Penggunaan selective serotonin reuptake inhibitor

selama kehamilan dan risiko autisme

Abstrak
LATAR BELAKANG:
Studi telah menimbulkan kekhawatiran tentang hubungan antara penggunaan serotonin selektif
reuptake inhibitor (SSRI) selama kehamilan dan peningkatan risiko gangguan spektrum autisme
pada keturunannya.
METODE:
Kami melakukan studi kohort tentang semua kelahiran live tunggal di Denmark dari tahun 1996
sampai 2005 (626.875 kelahiran), dengan tindak lanjut sampai 2009. Dengan menggunakan
pendaftar populasi Denmark, kami menghubungkan informasi tentang penggunaan ibu dari SSRI
sebelum dan selama kehamilan, gangguan spektrum autisme terdiagnosis pada keturunannya, dan
berbagai pembaur potensial. Kami menggunakan analisis ketahanan waktu untuk diagnosis pada
keturunan dengan regresi Poisson untuk memperkirakan rasio laju kelainan spektrum autisme
sesuai dengan penggunaan SSRI dari ibu.
HASIL:
Selama 5.057.282 orang-tahun masa tindak lanjut, kami mengidentifikasi 3892 kasus kelainan
spektrum autisme (tingkat insiden, 77,0 per 100.000 orang-tahun). Sebanyak 52 kasus selama
42.400 orang-tahun masa tindak lanjut melibatkan keturunan perempuan yang terpapar SSRI
selama kehamilan mereka (tingkat kejadian, 122,6 per 100.000 orang-tahun). Dibandingkan dengan
penggunaan SSRI sebelum dan selama kehamilan, penggunaan selama kehamilan tidak dikaitkan
dengan peningkatan spektrum gangguan autisme secara signifikan (rasio tingkat yang disesuaikan
sepenuhnya, 1,20; interval kepercayaan 95% [CI], 0,90 sampai 1,61). Di antara wanita yang
menerima SSRI sebelum kehamilan tetapi tidak selama kehamilan, rasio tingkat penyesuaian yang
disesuaikan sepenuhnya adalah 1,46 (95% CI, 1,17-1,81).
KESIMPULAN:
Kami tidak mendeteksi hubungan yang signifikan antara penggunaan SSRI ibu selama kehamilan
dan gangguan spektrum autisme pada keturunannya. Berdasarkan batas atas interval kepercayaan,
studi kami tidak dapat mengesampingkan risiko relatif hingga 1,61, dan oleh karena itu asosiasi
tersebut menjamin studi lebih lanjut. (Didanai oleh Otoritas Kesehatan dan Obat-obatan Denmark.).
 Penghambat reuptake serotonin selektif (SSRI) semakin banyak digunakan di Pengobatan
gangguan depresi dan kecemasan. Saat ini, SSRI tampaknya menyediakan keseimbangan terbaik antara
khasiat dan keamanan dan pengobatan lini pertama yang lebih disukai. Depresi adalah umum selama
kehamilan, dan diberi risikonya. Depresi yang tidak diobati pada ibu dan janin, 1,2 Pengobatan
farmakologis dijamin, seringkali dengan SSRI.3 Namun, SSRI melintasi plasenta, dan sejumlah masalah
keamanan telah diangkat.4 Ini termasuk kekhawatiran tentang cacat lahir, merugikan hasil obstetrik dan
neonatal, dan efeknya perkembangan kognitif dan perilaku di Indonesia masa kecil.

