JURNAL

“Berkembangnya Peran Tiotropium Pada Asma”

Untuk memenuhi tugas Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Dalam

di RSUD Tugurejo Semarang

Disusun Oleh :
Vian Aprilya
H2A014023P

Pembimbing :
dr. Hersa Donantya, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM RSUD

TUGUREJO SEMARANG

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS

MUHAMMADIYAH SEMARANG
2019
 HALAMAN PENGESAHAN
NAMA : Vian Aprilya S. Ked
NIM : H2A014023P
FAKULTAS : KEDOKTERAN UMUM
UNIVERSITAS : UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH
SEMARANG
BIDANG PENDIDIKAN : ILMU PENYAKIT DALAM
PEMBIMBING : dr.HERSA DONANTYA, Sp.PD

Telah diperiksa dan disahkan pada tanggal Januari 2019

Pembimbing

dr. Hersa Donantya, Sp.PD

BERKEMBANGNYA PERAN TIOTROPIUM PADA ASMA

Abstrak :Tiotropium adalah antagonis muskarinik jangka panjang (LAMA) yang

menggunakan efek bronkodilatornya dengan cara memblok reseptor Asetilkolin
endogen pada saluran nafas. Keamanan serta efisiensiya telah terbukti pada
pengobatan PPOK, dan sekarang dikenal dengan perannya dalam meningkatkan
fungsi paru dan kontrol pada asma. Kajian ini mendiskusikan tentang
berkembangnya peran dari tiotropium yang dikemas dalam Respimat pada pasien
dengan berbagai tingkat keparahan asma maupun berbagai usia, serta memberikan
ulasandata mengenai keamanan dan efisiensinya. Tiotropium merupakan satu
satunya LAMA yang saat ini disetujui untuk pengobatan asma.Bukti dari program
uji klinis skala besar, termasuk beberapa studi/penelitian fase III pada dewasa,
menunjukkan bahwa titropium meningkatkan fungsi paru dan kontrol pada asma,
dengan profil keamanan yang sebanding dengan plasebo. Percobaan klinis pada
pasien dewasa (usia 12-17 tahun) juga menunjukkan adanya peningkatan pada
fungsi paru dan cenderung meningkatkan kontrol pada asma. Sebagai catatan,
efisiensi dan profil keamanannya cenderung konsisten, terlepas dari sifat dasar
dan fenotipenya. Dengan semakin banyaknya bukti yang ada, pengalaman
akankhasiat dari tiotropium yang secara klinis meningkat, pengobatan ini
mungkin menjadi kunci utama sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid
inhalasi/b2 agonis jangka panjang, dan pada pasien yang tidak toleransi lagi pada
bronkodilator kerja panjang atau pengobatan lainnya di masa yang akan datang.

Kata kunci : tiotropium, antikolinergik, asma, efisiensi

PENDAHULUAN
Asma terus saja menjadi penyakit yang menantang, dengan meningkatnya
prevalensi asma diseluruh dunia,1diperkirakan pada tahun 2025, sebanyak 400
juta orang akan menderita asma.2 Asma merupakan penyakit masa kecil
(childhood disesase)3 kronik dan terjadi pada seluruh negara di dunia tanpa
memperhatikan status perkembangannya.

Strategi The global initiative for asthma (GINA) merekomendasikan pendekatan

bertahap pada tatalaksana asma, dengan pemakaian kortikosteroid inhalasi untuk
mengontrol asma dan menurunkan resiko di masa yang akan datang.1 Di Inggris,
diperkirakan sebanyak ~65% pasien diobati setidaknya dengan kortikosteroid
inhalasi dan agonis B2 kerja panjang (LABA) (GINA tahap 3), namun masih saja
tidak terkontrol.4 Oleh karena itu, tatalaksana pasien asma pada GINA tahap 3 dan
4 masih perlu diperbaiki, tatalaksana akan lebih efektif apabila menambahkan
obat inhalasi kortikosteroid/LABA. Perhatian pada tatalaksana asmabaru baru ini
terfokus pada terapi biologi yang menjanjikan namun membutuhkan analisis
biomarker spesifik untuk memastikan seleksi pasien yang tepat.Tiotropium,
pengobatan antikolinergik, termasuk dalam pedoman sebagai tambahan terapi di
GINA tahap 4 dan 5pada pasien dengan riwayat asma eksaserbasi.1

