FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS I

Introducción

Primero hablaremos del espectro de los antibióticos a pesar de que las preguntas de la prueba sean más puntuales
por ej como se trata X infección por X bacteria. Por ej la penicilina g se usa para tratar la sífilis. De todas formas, hay
infecciones que no se tratan con algo en particular, sino que hay varias opciones.

Los antibióticos pueden tener espectros estrechos, moderadamente amplios, amplios y muy amplios, el de más
amplio espectro tienen mayor probabilidad de generar resistencia, razón por la cual lo de más amplio espectro se
usan para infecciones multiresistentes o intrahospitalarias. Multiresistencia es cuando se usan los tratamientos de
primera y segunda línea y aun así con esto no se logra el efecto deseado.

Algunos fármacos solo afectan a bacterias gram – o gram+. por ej en el caso de las penicilinas hay un espectro muy
estrecho principalmente en algunos cocos y gonorrea ya que en neisseria podría tener cierta utilidad. por otro lado,
están los floxacinos con un amplio espectro que pueden actuar sobre prácticamente cualquier tipo de gram- o +.

También hablaremos de los mecanismos de acción del antibiótico, la bacteria posee pared que su principal
componente es el peptidoglicano. Los gram + tienen más petidoglicano que lo gram – por lo que es más difícil tratar
los gram- ya que no podemos dañar su pared celular con tanta facilidad. La mayor parte de las bacterias son gram-.
Cuando se afecta la pared afectamos la síntesis de peptidoglicano y producto de esto también se forman derivados
tóxicos que matan a la bacteria, por lo tanto, son bactericidas, la mayor parte de los antibióticos que afectan la pared
celular son bactericidas, esto significa que ellos mismos matan a la bacteria más que impedir su crecimiento.

El segundo blanco es la síntesis de proteínas, cuando afectamos la síntesis de proteínas afectamos la proliferación de
las bacterias, pero muchas veces no la matamos, por lo que se genera un efecto bacteriostático que consiste solo en
detener su proliferación por lo que lo termina matando el sistema inmune. En una persona con inmunosupresión por
ej no tendría sentido usar esto porque no serviría de nada. En un paciente con un estafilococo aureous
ultrahipermegaresistente, la idea sería generar un efecto bactericida ya que si se inhibe su crecimiento corremos más
riesgo de que se haga resistente a otros fármacos, esto es válido para todas las bacterias resistentes.

El termino resistente hace referencia no a que el fármaco ya no tiene efecto sobre la bacteria, sino que a las mismas
concentraciones hace menos efecto que antes, si se administra más fármaco probablemente se mate a la bacteria,
pero podría dañar riñones e hígado del paciente. Por lo que se dice que es resistente a ese antibiótico en particular y
se usan otros antibióticos.

Otro blanco farmacológico es la síntesis de ADN mediante la acción del tetrahidroforato o las topoisomerasas, en
general logran un efecto bactericida. Los que principalmente generan efecto bacteriostático son los que afectan la
síntesis de proteínas, el resto es bactericida.

Cuando hablamos de antimicrobianos se incluyen a veces antifúngicos y antivirales, pero cuando hablamos de
antibióticos hacemos referencia únicamente a antibacterianos.

No se combinan bactericidas con bacteriostáticos, el bactericida necesita crecimiento y síntesis de pared para generar
su efecto toxico, por lo tanto, cuando se usa el bacteriostático este anula el efecto bactericida, es la única interacción
entre estos fármacos. Dentro de la terapia de helicobacter pilory la amoxicilina es bactericida y la claritromicina es
bacterioestatica, entonces porque se combinan... es hay que averiguarlo.

