JOURNAL READING

Aripiprazole Versus Lithium dalam Pengelolaan Akut Mania: Percobaan klinik acak

Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter
Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa di RSJD Amino Gondhohutomo Semarang

Disusun oleh :
Ichlasul Amali
01.209.5926

Pembimbing:
dr. H. Ahmadi N.H., Sp.KJ

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2018
Aripiprazole Versus Lithium dalam Pengelolaan Akut Mania: Percobaan klinik acak

Abstrak

Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan aripiprazole dengan lithium untuk efektivitas
mengobati pasien laki-laki dengan akut mania.

Metode: Sebanyak 30 pasien laki-laki dengan gangguan bipolar I yang datang pasien baru atau
pasien relaps pada episode mania akut secara acak sama untuk menerima 4 minggu aripiprazole (5
mg tablet yang tidak dilapisi) atau lithium karbonat (tablet tanpa isolasi 300 mg) sesuai dengan
pedoman praktik standar dan protokol titrasi. The manic state rating scale (MSRS) digunakan untuk
menentukan tingkat keparahan gejala manik pada awal (minggu 0) dan hingga minggu ke 4. Bech
Rafaelsen Mania Scale (BRMS), schedule for assessment of insight (SAI), dan clinical global
impressions-global improvement scale (CGI-G) digunakan untuk menentukan tingkat keparahan
gejala manik, wawasan, dan keparahan penyakit secara keseluruhan, masing-masing. Semua ukuran
hasil dicatat oleh seorang psikiater berpengalaman.

Hasil: Frekuensi dan intensitas gejala manik (skor MSRS) pada kedua kelompok menurun secara
signifikan dari awal sampai minggu 4. Pada kelompok aripiprazole dan lithium, intensitas gejala
manic menurun dengan ≥25% pada 5 dan 7 pasien dan >50% pada 1 dan 5 pasien, masing-masing.
Diantara kelompok analisis menunjukkan bahwa lithium lebih efektif pada minggu ke 3 dan 4 dalam
mengurangi frekuensi dan

intensitas gejala manik. Kelompok lithium mencapai perbaikan gejala yang lebih besar daripada
kelompok aripiprazole dalam hal skor BRMS, skor SAI, dan CGI-G.

Kesimpulan: Lithium lebih efektif daripada aripiprazole pada gejala manik.

PENDAHULUAN

Gangguan bipolar ditandai dengan insiden iritasi atau mood tinggi (episode hypomanic atau
manic) dan periode kehilangan energi dan suasana hati yang rendah (episode depresi). Insidennya di
Amerika Serikat diperkirakan 0,6% per tahun. Demikian pula, prevalensi gangguan bipolar I di 11
negara berkisar dari 0% hingga 0,6% per tahun. Ciri-ciri episode mania adalah mudah tersinggung,
tinggi, atau mood ekspansif, dan peningkatan energi atau aktivitas yang berlangsung setidaknya 1
minggu (atau setiap durasi jika rawat inap diperlukan), bersama dengan setidaknya 3 gejala dari
Kriteria B (grandiosity, tidur berkurang, pressure of speech, Flight of ideas, distractibility, hiperaktif,
atau keterlibatan berlebihan dalam aktivitas yang berisiko). Konsekuensi serius dari episode mania
sering dihasilkan dari kehilangan wawasan, hiperaktif, dan penilaian yang buruk. risiko seumur hidup
untuk bunuh diri pada individu dengan gangguan bipolar Diperkirakan setidaknya 15 kali dari yang
umum populasi; bunuh diri pada individu dengan gangguan bipolar dapat menjelaskan seperempat
dari semua bunuh diri yang telah terjadi. Dibandingkan dengan bentuk onset lambat, bipolar awitan
dini gangguan hasil dalam konsekuensi psikososialologis graver dan ditandai dengan bersepeda
cepat dan peningkatan risiko upaya bunuh diri dan penyalahgunaan zat.
 Farmakoterapi adalah perawatan pilihan untuk mania akut, dengan tujuan pengendalian
cepat perilaku yang berbahaya, agresi, dan agitasi. Penggunaan lithium telah terbatas dalam
beberapa tahun terakhir karena efek sampingnya dan kebutuhan untuk tes laboratorium yang
sering. Generasi pertama agen antipsikotik (seperti haloperidol) dan generasi kedua antipsikotik
(seperti aripiprazole, clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, dan ziprasidone) secara luas
digunakan dalam pengobatan gangguan bipolar. Aripiprazole semakin banyak digunakan untuk
mengendalikan akut episode manik dan campuran bipolar I. dan untuk perawatan pemeliharaan
gangguan bipolar. Aman dan efektif sebagai adjunctive baik valproate atau lithium. juga dapat
digunakan untuk manajemen gangguan kejiwaan. Aripiprazole adalah agonis parsial untuk dopamin
D2 dan D3, dan serotonin 5-HT1A, dan menunjukkan aksi antagonis pada reseptor 5-HT2A dan H1.
Sifat-sifat ini dapat menjelaskan perbedaan yang jelas dalam profil tolerabilitas aripiprazole bila
dibandingkan dengan generasi pertama antipsikotik.

