il scomsctcuanc SE RA SPONDILARTROPATII SERONEGATIVE Spondilartopatiile seronegative sunt reprezentate de un grup de artropatii inflamatorii distincte fata de poliartrita reumatoida. Prefixul "spondil" subliniaza afectarea frecventa a coloanei yertebrale, iar termenul "seronegativ" implica absenja factorului reumatoid. fn aceasta entitate sunt incluse: spondilita anchilozanti, artritele reactive incluzind sindromul Reiter, artropatia pso- riazici, boala Wipple, sindromul Behget, artritele din bolile inflamatoare intestinale (boala Crohn si colita ulceroas’), spondilartropatiile cu debut juvenil, spondilartropatiile nediferentiate. Desi in aceasta notiune sunt incluse stari clinice distincte, termenul de spondilartropatie seronegativa propus pentru prima data in 1974 poate fi folosit fie inijial Ja debutul bolii cand nu poate fi pus un diagnostic cert, timpul find arbitrul necesar stabilirii diagnosticului, fie pentru desemnarea pe termen lung a bolii cand aceasta nu evolueaza spre o categorie specifica. Bolile incadrate in grupul mare al spondilartropatiilor seronegative au-o serie de caracteristici comune in ceea ce priveste ctiopatogenia, tabloul clinic, paraclinic si tratamentul. ETIOPATOGENIE Cauzele si mecanismul de producere al spondilartropatiilor nu sunt suficient de clare. Cu mare probabilitate sunt implicati factori de mediu ce actioneaza pe un teren genetic predispozant. Factorii de mediu implicati sunt in special de ordin infectios. Poarta lor de intrare este digestiva sau urogenitala. Pe cale enteral ar putea intra germeni ca Shigella flexneri, Salmonella, Yersinia, Champilobacter, Klebsiella. Poarta de acces urogenitala este implicata in infectiile cu Chlamidia trachomathis, Ureoplasma ureoliticum. Acesti germeni “arttitogeni sunt patogeni facultativ intracelulari. Pentru ca ei sa induca boala trebuie sa persiste 0 perioada mai Junga in organism. Acesta observatie este sustinuta de faptul ca in spondilartropatiile seronegative nivelul de IgA seric si secretor este crescut. IgA protejeaza mucoasele256 SPONDILARTROPATH SERONEGATIVR si reprezinta o bariera contra patrunderii agentilor infectiosi si toxici, Nivelul oj. seric crescut sugereaza o climinare insuficienta a germenilor. Marea majotitate q_ germenilor implicati au in componenta membranelor celulare lipopolizaharide ¢ proteoglicani. Aceste componente sunt rezistente la degradare si contribuie | persistenta antigenelor in organismul gazdei. Antigenele microbiene pot disemin Ja distanta si au putut fi identificate in lichidul sinovial al pacientilor cu artrit reactiva. La transportul germenilor iau parte polimorfonuclearele (PMN), mono: citele/macrofagele si complexele imune. In articulatie au putut fi identificate fragmente de Chlamydie, Yersinie, Salmonella, fie ca elemente ale complexelor imune, fie in interiorul celulelor fagocitare. 3 Terenul genetic joaca un rol important in aparitia spondilartropatiey seronegative, una din caracteristicile bolii fiind agregarea stransa familial, Markerul genetic al bolii este HLA B27. Argumentele privind implicarea acestuia in etiopatogenia boli se bazeaza atat pe studii clinico-epidemiologice cat si pe cercetarile facute pe modele experimentale cu animale transgenice HLA B27. Studiile clinico-epidemiologice au aratat ca incidenta HLA B27 la pacientii cu spondilartropatii seronegative este de: 90% in spondilita anchilozanta, 60-80% in artritele reactive, 50% in bolile inflamatoare intestinale cu spondilita, 50% in artropatia psoriazica cu spondilita. Acest marker HLA B27 este intalnit in populajie intr-un procent de 6-8% la rasa alba si 1-4% Ja negti ‘si japonezi. Distributia geografica a bolii urmeaza distributia HLA B27 in populatie, boala fiind mai rara a negrii si japonezi. HLA B27 ar putea reprezenta un factor direct de implicare in patogenia bolii sau ar putea actiona indirect fiind un marker pentru o alta gena raspunsului imun care determina susceptibilitatea la boala si cu care acesta se afla in dezechilibru de linkage. Cercetarile facute pe modele experimentale au dovedit insa implicarea directa a HLA B27 in patogenia ‘bolii. Studiile s-au: facut pe — animale transgenice (sobolanii din familia Lewis si Fisher carora li s-au introdus genele umane HLA B27). Acesti sobolani au dezvoltat’ spontan anomalii inflamatoare similare celor intilnite la pacientii cu spon-dilartropatii seronegative, Acestea au constat din: artrite periferice si axiale, inflamatie gastrointestinala si diaree, modificari asemanatoare psoriazisului, inflamatic genitala si cardiaca, Histologic leziunile articulare, intestinale, cutanate si cardiace de la animalele transgenice sunt asemanatoare celor observate la pacientii cu spondilartropatii seronegative. Markerul genetic HLA B27 face parte din antigenele HLA de clasa I (vezi fig. 1.1). El este 0 glicoproteina prezenta pe suprafata celulelor nucleate, Sinteza lui este codificata de Jocusul B al CMH de pe cromozomul 6. Se compune ca toate HLA de clasa I dintr-un lant greu @ si o B2 microglobulina. Lantul greu 0. are trei segmente: intracitoplasmatic, membranar, extracelular. Segmentul extracelular este organizat. in trei domenii functionale, a1, 02, 03... 