Concentración plasmática vs tiempo:

El fármaco dura en sangre 7 vidas medias, en el tiempo 1 es el tiempo en que el fármaco está en el sistema. La cim es
la concentración inhibitoria mínima, con esta concentración solo de inhibe el crecimiento, y la concentración
bactericida mínima cbm, es un concepto menos usado. Con una cim de 50 no sirve el antibiótico, la cim aumenta por
lo tanto la concentración que se alcanza en el sistema no alcanza el mínimo por lo que el fármaco ya no funciona,
podría aumentarse más la concentración, pero se mataría al huésped. Se habla de resistencia cuando las
concentraciones del fármaco que sirven para matar a la bacteria no son factibles de usar por daño al paciente. El
antibiótico solo tiene efecto cuando supera la cim. En el tiempo 2 que en este ej dura 3 hrs, que % del tiempo estuvo
del fármaco haciendo efecto es solo un 60%, cuando hablamos de un fármaco tiempo dependiente el requisito es que
durante todo el tratamiento como mínimo el 60% del tiempo que está en el sistema tiene que estar sobre la cim, sino
no se logra el efecto.
Cuando damos la amoxicilina cada 8 hrs es por esta razón, cada 12 hrs ya no sirve, porque este % disminuye y no se
logra la cim. La cim no hace referencia al efecto bactericida o bacteriostático, es para cualquiera de los dos. En todos
los tiempo resistentes es importante la posología, que es cada cuanto tiempo administro el fármaco.

En la concentración dependiente estos dependen de la concentración máxima. En términos de magnitud debe superar
la cim 2 veces, si la cim es 3, tiene que llegar a 6 como mínimo. No depende de cada cuanto se administra el fármaco,
sino que, de la dosis, de cuanto yo administro. En estos fármacos generalmente se da una vez al día pero en gran
concentración, estos generalmente son bactericidas aminoglicocidos y quinilonas.

El efecto postantibiotico es el efecto que permanece incluso cuando la concentración plasmática bajó de la cim, puede
durar 2-6 hrs, normalmente se da en bactericidas esto se da en algunos antibióticos, no en todos. Hay dos teorías
propuestas de porque se generan estos efectos, una es que a pesar de que se eliminó el fármaco parte del fármaco
se acumuló en el lugar de infección y entonces en ese lugar si supera la cim, otra teoría es que el antibiótico genero
ciertos efectos tóxicos en la bacteria que continúan haciendo efecto después de que ya no haya mínima
concentración.

Además, hay un grupo que es tiempo-concentración dependiente que se basa en el área bajo la curva, pero no lo
veremos mucho.

Las características hidrosolubles (hidrofilicos o lipofilicos) son importantes por la penetración en los tejidos, por ej no
todos pueden atravesar la bhe, esto se da más en los lipofilicos. La vía de eliminación que va asociada a la vida media,
los hidrofilicos principalmente por vía renal y los lipofilicos están asociados a mayor metabolismo (mayo vida media)
y excreción mas por vía biliar. Por ej la azitromicina que es lipofilica tiene prácticamente los mismos usos que la
amoxicilina con la diferencia de que la amoxicilina se administra cada 8 hrs y la azitromicina solo una vez al día. En el
caso de lo hidrofilicos los fármacos pueden llegar a ser tan hidrofilicos que ni siquiera necesitan metabolismo y son
excretados tal cual como fueron absorbidos, en la mayor parte de las penicilinas el 60% de la orina se encuentra el
fármaco como tal.

Hay algunos hidrofilicos que son tan hidrofilicos que no se pueden administrar por vía oral porque no se absorben,
solo por vía intravenosa, por ej lo aminoglicosidos (porque son azucares).

Mecanismos de resistencia

1. Bloqueo de transporte: los antibióticos generalmente entran por porinas tanto en gram + Y-, la pseudomona
es la típica que muta estas porinas, bloqueando la entrada del fármaco, los fármacos de ultima generación
una de sus características es que afectan pseudomonas.
2. Modificación enzimática: ejemplo clásico betalactamasas con penicilinas, degradan al antibiótico y este
sufre modificación y ya no pueden generar su efecto.
3. Expulsión por un mecanismo activo de bombeo: el antibiótico entra a la bacteria, pero la bacteria genera
una bomba que lo expulsa de ella.
4. Modificación del blanco o sitio de acción: mutan las enzimas, proteínas de pared, ribosomas, proteínas de
síntesis de adn, etc. Si se afecta uno de estos componentes la familia entera de fármacos que actúan en ese
blanco ya no sirve.
5. Producción de una enzima alternativa o bypass: por ej cuando se bloquea la vía que sintetiza peptidoglicano
la bacteria genera una vía distinta o alternativa para la síntesis de este. Este mecanismo es más común en
antifúngicos. El clásico ejemplo es colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos, esto ocurre cuando
se usa amoxicilina por una causa x y parte del fármaco queda en el intestino afectando a la flora bacteriana
normal, al verse afectada la flora bacteriana pueden actuar los patógenos oportunistas como la
pseudomona generando colitis pseudomembranosa, esta colitis ya es más difícil de tratar y tenemos dos
opciones: metronidazol por vía oral y vancomicina por vía oral. A vancomicina no se absorbe, pero en este
caso da lo mismo ya que queremos generar el efecto a nivel del intestino.
Hay un nulo desarrollo de antibióticos nuevos. Luego hablaremos de una sigla que se llama ESCAPE, que son los
clásicos microorganismo que hoy en día generan más multiresistencia a fármacos.

