; 2015;171;283–292.
31. Bayliss PA, Buchanan BE, Hancock RG, Zlotkin SH. Tissue selenium accretion in
prematur and full-term human infants and children. Biol Trace Elem Res. 1985;7:55–61.
32. Peirovifar A, Gharehbaghi MM, Abdulmohammad-Zadeh H, Sadegi GH, Jouyban A.
Serum selenium levels of the very low birth weight prematur newborn infants with
bronchopulmonary dysplasia. J Trace Elem Med Biol. 2013;27:317–21.
33. Galinier A, Périquet B, Lambert W, Garcia J, Assouline C, Rolland M, et al. Reference
range for micronutrients and nutri-tional marker proteins in cord blood of neonatus
appropriated for gestational ages. Early Hum Dev. 2005;81:583–93.
34. Finch C. Review of trace mineral requirements for preterm infants: what are the current
recommendations for clinical prac-tice? Nutr Clin Pract. 2015;30:44–58.
35. Sievers E, Arpe T, Schleyerbach U, Garbe-Schönberg D, Schaub J. Plasma selenium in
preterm and term infants during the first 12 months of life. J Trace Elem Med Biol.
2001;14:218–22.
36. Daniels L, Gibson R, Simmer K. Randomised clinical trial of parenteral selenium
supplementation in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996;74:F158–164.
37. Huston RK, Jelen BJ, Vidgoff J. Selenium supplementation in low-birthweight prematur
infants: relationship to trace metals and antioxidant enzymes. JPEN J Parenter Enter Nutr.
1991;15:556–9.
38. Smith AM, Chan GM, Moyer-Mileur LJ, Johnson CE, Gardner BR. Selenium status of
preterm infants fed human milk, preterm formula, or selenium-supplemented preterm
formula. J Pediatr. 1991;119:429–33.
39. Kumpulainen J, Salmenperä L, Siimes MA, Koivistoinen P, Per-heentupa J. Selenium
status of exclusively breast-fed infants as influenced by maternal organic or inorganic
selenium supple-mentation. Am J Clin Nutr. 1985;42:829–35.
40. Klinger G, Shamir R, Singer P, Diamond EM, Josefsberg Z, Sirota L. Parenteral
selenium supplementation in extremely low birth weight infants: inadequate dosage but no
correlation with hypo-thyroidism. J Perinatol. 1999;19:568–72.
41. Darlow BA, Winterbourn CC, Inder TE, Graham PJ, Harding JE, Weston PJ, et al. The
effect of selenium supplementation on outcome in very low birth weight infants: a
 randomized controlled trial. The New Zealand Neonatal Study Group. J Pediatr.
2000;136:473–80.
42. Darlow BA, Austin NC. Selenium supplementation to prevent short-term morbidity in
preterm neonatus. Cochrane Database Syst Rev. 2003: CD003312.
43. Darlow BA, Inder TE, Sluis KB, Nuthall G, Mogridge N, Win-terbourn CC. Selenium
status of New Zealand infants fed either a selenium supplemented or a standard formula. J
Paediatr Child Health. 1995;31:339–44.
44. Darlow BA, Inder TE, Graham PJ, Sluis KB, Malpas TJ, Taylor BJ, et al. The
relationship of selenium status to respiratory out-come in the very low birth weight infant.
Pediatrics. 1995;96:314–9.
45. Merz U, Peschgens T, Dott W, Hörnchen H. Selenium status and bronchopulmonary
dysplasia in prematur infants <1500 g. Z Geburtshilfe Neonatol. 1998;202:203–6.