Derivat Asam Asetat

Diklofenak
Diklofenak, turunan asam phenylacetic, adalah salah satu NSAID yang paling umum
digunakan di Eropa. Diklofenak memiliki aktivitas analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi.
Potensinya jauh lebih besar daripada NSAID lainnya. Meskipun tidak dikembangkan menjadi
obat selektif COX-2, selektivitas diklofenak untuk COX-2 menyerupai celecoxib (lihat Gambar
38-1).

ADME. Diklofenak mengalami absorpsi yang cepat, berikatan kuat dengan protein, dan dan
waktu paruh 1–2 jam (lihat Tabel 38-2). Waktu paruh yang singkat membuat perlu untuk
memberikan dosis diklofenak jauh lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk menghambat
COX-2 sepenuhnya pada konsentrasi plasma puncak untuk menghasilkan penghambatan COX
berkelanjutan sepanjang interval pemberian dosis. Dengan demikian, kedua isoform COX
dihambat untuk fase pertama dari interval pemberian dosis. Namun, ketika kadar plasma
menurun, diklofenak berperilaku seperti inhibitor COX-2 pada fase interval pemberian dosis
selanjutnya. Ada efek first-pass substansial, sehingga hanya sekitar 50% diklofenak tersedia
secara sistemik. Obat mengakumulasi cairan sinovial setelah pemberian oral, yang dapat
menjelaskan mengapa durasi efek terapeutiknya jauh lebih lama daripada plasma t1 / 2.
Diklofenak dimetabolisme di hati oleh anggota subfamili CYP2C menjadi 4-hydroxydiclofenac,
metabolit utama, dan bentuk hidroksilasi lainnya; setelah glucuronidation dan sulfation,
metabolit diekskresikan dalam urin (65%) dan empedu (35%).

Penggunaan terapeutik. Diklofenak disetujui di AS untuk pengobatan simptomatik jangka

panjang rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, nyeri, dismenore primer,
dan migrain akut. Beberapa formulasi oral tersedia, menyediakan berbagai waktu rilis; dosis
oral harian yang biasa adalah 50-150 mg, diberikan dalam beberapa dosis terbagi. Untuk nyeri
akut seperti migrain, bentuk bubuk untuk pembubaran dalam air dan solusi untuk injeksi
intravena tersedia. Diklofenak juga tersedia dalam kombinasi dengan misoprostol, analog
PGE1; Kombinasi ini mempertahankan kemanjuran diklofenak sekaligus mengurangi
frekuensi ulkus GI dan erosi. Sebuah gel topikal 1%, larutan topikal, dan patch transdermal
tersedia untuk pengobatan jangka pendek dari rasa sakit karena strain minor, keseleo, dan
memar. Formulasi gel 3% diindikasikan untuk pengobatan topikal keratosis actinic. Selain itu,
solusi oftalmik diklofenak tersedia untuk pengobatan peradangan pasca operasi setelah
ekstraksi kaktus dan untuk menghilangkan nyeri dan fotofobia sementara pada pasien yang
menjalani bedah refraktif kornea.

Efek samping. Diklofenak menghasilkan efek samping (terutama GI) pada sekitar 20% pasien.
Insiden efek samping GI serius, hipertensi, dan infark miokard mirip dengan inhibitor selektif
COX-2 (Cannon et al., 2006). Reaksi hipersensitivitas telah terjadi setelah aplikasi topikal dan
pemberian sistemik. Cedera hati yang parah terjadi pada 6–11 per 100.000 pengguna reguler
setiap tahun (Bjornsson et al., 2013; de Abajo et al., 2004). Peningkatan transaminase hati
dalam plasma oleh lebih dari tiga kali batas normal atas, menunjukkan kerusakan hati yang
signifikan, terjadi pada sekitar 4% pasien (Rostom et al., 2005). Transaminase harus dipantau
selama 8 minggu pertama terapi dengan diklofenak. Tanggapan lain yang tidak diinginkan
untuk diklofenak termasuk efek CNS, ruam, retensi cairan, edema, dan gangguan fungsi ginjal.
Obat ini tidak dianjurkan untuk anak-anak, ibu menyusui, atau wanita hamil.
 Diklofenak secara ekstensif dimetabolisme. Satu metabolit, 4′-hidroksi diklofenak,
dapat membentuk benzoquinone imina reaktif (mirip dengan metabolit asetamin-ophen
NAPQI) yang menguras GSH hati. Metabolit lain yang sangat reaktif, diklofenak asil
glukuronat, terutama dikatalisasi oleh UGT2B7 (King et al., 2001). Variasi genetik yang
menyebabkan aktivitas katalitik yang lebih tinggi dari UGT2B7 dikaitkan dengan peningkatan
risiko hepatotoksisitas di antara pasien yang memakai diklofenak (Daly et al., 2007).