Blancos Farmacológicos

1- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA: los fármacos que afectan la pared bacteriana son los
betalactámicos y dentro de betalactámicos hay 4 grupos farmacológicos: las penicilinas, cefalosporinas,
carbapenemicos y el monobactam. Todos tienen el mismo mecanismo de acción, por lo tanto, si muta el blanco se
pierde como opción todos los betalactámicos, todos tienen un anillo betalactámicos, si este se daña se pierde su
efecto. Las betalactamasas simplemente abren este anillo, principalmente sintetizadas por gram -, ya que en gram +
se escapan. Afectan la transpeptidación del petidoglican inhibe su síntesis y genera derivados tóxicos que matan a la
bacteria, bloquean a la enzima pbps. Todos los betalactámicos son tiempo dependientes y bactericidas, no se pueden
usar con bacteriostáticos. Hay que tener precaución con la velocidad con que se administran estos fármacos ya que
pueden generar convulsiones a pesar de que no atraviesan la BHE, principalmente en niños. Actualmente se
administra más diluido y más espaciado en tiempo.

Los mecanismos de resistencia a estos fármacos son principalmente las betalactamasas

1. Inactivación del antibiótico por β-lactamasas. Mecanismo más común de resistencia

2. Modificación de PBPs: si muta la pbp todos los betalactámicos se pierden. Los enterococos mutan la pbp y
el estifilococo aureus muto la pbp que no tienen afinidad por ningún betalactamico.
3. Disminución del acceso de la penicilina a las PBPs. Ocurre sólo en gram-negativos (presencia de membrana
externa). Común en psudomonas.
4. Bombas de eflujo de penicilina. Bombas que eliminan el antibiótico del espacio periplásmico a través de la
membrana externa

Penicilinas

Las penicilinas son de administración generalmente parenteral u oral, partimos desde un espectro gram+ y lo fuimos
llevando a un espectro gram-, pero a medida que se abarca más gram- perdemos potencia sobre gram+, esto se
replica también para las cefalosporinas. Son sensibles a betalactamasas y muchas de ellas también a medios ácidos
por lo que no se pueden usar por vía oral.

El primer grupo, se espectro muy reducido, la penicilina g y V que es la variante por vía oral. Esta la opción también
de penicilina con benzatina que se usa administra por vía intramuscular, la benzatina genera cristales, por eso duele
tanto, pero genera concentraciones estables de penicilina hasta por 30 días. actúa principalmente sobre cocos y
gram+ principalmente estreptococo (pneumoniae y pyogenes), estafilococos quedan excluidos ya que la mayoría
actualmente genera betalactamasas. Gonorrea, treponema y sífilis son tratadas con penicilina g. Para sífilis se usa la
penicilina g con benzatina, la benzatina solo sirve para generar depósito de penicilina g.

Es importante saber cuáles son organismos gram+ y gram-, gram + tenemos estreptococos, estafilococos y
clostriudium. Y gram– Klebsiella, coli, pseudomona, mycoplasma, clamidia, salmonella, etc.

Cuando hablamos de neumonía atípica hace referencia a las generadas por estreptococos, estafilococos, hemofilius,
clebsiella y pseudomonas, estas son las típicas, las atípicas son mycoplasma neumoniae, chlamidia pneumoniae y
legionella pneumofila.

Hay uretritis gonocócicas que es por gonococo y no gonocócicas que son generalmente por clamidias, en cuanto a
infecciones urinarias el mas común es e coli, a pesar de que pueden haber enterococos u otros microorganismos.