Jurnal ini mendiskusikan tentang penggunaan tiotropium yang telah berkembang

pada pasien berdasarkan tingkat keparahan asma serta memaparkanmengenai data
keamanan dan keefisiensiannya. Respimart adalah alatyang mengandung
tiotropium, digunakan sebagai pengobatan untuk asma dan semua data yang
dipaparkan selanjutnya berkaitan dengan alat ini;untuk ringkasnya, semua
pembahasan pada kajian ini seluruhnya dimaksudkan untuk tiotropium.

MEKANISME KERJA PENGOBATAN ANTIKOLINERGIK

Asetilkolin memainkan peran penting dalam patofisiologi asma dengan cara

meningkatkan efek kolinergik dan membuat otot polos bronkial kontraksi.6
Tiotropium, antagonis muskarinik kerja panjang (LAMA), menonjolkan efek
bronkodilatornya dengan cara memblok reseptor asetilkolin endogen pada saluran
nafas.7 Meskipun tiotropium tidak secara selektif bekerja pada reseptor
muskarinik, aksi utama nya adalah pada reseptor antikolinergik M3 yang
berlokasi di saluran nafas tempat dimana terjadinya relaksasi otot polos.
Tiotprotium terdisosiasi perlahan mulai dari reseptor antikolinergik M1 dan M3,
membuat kerja nya lebih panjang dari pada ipratropium,8sebuah obat
antikolinergik kerja pendek yang digunakan sebagai terapi alternatif pada beta 2
agonis kerja pendek (SABA) dalam mengurangi gejala asma.1 Ipratropium telah
digunakan sebagi terapi asma selama bertahun tahun, namun keefektifannya
masih tidak sebaik agonis beta 2.9 Antagonis muskarinik, baik kerja pendek
maupunpanjang, membuat bronkodilatasi dengan cara saling melengkapi, berbeda
dengan aksi kerja LABA atau SABA.

BUKTI KHASIAT TIOTROPIUM PADA BERBAGAI TINGKAT

KEPARAHAN ASMA
Tiotropium telah lama diindikasikan pada pengobatan PPOK selama lebih dari 10
tahun dan sekarang secara resmi digunakan untuk terapi asma.Saat ini,hanya
LAMA yang disetujui untuk digunakan sebagai pengobatan pasien asma.10 Di Uni
Eropa, digunakan untuk pasien berusia ≥ 18 tahun, di jepang untuk pasien berusia
≥ 15 tahun dan di amerika untuk pasien berusia ≥ 6 tahun, dan sekarang menjadi
pembahasan pada berbagai negara. Label produknya berbeda beda pada masing
masing negara, jadi pentingmelihat informasi mengenai produk lokal untuk
detailnya.