Baru-baru ini, gangguan spektrum autisme telah terjadi terkait dengan penggunaan ibu selama
SSRI selama kehamilan. Dalam studi kasus kontrol yang melibatkan 298 anak gangguan spektrum
autisme, penggunaan SSRI oleh ibu selama kehamilan terbukti terkait dengan risiko gangguan spektrum
autism yang meningkat dengan faktor 2,5 A kausal asosiasi itu masuk akal. Meningkatnya tingkat darah
serotonin neurotransmitter telah diamati pada orang dengan gangguan spektrum autisme.6
Selanjutnya, neurotransmiter ini nampak bermain peran penting dalam perkembangan otak awal, dan
manipulasi homeostasis serotonin bisa mengubah neuroanatomis dan neurofisiologis pengembangan
dan menghasilkan perilaku abadi perubahan pada model hewan.7-9 Namun, penelitian lebih lanjut -
termasuk studi observasional besar melibatkan manusia - dibutuhkan untuk mengatasi potensi asosiasi.
Menggunakan data dari bahasa Denmark pendaftar kesehatan, kami melakukan kohort nasional studi
penggunaan SSRI selama kehamilan dan risiko gangguan spektrum autisme pada keturunannya.

Methods

Kohort studi

Kami menggunakan Register Kelahiran Medis nasional untuk membangun kohort semua
kelahiran hidup di Denmark selama masa studi 1 Januari 1996, sampai 31 Desember 2005.10 Kelahiran
Medis Registry berisi catatan semua kelahiran di Denmark, termasuk informasi pribadi nomor
identifikasi (10 digit nomor yang ditetapkan untuk semua penduduk Denmark dan digunakan di seluruh
negeri registries11) dari orang tua dan bayi baru lahir, tanggal lahir, apakah kelahirannya a kelahiran
tunggal atau ganda, usia kehamilan, vital status, dan karakteristik fisik lainnya baru lahir Penelitian ini
disetujui oleh orang Denmark Badan Perlindungan Data. Persetujuan oleh lembaga dewan peninjau dan
informed consent adalah tidak diperlukan untuk penelitian berbasis registry di Denmark. Penulis
pertama vouches untuk akurasi dan kelengkapan data.

Kami memperkirakan awal kehamilan oleh mengurangi usia kehamilan dari tanggal kelahiran.
Usia kehamilan tercatat di Medical Birth Registry didasarkan pada self-reported hari pertama dari
periode menstruasi terakhir dan masuk Sebagian besar kasus dikonfirmasi oleh ultrasonografi prenatal.
Diperkirakan 93% dari semua wanita hamil menjalani pemeriksaan ultrasound obstetric Pada tahun
2000.12 Kami hanya memasukkan kelahiran dengan yang diketahui usia gestasi dan selanjutnya
membatasi kohort untuk kelahiran tunggal.

Dari National Patient Register, 13 kita diperoleh informasi tentang sejumlah genetika Kondisi
(sindrom X rapuh, umbi sklerosis, sindrom Angelman, sindrom Down, Sindrom DiGeorge,
neurofibromatosis, dan sindrom Prader-Willi) dan di sindrom rubella bawaan Semua kondisi ini dikaitkan
dengan peningkatan yang melekat risiko autisme, dan keturunan dengan semua ini kondisi dikeluarkan
dari kohort. Nomor identifikasi pribadi yang unik Bagi ibu dan anak, kami mengizinkan kami untuk
menghubungkan informasi tentang penggunaan SSRI dari ibu, diagnosis autism gangguan spektrum
antar keturunan, dan variabel perancu potensial yang relevan dengan kelahiran di kohort.

Paparan Obat SSRI

Informasi tentang resep SSRI diisi oleh perempuan dalam kohort diperoleh dari Nasional Resep
Resep.14 Daftar ini berisi informasi tingkat individu pada semua resep ditiadakan di apotek Denmark
sejak 1995. Setiap catatan mencakup identifikasi pribadi jumlah pasien, tanggal resepnya Terisi, jenis
obat menurut ke Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) sistem klasifikasi, jumlah dosis harian
ditentukan dalam resep, dan jumlah paket yang diperoleh Kami menyertakan resep dengan kode ATC
N06AB (serotonin selektif penghambat reuptake) yang diisi selama periode dari 2 tahun sebelum
dimulainya kehamilan sampai melahirkan Kami menggunakan tanggal di yang resepnya diisi untuk
menunjukkan awal penggunaan obat yang diresepkan.