Aripiprazole dikaitkan dengan sedasi, penambahan berat badan, dan gejala ekstrapiramidal.
Meskipun demikian, satu studi melaporkan kejadian sebanding gejala ekstrapiramidal selama 12
minggu antara aripiprazole (10 mg / hari) dan plasebo. Aripiprazole (15-30 mg / hari) tercapai
perbaikan besar pada mania akut, sejauh mana sebanding dengan yang dicapai oleh lithium.
Aripiprazole monoterapi (15-30 mg / hari) tampaknya sama efektifnya sebagai lithium (900-1500 mg
/ hari) untuk pengobatan lanjut episode campuran atau manik. Atas dasar panduan yang ada prinsip,
aripiprazole dianggap sebagai alternatif lini pertama untuk manajemen jangka pendek mania.
Namun, studi perbandingan aripiprazole dan mood stabilizer lainnya itu jarang. Dengan demikian,
penelitian ini bertujuan untuk membandingkan aripiprazole dengan lithium untuk efektivitas
mengobati Pasien laki-laki Iran dengan mania akut.

METODE

Penelitian ini disetujui oleh komite etika Rumah Sakit Jiwa Razi Iran. Informed consent
diperoleh dari setiap pasien atau perwakilan hukumnya. Total dari 30 pasien rawat inap laki-laki
dengan gangguan bipolar I dirawat di Rumah Sakit Jiwa Razi karena kambuh atau kemunculan baru
dari episode mania akut sama diacak untuk menerima 4 minggu aripiprazole (5 mg tablet yang tidak
dilapisi) atau lithium karbonat (300 mg tanpa dilapisi tablet) sesuai dengan pedoman praktik standar
dan protokol titrasi. Pasien dikeluarkan jika mereka episode campuran, keinginan bunuh diri,
ketidakstabilan yang parah atau agresi, penyalahgunaan zat, neurologis dan penyakit medis berat
lainnya, atau pengobatan sebelumnya dengan antidepresan atau antipsikotik kerja panjang
(administrasi depot).

Para pasien, staf, dan penilai dibutakan obat yang diresepkan, yang telah dikemas menjadi
identik kapsul. Resep lorazepam sebagai agen penenang diizinkan. Tidak ada antikonvulsan atau
suplemen lain antipsikotik diizinkan. tidak ada psikososial tambahan intervensi seperti psikoterapi
diizinkan. Masing-masing dalam kelompok aripiprazole dan lithium, mean ± dosis harian standar
deviasi (SD) adalah 25,83 ± 4,93 mg / hari dan 981,81 ± 161,34 mg / hari, sedangkan rata-rata ± Dosis
SD dari lorazepam adjuvan adalah 4,50 ± 1,11 mg / hari dan 4,18 ± 0,93 mg / hari (t = 0,746, 95%
interval kepercayaan [CI] = –0,57 hingga 1,21, p <0,46). Tingkat serum ± SD rata-rata lithium adalah
0,80 ± 0,15 miliekuivalen per liter.
 manic state rating scale (MSRS) digunakan untuk menentukan tingkat keparahan gejala
manik pada awal (minggu 0) dan hingga minggu 4. Memiliki 26 item, masing-masing memiliki skor
frekuensi 0 hingga 5 dan skor intensitas 1 hingga 5. Keandalan inter-penilai untuk setiap item telah
dilaporkan 0,89 hingga 0,99 Selain itu, Bech-Rafaelsen Mania Scale (BRMS), 15 Jadwal Penilaian
Wawasan (SAI), 16 dan Peningkatan Global Impressions-Global Improvement (CGI-G) 17 digunakan
untuk menentukan tingkat keparahan gejala manik, wawasan, dan keparahan penyakit secara
keseluruhan, masing-masing. Semua ukuran hasil dicatat oleh seorang psikiater berpengalaman.