Profil kemanan serta kemanjuran tiotropium telah banyak dibuktikan pada pasien
dewasa dengan asma ringan,sedang,berat pada program penelitian komprehensif
fase III. Kriteria inklusinya luas dan pasien memiliki catatan tentang riwayat dari
gejala asmanya.Pasien dengan penyakit yang lebih signifikan dari pada asma dan
pasien dengan hipersensitifitas yang jelas terhadap obat antikolinergik dikeluarkan
(ekslusi).Totalnya, 6 orang dewasa pada penelitian fase III diteliti kemanjuran
serta keamanan dari penggunaan tiotropium 5 ug sekali sehari (diberikan dua
tiupan sekali sehari) dengan plasebo yang ditambahkan ke dalam inhalasi
kortikostreoid dosis rendah dan tinggi (dengan atau tanpa LABA).(Lihat tabel 1)
Empat dari penelitian penelitian ini juga diinvestigasi tentang penggunaan
tiotropium pada dosis terendah sebesar 2,5 ug (diberikan 2 tiupan/puff sekali
sehari). Pada penelitian dengan dosis 2,5 ug sebagai endpoint nya, kedua dosis
dari tiotropium memiliki perbaikan yang signifikan terhadap FEV1(0-3 jam) / forced
expiratory volume dalam 1 detik pada 3 jam pertama pemberian dibandingkan
dengan plasebo. Terlebih lagi, pada analisis uji keamanan gabungan dari data
pasien dewasa, proporsi pasien yang melaporkan adanya efek samping, termasuk
efek samping yang serius, sebanding dengan kelompok yang diberikan
pengobatan (kelompok perlakuan). Penelitian fase III yang dilakukan pertama
kali oleh Primo TiaA-asma, terdiri dari dua replikasi, percobaan ini terkontrol dan
dilakukan secara randomisasi pada dewasa dengan asma tidak terkontrol yang
sangat berat. Tiotropium (5 ug) atau plasebo ditambahkan pada kortikosteroid
inhlasi dosis tinggi (≥ 800 ug budesonide atau yang setaranya/hari) ditambah
LABA sekali sehari selama 48 minggu.12 Penelitian ini menunjukkan bahwa pada
pasien dengan asma tidak terkontrol (disamping pengobatannya dengan
kortikosteroid inhlasi/LABA), penambahan tiotropium secara signifikan
meningkatkan waktu untuk eksaserbasi pertama kali(durasi kekambuhan pasien
menjadi lebih lama) dan memberikan bronkodilatasi ringan secara
berkelanjutan.12 Pada penelitian kedua fase III, Mezzo tinA-asma, juga melakukan
penelitian yang terdiri dari dua replikasi.Penelitian ini dilakukan secara acak,
double blind, dan terkontrol aktif dengan plasebo, pada pasien dewasa dengan
asma persisten sedang. Tiotropium (5 atau 2,5 ug), plasebo satu kali sehari atau
dua kali sehari salmeterol 50 ug ditambahkan setidaknya pada kortikosteroid
inhalasi dosis sedang (400-800 ug/hari). Pada penelitian ini,tiotropium sebanyak
satu kali sehari yang ditambahkan pada kortikosteroid inhalasi dosis sedang
menunjukkan adanya penurunan obstruksi saluran nafas dan meningkatkan
kontrol terhadap asma. Pola respon yang diteliti ini hampir sama dengan
salmaterol dan dapat disimpulkan bahwa tiotropium termasuk obat yang aman dan
efektif sebagai bronkodilator dan sebagai alternatif terhadap salmaterol pada
populasi pasien ini.13 Penelitian selanjutnya, Grazia Tin.A asma, melakukan
percobaan pada pasien dewasa dengan asma persisten. Tiotropium (5 atau 2,5 ug)
dan plasebo ditambahkan pada ICS dosis rendah dan sedang (200-400 ug/hari).
Penelitian ini kemudian menunjukkan bahwa pemakaian tiotropium satu kali
sehari efektif digunakan sebagai bronkodilator, serta kemanan maupun
toleransinya sangat baik setelah dibandingkan dengan plasebo.14

Secara keseluruhan, penelitian-penelitian ini menunjukkan adanya efisiensi dan

tolerabilitas tiotropium pada pasien dewasa dengan berbagai tingkat keparahan
asma.Data selanjutnya menyoroti tentang pertimbangan penggunaan tiotropium
satu kali sehari sebagai tambahan terapi untuk meningkatkan fungsi paru dan
kontrol pada asma, terlepas dari tingkat keparahan sakitnya.Demi mendukung tiga
kajian sistematik yang di terbitkan oleh perpustakaan Cocharane, yang juga
menemukan bahwa tiotropium berguna sebagai bronkodilator yang efektif pada
berbagai tingkat keparahan asma dan pada pasien yang tetap bergejala meskipun
telah memakai (setidaknya) kortikosteroid inhlasi, khususnya untuk terapi
tambahan pada kortikosteroid inhalasi/LABA.15-18