Gangguan Spektrum Autisme

Informasi tentang diagnosa gangguan spektrum autism selama masa studi diperoleh dari
Register Pusat Psikiatri Denmark.15 Daftar ini termasuk diagnosa yang dibuat dan diagnostic kode yang
ditugaskan oleh psikiater anak dan berisi informasi dari rumah sakit jiwa dan psikiatri unit (rawat inap
dan rawat jalan). Pengkodean Klasifikasi yang digunakan selama masa studi adalah Klasifikasi
Internasional Penyakit, Revisi ke-10 (ICD-10). Kami mengklasifikasikan gangguan spektrum autism Dalam
dua kelompok: gangguan autistik (kode ICD-10 F84.0) dan gangguan spektrum autisme lainnya
(termasuk autisme atipikal, sindrom Asperger, dan gangguan perkembangan pervasif lainnya atau yang
tidak spesifik; Kode ICD-10 F84.1, F84.5, F84.8, dan F84.9).

Potensi pembaur

Kami memilih apriori sejumlah pembaur potensial Itu juga faktor risiko yang masuk akal autisme
atau penggunaan SSRI dan untuk informasi mana tersedia bagi kita dari tingkat nasional Pendaftar
kesehatan Denmark Dari Kelahiran Medis Registry dan Sistem Pendaftaran Sipil Denmark11 (kunci
registri demografis nasional di Indonesia Denmark) kami memperoleh informasi sepanjang tahun
kelahiran dan paritas ibu, usia di onset kehamilan, negara asal, tempat tinggal di awal kehamilan, dan
status merokok selama kehamilan, dan kami terhubung informasi ini ke kohort Dari bahasa Denmark
Daftar Pusat Psikiatri dan Nasional Resep Resep kami memperoleh informasi pada kondisi psikiatri ibu
dan dipilih obat - obatan selain SSRI yang digunakan selama kehamilan. The Danish Psychiatric Central
Register termasuk diagnosa yang dibuat secara psikiatri rumah sakit atau unit kejiwaan (rawat inap atau
rawat jalan) namun tidak termasuk diagnosa yang dilakukan seorang spesialis medis di tempat
perawatan primer. Informasi tentang status pekerjaan dan Tingkat pendidikan ibu diperoleh dari
Statistik Denmark.
Analisis statistik

Kami melakukan analisis kelangsungan hidup untuk ditindaklanjuti anak sejak lahir sampai 1
Januari 2010, atau sampai Anak berusia 10 tahun, meninggal atau hilang untuk menindaklanjuti, atau
mendapat diagnosis autism gangguan spektrum - mana saja yang lebih dulu.

Hasil tindak lanjut kali dan angka diagnosis autisme (jumlah autisme) dikumpulkan menurut
penggunaan ibu atau tidak digunakannya SSRI selama kehamilan Kami menggunakan regresi Poisson
pada autisme dihitung dengan logaritma dari masa tindak lanjut sebagai istilah offset, dengan asumsi
distribusi Poisson untuk autism menghitung, untuk memperkirakan rasio tingkat kejadian dan 95%
confidence interval sehingga bisa kita bandingkan tingkat kelainan spektrum autism antara keturunan
wanita yang pernah terkena SSRI selama kehamilan dengan tingkat di antara keturunan wanita yang
memiliki tidak terkena SSRI selama kehamilan.17 Analisis regresi dilakukan dengan penggunaan
prosedur PROC GENMOD di SAS perangkat lunak, versi 9.1 (SAS Institute).

Tanggal resep sudah diisi untuk menjadi tanggal pemaparan. Penggunaan SSRI selama
kehamilan didefinisikan sebagai penggunaan selama periode 4 minggu sebelum dimulainya kehamilan
sampai melahirkan Kami dianalisis lebih lanjut penggunaan SSRI secara khusus pada awalnya trimester.
Mengevaluasi potensi pembaur dengan indikasi (yaitu, kemungkinan itu wanita dengan depresi atau
indikasi lainnya. Penggunaan SSRI akan lebih cenderung memiliki anak dengan gangguan spektrum
autisme), kami juga melihat pada penggunaan SSRI selama periode 2 tahun sampai 6 bulan sebelum
awal kehamilan. Hal ini memungkinkan kami mengidentifikasi sekelompok wanita yang menerima SSRI
selama periode tersebut tapi tidak selama kehamilan dan dua kelompok wanita yang menerima SSRI
selama kehamilan: mereka yang menerima obat sebelum dan selama kehamilan dan mereka yang tidak
menerima obat-obatan sebelum kehamilan tapi memang menerimanya selama kehamilan Dalam semua
analisis, tidak terpapar Kehamilan dianggap kehamilan pada wanita yang tidak terpapar SSRI dari 2
tahun sebelum awal kehamilan sampai akhir kehamilan.