Kedua kelompok tersebut dibandingkan menggunakan uji t untuk baseline karakteristik dan
skor MSRS. Tindakan berulang analisis varians (ANOVA) digunakan untuk dalam kelompok analisis,
dan desain split-plot (campuran) ANOVA adalah digunakan untuk analisis antar kelompok. BRMS,
SAI, dan CGI-G skor pada awal dan minggu 4 dibandingkan menggunakan t uji. Ukuran efek Cohen
diukur untuk menentukan kekuatan efektivitas, dan kekuatan penelitian (posthoc) dievaluasi untuk
menentukan kesalahan tipe II. Nilai p dari <0,05 dianggap signifikan secara statistik. MedCalc
Perangkat Lunak Statistik versi 15.2 (h dignakan.

HASIL

Empat pasien di kelompok lithium keluar dari studi karena tidak bersedia untuk
berpartisipasi atau efek merugikan dari obat yang diresepkan. Analisis efek pengobatan didasarkan
pada jumlah pasien yang sebanding pada kedua kelompok (z = o,43, 95 % CI = 0,36-0,23, p < 0,66)
dalam hal karakteristik dasar. Frekuensi dan intensitas gejala manik (skor MSRS) Perbaikan pada
kelompok aripiprazole tampaknya lebih cepat awalnya tetapi dilampaui oleh itu dalam kelompok
lithium setelah waktu yang singkat. Dalam kelompok aripiprazole dan lithium, yang intensitas gejala
manik menurun ≥25% dalam 5 dan 7 pasien dan dengan> 50% pada 1 dan 5 pasien, masing-masing.
Analisis antar kelompok menunjukkan bahwa lithium lebih banyak efektif pada minggu ke 3 dan 4
dalam mengurangi frekuensi dan intensitas gejala manik.

Dalam pengukuran berulang ANOVA, kelompok aripiprazole menunjukkan penurunan

frekuensi manic yang signifikan gejala (F (4, 55) = 2,37, jumlah kuadrat [SS] = 429,22, rata-rata
kesalahan kuadrat [MSe] = 45,36, p <0,05) tetapi tidak signifikan penurunan intensitas gejala manik
(F (4, 55) = 2,08, SS = 968,77, MSe = 116,18, p <0,07), sedangkan kelompok lithium menunjukkan
penurunan yang signifikan pada keduanya frekuensi (F (4, 50) = 3,75, SS = 1629,14, MSe = 108,48,

p <0,009) dan intensitas (F (4, 50) = 4,88, SS = 3264,97, MSe = 167,15, p <0,002) gejala manik.

Dalam split-plot (campuran) desain ANOVA, aripiprazole dan kelompok lithium berbeda
secara signifikan dalam hal frekuensi (F (9,110) = 2,67, SS = 8562,58, MSe = 356,31, p <0,007) dan
intensitas (F (9,110) = 2,80, SS = 8497,93, MSe = 337,74, p <0,005) dari gejala manik. Kelompok
lithium mencapai peningkatan yang lebih besar dalam gejala dari kelompok aripiprazole dalam hal
BRMS skor (penurunan 46,9% vs 26,6%), skor SAI (meningkat dari 141,3% vs 27,3%), dan CGI-G
(penurunan dari 28,5% vs 19,3%) [Tabel 2].

Ukuran efek dianalisis dalam hal penurunan skor MSRS (frekuensi dan intensitas) pada
minggu ke 4. Ini menunjukkan peningkatan yang cukup besar (d ≥ 0,8 atau r ≥ 0,3) di kedua
kelompok. Efek merugikan utama yang dilaporkan pada kelompok aripiprazole adalah keresahan
dalam (n = 4), kekakuan ringan (n = 3), dan sedasi (n = 3), sedangkan yang merugikan besar efek yang
dilaporkan dalam kelompok lithium adalah tremor (n = 5).

Analisis daya pasca-hoc menunjukkan kekuatan 0,31 untuk penilaian saat ini, yang berubah
menjadi 0,72 dalam hal kompromi analisis daya.

DISKUSI

Banyak pasien dengan gangguan bipolar dapat sembuh secara praktis tingkat fungsi antar
episode, tetapi sekitar 30% dari mereka memiliki masalah berat dalam sosial. Ada sebuah
kesenjangan yang cukup besar antara pemulihan klinis dan fungsional pemulihan, khususnya
berkenaan dengan pemulihan kerja. Kesenjangan ini menghasilkan situasi sosioekonomi yang
inferior, meskipun tingkat pelatihan serupa, dibandingkan dengan populasi umum.

