Anda di halaman 1dari 16

LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA

MODELING DAN ANALISIS DATA FARMAKOKINETIKA


MENGGUNAKAN SOFTWARE MICROSOFT EXCEL DAN PHEQ
BOOTSTRAP

Senin, 5 Maret 2018


Kelas E
Pukul 07.00 – 10.00 WIB

Loshieni Shri
260110152020

LABORATORIUM BIOFARMASETIKA
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2018
I. TUJUAN
1. Mempelajari modeling dan analisis data penelitian farmakokinetik dengan
pengkhususan data in vivo menggunakan software yang dikenal luas yaitu
Microsoft office excel dan software Pheq_bootstrap v.1.2.
2. Membandingkan hasil analisis data menggunakan Mirosoft excel dan
Pheq_bootstrap.

II. PRINSIP
1. Bootstrap

PhEq_bootstrap merupakan sebuah software yang menggunakan faktor


similaritas (f2) untuk menentukan similaritas profil disolusi dalam kasus variabilitas
dengan data yang cakupannya luas atau besar yang dilatarbelakangi oleh teknik statistik
untuk menstimulasi distribusi nilai f2 berdasarkan nilai sampel dan referensi yang
tersedia. (Ansel, 2005)

2. Uji disolusi terbanding (UDT)

UDT adalah uji disolusi komparatif yang dilakukan untuk menunjukkan


similaritas profil disolusi antara obat uji dengan obat innovator/ komparator
(BPOM, 2005).