Kami menjajaki apakah hubungan antara penggunaan SSRI selama kehamilan dan autism
Kelainan spektrum berbeda pada subkelompok yang didefinisikan sesuai usia anak pada saat penilaian
tindak lanjut, periode kalender selama yang penilaian tindak lanjut dilakukan, Tipe SSRI digunakan,
sebelumnya psikiatri diagnosa pada ibu, obat lain yang digunakan selama kehamilan, dan jenis spektrum
autism gangguan pada keturunannya. Kami memperkirakan rasio suku bunga kasar, rasio suku bunga
disesuaikan dengan umur dan periode kalender, dan rasio tingkat yang disesuaikan sepenuhnya itu
termasuk, selain usia dan kalender periode, semua pembaur potensial yang tercantum di atas. Tidak
lebih dari 5% nilai yang hilang untuk salah satu pembaur potensial, dan karena itu kami menggunakan
imputasi sederhana, di nilai yang hilang diganti dengan nilai yang paling umum.18 Implikasi dari ini
Strategi dieksplorasi dalam analisis sensitivitas.
Results

Kohort studi

Kami mengidentifikasi 658.755 kelahiran hidup di Denmark selama periode 1 Januari 1996,
melalui 31 Desember 2005. Kami kemudian dikecualikan kelahiran tanpa usia gestasi yang diketahui
(4016), multiple kelahiran (26.526), dan kelahiran menghasilkan keturunan dengan sindroma rubella
kongenital atau dengan genetic kondisi yang berhubungan dengan yang melekat risiko autisme (1338).
Hal ini mengakibatkan a kohort studi akhir 626.875 anak-anak (51,3% adalah anak laki-laki). Sebanyak
6068 ibu (1,0%) dari anak-anak di kohort menggunakan SSRI selama kehamilan. Tabel 1 menunjukkan
karakteristik dari ibu sesuai status mereka berkenaan dengan Penggunaan SSRI selama kehamilan.
Paritas dan ibu Usia di awal kehamilan serupa di kelompok wanita yang menerima SSRI dan kelompok
wanita yang tidak menerima SSRI Dibandingkan dengan wanita yang tidak gunakan SSRI selama
kehamilan, mereka yang melakukannya sedikit lebih mungkin untuk dilahirkan di Denmark dan tinggal di
Jutland atau Funen; telah tingkat pendidikan yang lebih rendah dan rendah sosioekonomi status; dan
lebih cenderung memiliki kejiwaan diagnosa, untuk menggunakan obat lain selama kehamilan, dan
merokok selama kehamilan. Selanjutnya, Penggunaan SSRI selama kehamilan menjadi lebih umum
selama masa studi.