Banyak uji coba terkontrol acak telah dilakukan untuk obat anti-manic yang lebih baru,
tetapi mereka cenderung laporkan hanya evaluasi yang memuaskan dan sembunyikan hasilnya uji
coba negatif dengan tidak melaporkan perbedaan yang diharapkan antara pengobatan inovatif dan
plasebo. Bias ini mungkin membatasi atau mempengaruhi klinis yang ada data. Dokter harus
waspada terhadap generalisasi kesimpulan untuk praktik medis. Dalam penelitian kami, dengan
kelompok analisis menunjukkan bahwa baik aripiprazole dan lithium efektif dalam perbaikan gejala
manik, tetapi analisis antar kelompok menunjukkan bahwa lithium itu secara signifikan lebih efektif
daripada aripiprazole. Penemuan ini konsisten dengan peningkatan yang tidak signifikan intensitas
gejala oleh aripiprazole. Kesimpulan yang sama tetap konsisten dalam hal skor BRMS dan SAI,
meskipun kedua kelompok mencapai peningkatan yang signifikan dalam Skor CGI-G.

Meskipun demikian, dua penelitian telah dilaporkan sebanding hasil dari aripiprazole dan
lithium untuk manajemen mania akut. Dalam salah satu penelitian tersebut, hanya 20 dari 66 pasien
menyelesaikan seluruh kursus perawatan. 60% drop-out rate berarti bahwa tidak ada kekuatan
statistik yang cukup untuk menarik kesimpulan yang valid Dalam penelitian lain, berdasarkan yang
ada prinsip pemandu, aripiprazole dianggap sebagai lini pertama alternatif untuk manajemen jangka
pendek mania, dan sebagai alternatif lini pertama atau kedua untuk berhenti kambuhnya episode
mania dalam jangka panjang. Perbandingan aripiprazole dengan lainnya obat-obatan diperlukan
untuk menentukan secara pasti posisi aripiprazole dalam kaitannya dengan obat lain. Itu bukti yang
ada tidak mendukung keefektifan aripiprazole untuk manajemen depresi bipolar dan kambuh, yang
mungkin dengan lithium. Masih ada terlalu sedikit studi yang membandingkan lithium dengan
generasi kedua antipsikotik. Meskipun kurangnya studi perbandingan, satu studi melaporkan bahwa
obat antipsikotik (haloperidol atau antipsikotik generasi kedua) mungkin lebih besar khasiat atau
tindakan lebih cepat dari penstabil mood seperti lithium, valproate, dan carbamazepine.

Di Eropa, aripiprazole oral telah disetujui untuk pengobatan episode manik sedang sampai
berat di remaja dengan gangguan bipolar I, tetapi jangka panjangnya (over 30 minggu) efektivitas
tidak dapat diverifikasi karena a drop-out rate tinggi. Dalam studi double-blind dari 40 wanita pasien
dengan mania akut, baik olanzapine dan lithium efektif dalam gejala manik, dan lithium secara
signifikan lebih efektif daripada olanzapine dalam penelitian lain, baik lithium maupun valproate
efektif untuk perbaikan gejala manik, dan lithium jauh lebih efektif daripada valproate. Banyak
antimanic obat secara signifikan lebih efektif daripada plasebo, tetapi ukuran efek yang sebanding
dan kepercayaan yang tumpang tindih Interval membuatnya sulit untuk menentukan mana yang
lebih baik. Di Selain itu, praktik medis modern juga dipengaruhi oleh biaya dan waktu; penggunaan
reguler kombinasi antipsikotik dan mood stabilisator untuk mengendalikan gejala secepat mungkin.

Penting untuk menekankan penggunaan berbagai ukuran hasil, teknik analisis, durasi
perawatan dan dosis, dan ukuran sampel dan kohort pasien (jenis kelamin, usia, durasi penyakit,
jumlah episode, status merokok, perawatan sebelumnya, dan farmakologi) dalam mempelajari efek
pengobatan obat apa pun. Selain itu, farmakogenetik atau perbedaan ethnopsychopharmacologic
antara Barat dan populasi Timur dapat mempengaruhi hasil penilaian. Lithium lebih unggul dari
generasi kedua antipsikotik atau mood stabilis dalam mengurangi frekuensi dan intensitas gejala.
Meskipun lithium toksisitas dan indeks terapeutik yang sempit dapat menyebabkan dokter untuk
memilih antipsikotik generasi kedua, pemantauan tingkat serum lithium dan fisik dan laboratorium
standar pemeriksaan dapat memodifikasi perspektif dokter.

Studi kami memiliki keterbatasan, termasuk sampel kecil, durasi evaluasi pendek,
pengambilan sampel berdasarkan jenis kelamin, dan pengecualian dari episode campuran. Catatan
perawatan pasien seharusnya sudah ditinjau, dan tanggapan terhadap lithium dan antipsikotik
generasi kedua seharusnya tercatat.

KESIMPULAN

Lithium lebih efektif daripada aripiprazole untuk gejala manik.