III. TEORI DASAR

Suatu obat yang diminum per oral akan melalui tiga fase yaitu: farmasetik(disolusi),
farmakokinetik, dan farmakodinamika, agar kerja obat dapat terjadi. Dalam fase
farmasetik,obat berubah menjadi larutan sehingga dapat menembus membran biologis.
Jika obat diberikan melalui rute subkutan, intramuskular, atau intravena, maka tidak
terjadi fase farmasetik. Fase kedua, yaitu farmakokinetik terdiri dari empat proses
(subfase) yaitu: absorbsi, distribusi, metabolisme (atau biotransformasi) dan eksresi.
Dalam fase farmakodinamik, atau fase ketiga, terjadi respons biologis atau fisiologis.
 Fase farmasetik
Sekitar 80% obat diberikan melalui mulut; oleh karena itu, farmasetik (disolusi)
adalah fase pertama dari kerja obat. Disintegrasi adalah pemecahan tablet menjadi
partikel-partikel yang lebih kecil, dan disolusi adalah melarutnya partikel-partikel yang
lebih kecil itu dalam cairan gastrointestinal untuk diabsorbsi. Rate limiting adalah
waktu yang diperlukan oleh sebuah obat untuk berdisentagrasi dan sampai menjadi siap
untuk diabsorbsi oleh tubuh. Makanan dalam saluran gastrointestinal dapat
mengganggu pengenceran dan absorbsi obat-obat tertentu, sehingga cairan atau
makanan diperlukan untuk mengencerkan konsentrasi obat (Kee,1994).
 Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah proses pergerakan obat untuk mencapai kerja obat.
Beberapa proses yang termasuk didalamnya adalah: absorbsi, distribusi, metabolisme
(atau biotransformasi) dan ekskresi (atau eliminasi).Absorbsi adalah pergerakan
partikel-partikel obat dari saluran gastrointestinal ke dalam cairan tubuh melalui
absorbsi psif, absorbsi aktif, atau pinositas. Kebanyakan obat oral diabsorbsi di usus
halus melalui kerja permukaan vilimukosa yang luas. Jika sebagian dari villi ini
berkurang, karena pengangkatan sebagian dari usus halus, maka absorbsi juga
berkurang.
Obat-obat yang mempunyai dasar protein, seperti insulin dan hormon
pertumbuhan, dirusak didalam usus halus oleh enzim-enzim pencernaan. Absorbsi
pasif umumnya terjadi melalui difusi, dengan proses difusi obat tidak perlu energi
untuk menembus membran. Absorbsi aktif membutuhkan karier untuk bergerak
melawan perbedaan konsentrasi, sebuah enzim dapat membawa obat-obat menembus
membran. Obat-obat yang larut lemak dan tidak bermuatan diabsorbsi lebih cepat
daripada obat-obat yang larut dalam air dan bermuatan. Absorbsi obat dipengaruhi oleh
aliran darah, rasa nyeri, stres, kelaparan, makanan, dan pH.
Distribusi adalah proses dimana obat menjadi berada dalam cairan tubuh. Distribusi
obat dipengaruhi oleh aliran darah, afinitas (kekuatan penggabungan) terhadap jaringan
dan efek pengikatan dengan protein. Metabolisme Hati merupakan tempat utama
metabolisme. Kebanyakan obat diinaktifkan oleh enzim-enzim hati dan kemudian
diubah atau ditransformasikan oleh enzim-enzim hati menjadi metabolit inaktif atau zat
yang larut dalam air untuk dieksresikan. Tetapi beberapa obat ditransformasikan
menjadi metabolit aktif menyebabkan peningkatan respon farmakologik (Banakar,
1992)
Penyakit-penyakit hati, seperti sirosis dan hepatitis, mempengaruhi metabolisme
obat. Waktu paruh dilambangkan dengan t1/2, dari suatu obat adlah waktu yang
diperlukan oleh separuh konsentrasi obat untuk di eliminasi. Metabolisme dan
eliminasi mempengaruhi waktu paruh obat. Eksresi/Eliminasi: Rute utama dari
eliminasi obat adalah melalui ginjal, rute-rute lain meliputi empedu, feces, paru-paru,
saliva, keringat dan air susu ibu.obat bebas yang tak berikatan yang larut dalam air, dan
obat-obat yang tidak diubah difiltrasi oleh ginjal. Obat-obat yang berikatan dengan
protein tidak dapat difiltrasi oleh ginjal (Kee,1994).
Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau senyawa obat
dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu. Uji disolusi berguna untuk
mengertahui seberapa banyak obat yang melarut dalam medium asam atau basa
(lambung dan usus halus) (Kaplan, 1989)
.Laju disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi terlarut
dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi menggambarkan kecepatan obat
larut dalam media disolusi.
Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi suatu zat, yaitu:
1. Suhu
Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang
bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat. Menurut
Einstein, koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan berikut
(Ansel,2005) :
2. Viskositas
Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu zat
sesuai dengan persamaan Einstein. Meningginya suhu juga menurunkan
viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi .
3. pH Pelarut
pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat
asam atau basa lemah.
4. Pengadukan
Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h). jika
pengadukan berlangsung cepat, maka tebal lapisan difusi akan cepat
berkurang .
5. Ukuran Partikel
Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi
besar sehingga kecepatan disolusi meningkat
6. Polimorfisme
Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme. Struktur
internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang
berbeda juga. Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada
bentuk stabilnya, sehingga kecepatan disolusinya besar
7. Sifat Permukaan Zat
Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat
hidrofob. Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut, tegangan permukaan
antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah
terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Ansel,2005)

IV. ALAT BAHAN


4.1 Alat
1. Komputer
4.2 Bahan
1. Software Microsoft Excel
2. Software Pheq_bootstrap

V. PROSEDUR
1. Install file installer perangkat lunak PhEq_Bootstrap sesuai dengan
spesifikasikasi perangkat komputer yang digunakan. Spesifikasi dapat dilihat
pada: My Computer > System properties (tab dibagian atas) > System type: 32-
bit Operating System atau 64-bit Operating System.
2. Buka perangkat lunak notepad pada perangkat komputer. Masukkan data persen
hasil disolusi sesuai format dibawah ini:
3. Buat file notepad terpisah untuk data obat referensi dan obat uji (2 file berbeda).
Data yang dimasukkan ke dalam notepad sebagai berikut:
a. Reference data

b. Test data

4. Buat file notepad kosong, simpan dengan nama file “hasil perhitungan f2 obat
x”.
5. Buka perangkat lunak PhEq_Bootstrap. Upload file yang telah dibuat sesuai
dengan bagiannya masing-masing seperti terlihat pada bagian muka perangkat
lunak tersebut.
6. Pilih opsi “sampling mode” dan “f2 auto-rule” sesuai kebutuhan. Penjelasan
mengenai opsi ini ada di teori pendahuluan