Gangguan Spektrum Autisme

Selama 5.057.282 orang-tahun masa tindak lanjut, kami mengidentifikasi 3892 kasus kelainan
spektrum autism (1603 kasus gangguan autistik dan 2.289 kasus gangguan spektrum autisme lainnya),
menghasilkan kejadian tingkat 77,0 per 100.000 orang-tahun. Itu Usia rata-rata pada diagnosis spektrum
autism Kelainannya adalah 5,6 tahun (kisaran interkuartil, 4,1 sampai 7.5). Selama masa tindak lanjut,
15.585 anak beremigrasi dari Denmark, 3157 meninggal, dan 387 lainnya hilang untuk ditindaklanjuti
(yaitu identifikasi pribadi mereka angka tidak bisa lagi ditemukan di nasional pendaftar). Tabel 2
menunjukkan beberapa risikonya faktor gangguan spektrum autisme di kalangan keturunan dalam
penelitian ini (Tabel S1 pada Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di
NEJM.org, menunjukkan hubungan antara gangguan spektrum autisme dengan faktor risiko lainnya,
termasuk usia anak, masa kalender, dan usia ibu pada saat melahirkan.) Kuat asosiasi terlihat antara
spektrum autism gangguan dan diagnosis psikiatri ibu dan penggunaan obat-obatan selain SSRI selama
kehamilan. Asosiasi ini menyarankan kemungkinan pembaur dengan indikasi, terutama mengingat
bahwa ibu dengan karakteristik ini juga lebih mungkin untuk menggunakan SSRI selama kehamilan
(Tabel 1).

SSRI Gunakan selama Kehamilan dan Resiko Gangguan AutismeSpectrum

Tabel 3 menunjukkan hubungan antara ibu penggunaan SSRI selama kehamilan dan risiko
gangguan spektrum autisme pada keturunannya. Selama 42.400 orang-tahun masa tindak lanjut, kami
mengidentifikasi 52 kasus kelainan spektrum autisme di antara keturunan wanita yang terpapar SSRI
selama kehamilan (tingkat kejadian, 122,6 per 100.000 orang-tahun). Untuk perbandingan dengan Tidak
ada penggunaan SSRI sebelum atau selama kehamilan, ini rate berhubungan dengan rasio suku bunga
kasar sebesar 1,62 (Interval kepercayaan 95% [CI], 1.23 sampai 2.13). Namun, dalam analisis yang
disesuaikan sepenuhnya, penggunaan SSRI selama kehamilan (termasuk penggunaan sebelumnya dan
selama kehamilan dan gunakan hanya selama kehamilan) tidak berhubungan secara signifikan
peningkatan risiko gangguan spektrum autism pada keturunan (rasio tingkat 1,20; 95% CI, 0,90 ke 1,61).
Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan menunjukkan sejauh mana masing-masing pembaur potensial
termasuk dalam model yang disesuaikan sepenuhnya dipengaruhi perkiraan. Rasio tingkat yang
disesuaikan sepenuhnya terkait dengan penggunaan SSRI terlebih dahulu trimester adalah 1,35 (95% CI,
0,97 sampai 1,87), sedangkan rasio tingkat yang disesuaikan sepenuhnya di subkelompok wanita yang
menerima SSRI selama kehamilan tapi Tidak sebelum kehamilan adalah 1,40 (95% CI, 0,92 sampai 2.13).
Perkiraan ini harus dibandingkan dengan rasio tingkat yang disesuaikan sepenuhnya 1,46 (95% CI, 1,17
ke 1.81) di subkelompok wanita yang telah digunakan SSRI sebelum hamil tapi tidak menggunakannya
obat-obatan selama kehamilan.

Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan menunjukkan hubungan antara penggunaan SSRI selama
kehamilan dan risiko gangguan spektrum autism pada keturunan sesuai dengan beberapa prespecified
karakteristik. Meski perkiraan titik disarankan bahwa di beberapa subkelompok wanita asosiasi Berbeda
dengan rasio tingkat yang disesuaikan sepenuhnya 1,20, uji homogenitas konsisten, tanpa perbedaan
yang signifikan.

Karena kita menggunakan bentuk imputasi sederhana Untuk data yang hilang, kami menguji
validitas ini pendekatan dengan menilai hubungan antara SSRI digunakan selama kehamilan dan risiko
autism gangguan spektrum pada keturunan dalam analisis itu dibatasi untuk kehamilan yang lengkap
informasi tersedia (574.020 kehamilan). Analisis ini menghasilkan rasio tingkat yang disesuaikan
sepenuhnya 1,15 (95% CI, 0,85 sampai 1,56), yang serupa dengan hasil analisis utama kami.
* Kohort tersebut mencakup ibu dan anak-anak untuk semua kelahiran tunggal di Denmark selama
periode 1 Januari, 1996, sampai 31 Desember 2005. Penggunaan inhibitor reuptake selektif serotonin
(SSRI) selama kehamilan didefinisikan seperti yang digunakan selama periode 4 minggu sebelum awal
kehamilan sampai melahirkan. Informasi tentang penggunaan SSRI dan obat lain diperoleh dari National
Prescription Registry.14