2- microglobulina este situata numai extracelular. Domeniile o1 si,o.2 au o structura variabila, in timp ce domeniul: 03 si B2 microglobulina reprezinta regiunea cu structura constanta a moleculei HLA clasa I (vezi fig.1.2 si fig.1.6). Moleculele HLA clasa I au capacitatea de a lega peptide antigenice mici de aproximativ 9 aminoacizi, incarcate pozitiv. Marea majoritate a acestor peptide legate deETIOPATOGENIE 257 molecula HLA clasa I sunt obtinute in interiorul celulei prezentatoare de antigen in urma digestiei enzimatice a bacteriilor sau prin sinteza comandata de virusurile infectante. Aminoacizii regiw polimorfice a domeniilor o1 si 2 sunt responsabili de capacitatea diferitelor molecule HLA clasa I de a lega variate peptide antigenice. Aceste peptide leaga molecula HLA clasa I in reticulul endoplasmic si sunt apoi transportate ca un complex la suprafata celulei. Apoi peptidele antigenice cuplate de molecula HLA clasa I sunt prezentate limfocitului T CD8+. Molecula HLA B27 este extrem de heterogena descriindu-se 7 subtipuri desemnate HLA B*27 01- B*27 07. Subtipurile HLA B27 difera prin anumiti aminoacizi care foarte probabil sunt implicati in legarea peptidelor antigenice specifice. Cel mai rar subtip este HLA B*27 01 iar cel mai frecvent este HLA B*27 05. Pentru HLA B* 27 03 nu s-a demonstrat asocierea cu spondilar- tropatiile seronegative. Cum HLA B#2703 difera de B*2705 printr-un singur aminoacid in pozitia 59 (HLA B*27 03 are histidina si B*2705 are tirozina) substitufia in aceasta pozitie ar putea altera repertoriul peptidelor legate de molecula B27. Molecula HLA B27 joaca rol dublu in ceea ce priveste recunoasterea antigenului de catre limfocitul T. Pe de o parte are rol in alegerea repertoriului receptorului pentru antigen al limfocitului T CD8+ (TCR) chiar in timus, selectand in special uncle grupe de celule T CD8+ cu proprietati artritogene. Pe de alta parte HLA B27 are rol in Iegarea si prezentarea antigenului catre limfocitul T CD8+ in tesuturile periferice. Asocierea HLA B27 cu spondilartropatiile implica rolul limfocitului T CD8+ deoarece singurele funcfii cunoscute ale regiunii polimorfice a moleculei HLA clasa I sunt selectarea repertoriului TCR al celulei CD8+ in timus si prezentarea antigenelor limfocitului TCD8+ in periferic. Un alt argument care sustine implicarea limfocitului TCD8+ in patogenia bolii este legat de faptul ca pacientii cu SIDA dezvolta forme extrem de severe de artrita reactiva in conditiile in care acestia au populatia TCD4+ deprimata. Aceasta observatie mai sugereaza si faptul ca limfocitul TCD4+ ar putea functiona ca supresor al artritei reactive. Daca spondilartropatiile sunt initiate de raspunsul limfocitului TCD8+ la peptide antigenice prezentate impreuna cu moleculele HLA B27 este posibil ca limfocitul TCD4+ sa regleze acest raspuns prin recunoasterea altor peptide antigenice codificate de bacterii si prezentate impreuna cu moleculele HLA clasa II. Ca rezultat al acestui raspuns celula TCD4+ poate produce nivele crescute de IFN-y si alte citokine care activeaza macrofagele si limiteaza astfel cresterea intracelulara a microorganismelor trigger si producerea de peptide derivate din bacterii care apoi se leaga de HLA B27 si initiaza un raspuns artritogenic al limfocitului TCD8+. Pentru lamurirea patogeniei bolii era importanta stabilirea unei relatii intre HLA B27 si germenii “artritogeni”. in acest sens s-au facut studii cu anticorpi monoclonali anti HLA B27 si s-a constatat ca acestia reactioneaza incrucisat cu glicoproteine din membrana germenilor: Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae si Yersinia enterocolitica. Pornind de la aceasta observatie s-a studiat att molecula HLA B27 cat si unele proteine bacteriene constatndu-se existenta unor secvenje identice de aminoacizi. Astfel un acelasi peptid de 6 aminoacizi a fost identificat in