Uji coba terbaru juga menunjukkan adanya kemanjuranserta keamanan tiotropium

pada kelompok umur yang lebih muda. Penelitian (randomisasi) fase III,
penelitian terhadap (dose-ranging)/ rentang dosis dari tiotropium pada dosis 1.25,
2.5, dan 5 ug, pada anak anak usia 6-11 tahun19 dan remaja usia 12-17 tahun20
dengan asma bergejala meskipun telah diberi terapi pemeliharaan dengan
kortikosteroid inhalasi, menunjukkan aman serta efisiensinya tiotropium pada
kelompok usia yang lebih muda, yang membuat tiotropium berpotensi untuk
digunakan pada semua kelompok umur. Penelitian kelima fase III selanjutnya
yang dilakukan pada anak dengan asma sedang hingga asma berat yang bergejala
menunjukkan efisien serta amannya penggunaan tiotropium sebanyak satu kali
sehari dengan dosis 2.5 dan 5 ug dengan plasebo yang diberikan sebagai
tambahan terapi pada pengobatan termasuk kortikosteroid (dosis rendah sampai
tinggi) dengan atau tanpa obat pengontrol tambahan (lihat tabel 2).21-25

Pada pasien remaja (12-17 tahun), penelitian Ruba TinA -asma, menunjukkan
bahwa penggunaan tiotropium satu kali sehari dapat meningkatkan fungsi paru
pada pasien dengan asma sedangsecara signifikan. Terjadi peningkatan puncak
FEV1(0-3 jam) yang signifikan, setelah dosis tiotropium yang diberikan dalam kurun
waktu 24 minggu dibandingkan dengan plasebo ; 5 ug tiotropium, disesuaikan
perbedaan rata rata nya 174 mL (95% CI: 76, 272 mL; P<0.001); 2.5 μg
tiotropium, 134 mL (95% CI: 34, 234 mL; P<0.01).25Pada pasien dengan
kelompok usia yang sama namun dengan asma yang sangat berat, penelitian
PensietinA asma melaporkan bahwa tiotropium meningkatkan perbaikan pada
nilai puncakFEV1(0-3 jam) dibandingkandengan plasebo (90 ml;P= 0,014) dan
perbaikan yang signifikan dapat dilihat pada dosis 2,5 ug (111 ml; P=0,046),
meskipun akhir dari efisiensi primernya belum ditemukan, terdapat hasil positif
pada perbaikan fungsi paru dan kontrol terhadap asma.24Vivatin A asma dan cano
tinA asma melakukan penelitian pada anak yang usianya lebih tua (usia 6-11
tahun;lihat tabel 2 ). Pada VivaTinA -asma, yang dibandingkan dengan plasebo,
penambahan tiotropium 5 ug pada terapi, membuat perbaikan secara signifikan
pada endpoint primer, dengan FEV1(0-3 jam)puncak (139 ml [95% CI: 75, 203;
P<0.001]) dan dapat ditoleransi dengan baik sebagai tambahan terapi pada
kortikosteroid inhalasi dengan terapi pemeliharaan yang lain pada anak yang
mengalami asma berat simtomatik.23Penelitian oleh Cantotin A menunjukkan
bahwa anak-anak dengan asma sedang simptomatik, dengan dosis tiotropium pada
5ug maupun 2.5 ug, secara signifikan membuat adanya perbaikan pada FEV1(0-3
jam) puncak pada minggu ke 24, dengan perbedaan rata rata adalah 164 dan 170 ml
vs plasebo, (P<0,01 pada perbadingan keduanya). Penelitian ini juga
menunjukkan bahwa penggunaan tiotropium satu kali sehari sebagai terapi
tambahan pada obat pemeliharan yang biasa dikonsumsi terbukti aman dan dapat
ditoleransi dengan baik.22 Terakhir, NinotinA asma, penelitian pertama yang
mengevaluasi efisiensi dan keamanan dari tiotropium pada anak prasekolah (usia
1-5 tahun) dengan asma persisten pada dosis stabil kortikosteroid inhalasi,
melaporkan bahwa tiotropium dapat ditoleransi dengan baik sebagai tambahan
obat dan dapat menurunkan resiko kekambuhan asma sebagai efek yang
merugikan pada percobaan ini.21