† Termasuk adalah diagnosa yang dibuat di rumah sakit jiwa atau unit kejiwaan (rawat inap atau rawat
jalan); diagnosa yang dilakukan Pengaturan perawatan primer tidak disertakan.

‡ Kategori D mencakup obat-obatan yang memiliki bukti positif mengenai risiko janin manusia, namun
kemungkinan manfaatnya mungkin diperlukan penggunaan obat pada ibu hamil meskipun memiliki
risiko potensial; kategori X mencakup obat-obatan yang kelainan janinnya Telah ditunjukkan dalam
penelitian tentang hewan atau manusia, ada bukti positif mengenai risiko janin manusia, atau keduanya,
dan risikonya Dilibatkan dalam penggunaan obat pada wanita hamil lebih besar daripada manfaat
potensial.
Discussion

Dalam sebuah studi berbasis populasi yang besar yang berjumlah 626.875 orang kelahiran,
penggunaan SSRI selama kehamilan itu tidak terkait dengan peningkatan risiko secara signifikan
gangguan spektrum autisme pada keturunannya. Studi kami didorong oleh bukti eksperimental
melibatkan serotonin dalam autisme6-9 dan baru-baru ini. Bekerja dari Croen dan rekannya, yang
melakukan a Studi kasus kontrol menggunakan data dari perawatan kesehatan organisasi di California
Utara peneliti mengidentifikasi 298 anak autis gangguan spektrum; ibu dari 20 dari mereka. Anak-anak,
telah menerima antidepresan (15 orang telah menerima SSRI) sepanjang tahun sebelum anak tersebut
kelahiran. Hal ini berkaitan dengan peningkatan faktor dari 2 dalam risiko gangguan spektrum autism
terkait dengan penggunaan antidepresan selama kehamilan. Risikonya semakin meningkat dengan SSRI
dibandingkan dengan antidepresan lainnya, dan Risiko meningkat dengan faktor lebih dari 3 dengan
penggunaan SSRI secara khusus pada trimester pertama. Studi kasus-kontrol dilakukan di Swedia
menunjukkan rasio odds 1,65 (95% CI, 0,90 sampai 3,03) untuk hubungan antara penggunaan SSRI
selama kehamilan dan risiko spektrum autism gangguan pada keturunannya, atas dasar 14 terpapar
kehamilan. Studi tersebut dinilai dilaporkan sendiri Penggunaan SSRI dan tidak bisa membingungkan
oleh depresi secara langsung.

Studi kami memiliki sejumlah kekuatan. Pertama, pendaftar Denmark mengizinkan hubungan
antara keduanya. Penggunaan narkoba selama kehamilan dan autism gangguan spektrum pada
keturunannya, sehingga kita mampu menentukan potensi efeknya obatnya nanti di masa kanak-kanak.
Kedua, penelitian kita dilakukan di tingkat nasional, dan oleh karena itu kohortnya besar, dengan
626.875 live kelahiran, termasuk 52 kasus spektrum autism gangguan pada keturunan wanita dengan
paparan SSRI selama kehamilan - lebih dari tiga kali jumlah kasus di antara wanita terpajan di Indonesia
studi oleh Croen dan rekan-rekannya atau orang Swedia belajar. Ketiga, kami menggunakan administrasi
kesehatan data registri dalam penelitian prospektif secara historis desain, dengan pemastian pemaparan
yang independen dan hasilnya, sehingga mengurangi potensi untuk bias seleksi dan recall. Akhirnya,
National Prescription Registry, dari situ kita diperoleh data tentang paparan terhadap SSRI,
dipertimbangkan hampir selesai14; semua apotek Denmark harus melaporkan resep yang diisi untuk ini
registri untuk tujuan penggantian.