7. Pilih “bootstrapping parameters” sesuai kebutuhan. Penjelasan mengenai opsi


ini juga ada di teori pendahuluan

8. Klik Start

9. Keluar hasil. Original value f1 dan f2 (ini merupakan nilai f2 rata-rata dengan
CI 90%). Hasil yang digunakan merupakan nilai f2* yang berwarna hijau/
merah dibagian bawah (Nilai f2* ini menunjukkan nilai f2 batas bawah dengan
CI 90%)
10. Klik tab “graph” (dibagian atas) untuk mendapatkan kurva persen disolusi.
Sumbu vertikal menandakan persen terdisolusi. Sumbu horizontal menandakan
titik-titik waktu pengambilan sampel.
VI. DATA PENGAMATAN

VII. PEMBAHASAN

Menurut BPOM RI, pada produk-produk tertentu bioavailabilitas dapat ditunjukan


dengan fakta yang diperoleh in vitro yang dilakukan dalam lingkungan seperti in
vivo yang sering disebut sebagai disolusi terbanding. Obat-obat ini bioavailabilitasnya
terutama bergantung pada obat yang berada dalam keadaan terlarut. Laju disolusi obat
dari produk obat tersebut diukur in vitro. Data laju disolusi in vitro harus
berhubungan dengan data bioavailabilitas in vivo untuk obat tersebut

Disamping itu juga ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah
dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang
mempengaruhi proses absorbsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien
dan zat aktif yang dapat merubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan tapi dalam
jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukan
tidaka adanya dampak terhadap biovailabilitas
Uji disolusi terbanding dapat juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan
kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau
pembuatan setelah izin pemasaran obat.

Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi beberapa factor


Berikut dpat kita kletahui
1. Sifat fisika kimia obat.
Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi.
Luaspermukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran
partikel. Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada
permukaan solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju
disolusi. Obat berbentuk garam, pada umumnya lebih mudah larut dari
pada obat berbentuk asam maupun basa bebas. Obat dapat membentuk
suatu polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda
meskipun memiliki struktur kimia yang identik. Obat bentuk kristal secara
umum lebih keras, kaku dan secara termodinamik lebih stabil daripada
bentuk amorf, kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah
terdisolusi daripada bentuk kristal.
2. Faktor alat dan kondisi lingkungan.
Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan
menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat. Kecepatan pengadukan
akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat pengadukan
maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat menaikkan
kecepatan pelarutan. Selain itu temperatur, viskositas dan komposisi dari
medium, serta pengambilan sampel juga dapat mempengaruhi kecepatan
pelarutan obat.
3. Faktor formulasi.
Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat dapat
mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi tegangan
muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat, ataupun
bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan bahan tambahan
yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat, dapat menaikkan
tegangan antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa bahan
tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat, misalnya
kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks tidak larut
dengan tetrasiklin. Hal ini menyebabkan jumlah obat terdisolusi menjadi
lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah obat yang diabsorpsi.
Dalam bidang farmasi, penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu
dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang
mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh. Penentuan kecepatan disolusi
suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan
obat, antara lain:
1. Tahap Pra Formulasi
Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan
baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan
memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut.
2. Tahap Formulasi
Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih
formula sediaan yang terbaik.
3. Tahap Produksi
Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas
sediaan obat yang diproduksi.

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses absorpsi dan
kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya. Obat dalam bentuk sediaan
padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk sediaan sebelum diabsorpsi.
Tahapan tersebut meliputi disintegrasi, deagregasi dan disolusi. Kecepatan obat
mencapai sistem sirkulasi dalam proses disintegrasi, disolusi dan absorpsi, ditentukan
oleh tahap yang paling lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting
step .
Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi sistemik agaknya
bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul
tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting adalah laju disolusi dari obat padat tersebut.
Seringkali disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol
laju bioabsorpsi obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena tahapan ini
seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada
dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi
sistemik (Martin,2008).

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama harus memisahkan
diri dari permukaan padat, kemudian bergerak menjauhi permukaan memasuki pelarut.
Tergantung pada kedua proses ini dan bagaimana cara proses transpor berlangsung
maka perilaku disolusi dapat digambarkan secara fisika.
PhEq_bootstrap merupakan sebuah software yang menggunakan faktor
similaritas (f2) untuk menentukan similaritas profil disolusi dalam kasus variabilitas
dengan data yang cakupannya luas atau besar yang dilatarbelakangi oleh teknik statistik
untuk menstimulasi distribusi nilai f2 berdasarkan nilai sampel dan referensi yang
tersedia.