En general las penicilinas no atraviesan la bhe y son de eliminación renal. Se usan para faringoamigdalitis, infecciones
de piel, sífilis, fiebre reumática, difteria y celulitis estreptocócica. La penicilina g es la que tiene mayor potencia contra
gram +, el resto pierde un poco la potencia contra gram +.

Ram: hipersensibilidad (todos los betalactámicos), anemia y hemorragias (con warfarina o acenocumaro) ya que
disminuye la cantidad de vitamina k, no se puede usar como ram diarrea ya que hasta la abuelita del profe saber que
generan diarrea. Las penicilinas y todos los betalactámicos son los más recomendados en el embarazo ya que no
atraviesan la placenta.
La alternativa a la penicilina g es le penicilina v, que es menos potente, resiste medio ácidos por lo que se puede usar
por vía oral, pero ya está casi en desuso porque las penicilinas por vía oral a excepción de la amoxicilina se toman en
ayuno porque los alimentos reducen su absorción.

Segunda familia: CLOXACILINA y FLUCLOXACILINA

Son casi iguales a la penicilina g pero son resistentes a betalactamasas y estables a medio acido. Sirven contra
estafilococos a diferencia de la penicilina G y también para epidermidis o aureous. son menos potentes que penicilina
g. el flúor en la flucloxacilina mejora su absorción lo que genera que quede menos en el intestino y genera por lo
tanto menor resistencia. Uso en infecciones estafilococicas, de piel, urinarias, etc.

Cloxacilina administración vía oral, im e iv, biodisponibilidad de 32% uso en estafilococos. Es 10 veces más potente
que la penicilina g contra cocos gram +. Flucloxacilina via de administración oral, biodisponibilidad hasta 70% uso en
estafilococos.

Espectro moderado

Esta la amoxicilina y ampicilina, estas incorporan gram-. afectan BACILOS (ENTEROBACTERIACEAE), E. COLI, H.
INFLUENZAE, H. PYLORI, PROTEUS MIRABILIS, SALMONELA, SHIGELLA pero no pseudomonas, no resisten a
betalactamasas pero si pueden usarse por vía oral, pueden utilizarse para infecciones de piel, vías urinarias, tracto
digestivo, etc. Pero no infecciones del SNC. Los clásicos usos de estas penicilinas son otitis, neumonía, infecciones
urinarias, sinusitis, etc. La clásica por vía oral es la amoxicilina y la clásica por vía parenteral es la ampicilina (iv). La
ampicilina tiene una biodisponibilidad de hasta un 55% y la amoxicilina aumenta hasta 90%, entonces mayor
absorción y menor cantidad de fármaco en los intestinos. Amoxicilina es la única que no se afecta su absorción por
los alimentos.

Como ram generan prurito, reacciones de hipersensibilidad en la piel que no generan shock anafiláctico
(generalmente después del prurito) y así se pierde este grupo de fármacos. Si es por vía oral puede afectar la
reabsorción de anticonceptivos.

Inhibidores de las betalactamasas (para cuando la bacteria genera betalactamasas)

Tenemos 3 el más conocido es el ácido clavulánico, pero también el sulbactam y tazobactam. Estos dos son de
administración intravenosa y el de mayor biodisponibilidad es el ácido clavulanico, en general no poseen capacidad
antimicrobiana razón por la cual lo único que hacen es tapar a la betalactamasa para que la penicilina pueda actuar,
entonces permiten la acción de otros antibióticos, pero por si solos no son antibióticos. Reducen la resistencia por
betalactamasas. Hay distintas presentaciones:

 AMPICILINA + SULBACTAM = SULTAMICILINA

 AMOXICILINA + ÁCIDO CLAVULÁNICO (el más utilizado por vía oral)
 AMOXICILINA + SULBACTAM

Penicilinas de amplio espectro

Se usan siempre con un inhibidor de betalactamasas, la única que veremos es piperacilina + tazobactam, en general
la ventaja de la piperacilina es que tiene efecto contra pseudomonas, afecta más a gram- que los anteriores. Se usa
para infecciones intraabdominales, nosocomiales, neumonías, e infecciones graves de piel.