Studi kami juga memiliki sejumlah keterbatasan. Pertama, dalam kohort kita, prevalensi
kehamilan meningkat Penggunaan SSRI adalah 0,97%. Dalam sebuah survei terhadap database otomatis
dari tujuh rencana kesehatan di seluruh Amerika Serikat selama periode dari 2001 sampai 2005, SSRI
jauh lebih banyak digunakan selama kehamilan, dengan prevalensi 5,6% .3 Jadi, temuan kami mungkin
tidak dapat digeneralisasikan. ke negara lain Kedua, dalam penelitian kami dan studi serupa
mengandalkan data registri, tanggal di mana resep diisi diasumsikan sama dengan tanggal penggunaan
awal obat resep Asumsi ini bisa melebih-lebihkan prevalensi eksposur selama kehamilan dan bias hasil
pengamatan tidak berpengaruh.
* Keturunannya mulai dari kelahiran sampai 1 Januari 2010, atau sampai anak tersebut mencapai usia 10
tahun, meninggal atau hilang tindak lanjut, atau mendapat diagnosis gangguan spektrum autisme -
mana saja yang lebih dulu. NA menunjukkan tidak berlaku.
† Termasuk adalah diagnosa yang dibuat di rumah sakit jiwa atau unit kejiwaan (rawat inap atau rawat
jalan).

‡ Informasi diperoleh dari National Prescription Registry14 untuk resep yang diisi oleh ibu kohort dari 4
minggu sebelum awal kehamilan melalui persalinan.

Ketiga, kami menggunakan Danish Psychiatric Central Mendaftar untuk memastikan kasus.
Sebuah studi sebelumnya menunjukkan bahwa 94% dari 499 anak terdaftar dengan Diagnosis gangguan
spektrum autisme memenuhi kriteria diagnostik yang diperlukan dalam tinjauan grafik.20 Tingkat
prevalensi yang dilaporkan di Denmark sebelumnya studi epidemiologi tentang kelainan spektrum
autism yang menggunakan register ini konsisten dengan tingkat yang dilaporkan di negara lain yang
serupa.21 The prevalensi gangguan spektrum autisme di kohort adalah 0,62%. Pusat Pengendalian
Penyakit dan Pencegahan baru - baru ini memperkirakan bahwa prevalensi kelainan spektrum autisme
masa kanak-kanak di Amerika Serikat adalah 1 kasus per 88 anak (1,14%) 22 Perlu dicatat bahwa tidak
semua anak dalam penelitian kami telah diikuti sepanjang masa kecil, dan kemungkinan beberapa akan
menerima Diagnosis gangguan spektrum autisme pada usia lanjut usia. Namun, tanggal diagnosis
mungkin berbeda jauh dari tanggal dimana gejalanya pertama kali dicatat. Perbedaan ini bisa
mengenalkan bias deteksi jika gangguan spektrum autisme tersebut didiagnosis lebih awal pada
keturunan wanita yang terpapar SSRI daripada pada keturunan wanita yang tidak, sehingga berisiko
dengan SSRI akan terlalu tinggi jika spektrum autism gangguan pada anak yang ibunya tidak terkena SSRI
tidak terdeteksi selama masa studi.

* Keturunan itu diikuti sejak lahir hingga 1 Januari 2010, atau sampai anak tersebut mencapai usia 10
tahun, meninggal atau hilang untuk menindaklanjuti, atau menerima diagnosis kelainan spektrum
autisme - mana saja yang lebih dulu. Selain penyesuaian untuk periode umur dan kalender, rasio
tingkatnya adalah disesuaikan dengan usia ibu saat lahir, negara asal, tempat tinggal, paritas, diagnosis
psikiatri sebelum melahirkan, penggunaan obat lain selama kehamilan, status merokok selama
kehamilan, status pekerjaan, dan tingkat pendidikan. Kecuali dinyatakan lain, variabel diukur di awal
kehamilan.
† Penggunaan SSRI selama kehamilan didefinisikan sebagai penggunaan selama periode 4 minggu
sebelum awal kehamilan sampai persalinan. Termasuk dalam kategori ini adalah penggunaan SSRI
sebelum dan selama kehamilan dan penggunaan SSRI hanya selama kehamilan.