Hasil pengukuran yang diperoleh dari teknik ini, yaitu berupa jarak antara dua
kurva yang mempresentasikan profil disolusi dari dua dosis, baik faktor perbedaan (f1)
maupun faktor similaritas (f2).

PhEq_bootstrap adalah perangkat lunak yang menangani keterbatasan dalam


penentuan f2 yang berdasarkan nilai relative standard deviation (RSD) atau standar
deviasi relatif dari titik disolusi. Teknik bootstrap digunakan untuk mensimulasikan
distribusi f2 untuk menilai skenario terburuk sebagai interval akurasi yang lebih rendah
dari nilai yang diharapkan dari f2. Untuk melakukan perhitungan, populasi baru
dihasilkan secara numerik dengan teknik bootstrap, dimana sampel baru merupakan
hasil random sampling dengan penggantian profil disolusi. Prosedur ini dilakukan
untuk referensi dan profil uji.

Dua mode dari proses sampling ("mode sampling") diimplementasikan dalam


perangkat lunak ini. Nilai yang diperoleh didasarkan pada definisi sampel, yang terdiri
dari keseluruhan profil dan poin individual. Nilai f2 terbatas pada beberapa kondisi
mencakup minimum terdapat tiga titik pada profil pengujian, 12 unit pada setiap produk
uji dan referensi, tidak lebih 1 titik melebihi 85%, dan RSD untuk titik disolusi kurang
dari 10%.

Dari hasil pengujian antara metode bootstrap dengan perhitungan manual


menggunakan Excel, diperoleh nilai f2 yang berbeda. Hal ini disebabkan karena dalam
prinsip teknik bootstrap, walaupun merupakan metode yang simpel dan mudah, namun
nilai f2 pun memiliki beberapa ketentuan yang menjadi syarat agar didapatkan hasil
yang optimal dan akurat. Ketentuan tersebut, di antaranya adalah memiliki minimal 3
poin pada profil, memiliki 12 unit pada masing-masing sampel produk reference dan
test, terdapat tidak lebih dari 1 titik yang memiliki nilai di atas 85%, dan RSD titik
disolusi kurang dari 10% dengan titik pertama kurang dari 20%.

VIII. KESIMPULAN

Modeling dan analisis data penelitian farmakokinetik dengan pengkhususan data in


vivo menggunakan software yang dikenal luas yaitu Microsoft office excel dan
software Pheq_bootstrap v.1.2 telah dipelajari.Hasil analisis data menggunakan
Mirosoft excel dan Pheq_bootstrap telah dibandingkan.
IX. DAFTAR PUSTAKA

Shah VP, Tsong Y, Sathe P, Liu JP.2009 In vitro dissolution profile comparison-
statistics and analysis of the similarity factor, f2. Pharm Res. 1998 Jun;15(6):889-96.

Kaplan, S.A. ( 1973 ). Biopharmaceutical in the preformulation stages of drug development.


Dalam Swarbrick, J. (ed): Current concepts in the pharmaceutical sciences : Dosage form
design and bioavailability, Lea & febiger, Phil.,pp.

Voight. 1971. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. UGM Press. Yogyakarta

Kaplan, S.A. ( 1989 ). Biopharmaceutical in the preformulation stages of drug development.


Dalam Swarbrick, J. (ed): Current concepts in the pharmaceutical sciences : Dosage form
design and bioavailability, Lea & febiger, Phil.,pp.

Voight. 1971. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. UGM Press. Yogyakarta

Kee,, 1994, Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence, Mack Publishing Company,


Easton-Pennsylvania, 1989,56, 151-153, 166-167.

Ansel HC, Loyd VA, Nicholas GP, 2005 Pharmaceutical dosage forms and Drug Delivery
System, 7th ed , Lipin Williams and wilkins, Baltimore, 1999, 106-111

Banakar Vu, Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, New York, 1992, 192-194,
143-149, 172-176.

Badan POM Republik Indonesia, Pedoman Uji bioekivalensI, 2004. FDA-Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations,
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm, 2003.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia Edisi III, Jakarta, 1979,
262- 263.