Akhirnya, tantangan metodologis utama studi kami dan studi serupa membingungkan
indikasi.23 Jika wanita dengan depresi atau lainnya indikasi penggunaan SSRI lebih mungkin dimiliki
anak-anak dengan gangguan spektrum autisme, yang salah hubungan antara spektrum SSRI dan
spektrum autism Kelainan akan hadir dalam pengamatan belajar. Dalam analisis yang tidak disesuaikan,
kami menemukan peningkatan spektrum autisme secara signifikan meningkat Gangguan terkait dengan
penggunaan SSRI selama masa kehamilan. Dalam analisis yang disesuaikan sepenuhnya, Namun,
risikonya tidak lagi signifikan. Ini Hasilnya terutama karena penyesuaian untuk a jumlah diagnosis
psikiatri (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan), yang konsisten dengan adanya perancu oleh indikasi
dalam analisis yang tidak disesuaikan. Kami hanya memiliki akses kondisi psikiatri ibu yang didiagnosis
pada rumah sakit kejiwaan dan unit kejiwaan (rawat inap dan rawat jalan), tanpa informasi kasus
didiagnosis pada perawatan primer. Kita memperkenalkan periode penggunaan SSRI sebelum
kehamilan, yang memungkinkan kita untuk mengevaluasi apakah penggunaan ibu dari SSRI sebelum tapi
tidak selama Kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko gangguan spektrum autisme berikutnya di
keturunan. Meningkatnya risiko yang terkait dengan Pola penggunaan ini juga menunjukkan bahwa ada
Risiko berhubungan dengan penggunaan SSRI selama kehamilan mungkin terkait dengan indikasi
penggunaannya bukan efek kausal.

Prevalensi gangguan spektrum autism telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir.24
Penyebab kenaikan ini terjadi perdebatan hangat Peningkatan diagnostik secara parallel praktik,
tersedianya perawatan kesehatan khusus layanan, kesadaran masyarakat, dan lingkungan yang dicurigai
faktor risiko (baik intrauterine maupun pascakelahiran) sering dikutip. Sehubungan dengan lingkungan
faktor, penggunaan SSRI telah meningkat. Dalam penelitian kami, risiko spektrum autism Gangguan
tidak meningkat secara signifikan di antara anak-anak yang ibunya menerima SSRI selama masa
kehamilan. Kekuatan statistik dari Studi memungkinkan kita untuk mengesampingkan peningkatan
dalam risiko relatif lebih dari 61% dengan tingkat tinggi kepastian, tapi kita tidak bisa mengecualikan
kemungkinan itu dari peningkatan risiko yang lebih kecil. Namun, peningkatan risiko yang terkait dengan
penggunaan SSRI sebelumnya Tapi tidak selama kehamilan menunjukkan bahwa ada risiko yang terkait
dengan penggunaan SSRI selama kehamilan mungkin terkait dengan indikasi penggunaannya daripada
efek obat ini. Ini menyoroti efek potensial dari pembaur dengan indikasi dalam penelitian kami dan studi
serupa dari SSRI dan pentingnya bisa cukup memperhitungkan perancu ini di desain penelitian. Seperti
semua penelitian observasional lainnya, kemungkinan adanya residu dan tidak terukur bias
mengacaukan atau memastikan dengan menghormati eksposur dan hasil menambah ketidaktepatan
perkiraan kami Interpretasi dari hasil kami harus mempertimbangkan faktor ini.

Pandangan dan kesimpulan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah yang dari penulis dan
tidak boleh dipahami atau disebut sebagai dibuat atas nama atau mencerminkan posisi orang Denmark
Otoritas Kesehatan dan Obat-obatan. Didukung oleh Otoritas Kesehatan dan Obat-obatan Denmark.
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap artikel ini di
NEJM.org