Penelitian fase III pada anak-anak, remaja, dan dewasa yang dilakukan
bersamaan, menunjukkan bahwa tiotropium efektif dan ditoleransi dengan baik
pada kelompok umur yang berbeda-beda ini.Tiotropium sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatanalternatif tambahan pada pilihan
pengobatan GINA tahap 4 dan 5 pada pasien berusia ≥ 12 tahun dengan riwayat
kekambuhan.1Pilihan terapi lainnya yang juga dimasukkan dalam pedoman GINA
di cantumkan dalam kotak 1.
EFEKTIFITAS BIAYA DARI TIOTROPIUM
Dengan meningkatnya prevalensi asma diseluruh dunia, kebutuhan akan terapi
yang mudah dijangkau dan mudah diakses, terutama yang hemat biaya dalam
rangkamenambahkan pengobatan untuk kortikosteroid inhalasi/LABA.
Diperkirakan sekitar 4% orang dengan asma menderita akan penyakitnya yang
benar benar berat dan sulit disembuhkan,26 dan hasil penelitian menunjukkan
bahwa kelompok pasien ini menanggung beban ekonomi yang tidak wajar,
dengan biaya yang biasa dikeluarkan negara Inggris untuk pengeluaran ini sekitar
£2,912 dan£4,217 per pasiennya.27 Tujuan pengobatan jangka panjang pada asma
adalah untuk mencapai terkontrolnya asma tersebut, khususnya gangguan yang
terjadi dari hari ke hari dan untuk meminimalisir biaya pada tambahan terapinya.
Model Markov, yang menggunakan data dari penelitian PrimotinA-asma,
diciptakan untuk memperkirakan keefektifan biaya pada tiotropium menurut
persepektif pelayanan kesehatan nasional Inggris.28 Tambahan tiotropium
membuat peningkatan sebesar 0,24 pada kualitas hidup tahunan (QALY) dan
biaya sebesar £5,238selama hidup pasien, sehingga membuat peningkatan
rasiokeefektifitasan-biayasebesar £21,906 per QALY (berdasarkan harganya di
tahun 2012). Dapat disimpulkan bahwa, pada dewasa dengan asma berat,
tiotropium membuat pilihan pengobatan menjadi lebih efektif secara biaya bila
dikombinasikan dengan terapi kortikosteroid inhalasi/LABA dosis
tinggi.Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menilai efek dari tiotropium pada
pasien yang dirawat inap yang mungkin bisa membuat biaya pengobatannya lebih
efektif.Penelitian yang berfokus pada keefektifan biaya tiotropium terkait
pengobatan secara biologi, seperti omalizumab dan mepolizumab, juga diperlukan
dikemudian hari.

PERSPEKTIF/SUDUT PANDANG

Tiotropium merupakan satu satunya LAMA yang disetujui penggunaannya pada

asma dan telah terbukti efisien serta aman digunakan pada kelompok umur yang
berbeda-beda dan pada berbagai tingkat keparahan asma.29 Dengan banyaknya
bukti serta berkembangnya penelitian terkait ini, pengalaman klinis pada
penggunaan tiotropium juga meningkat, pengobatan ini dapat dijadikan pilihan
utama sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid atau LABA. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa pasien dapat mengembangkan toleransi terhadap
LABA,30-32 yang mana akan menganggu keefisiensian pencegahan bronkospasme.
Tiotropium, ternyata, mungkin dapat menjadi pilihan utama pada tambahan terapi
kortikosteroid untuk pasien yang intoleransi terhadap LABA di masa yang akan
datang.

Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan tatalaksana untuk asma berat juga
memasukkan terapi biologi pada pasien dengan asma tipe 2 atau alergi yang sulit
dikontrol (GINA 5). Karena pengobatan ini terbukti menjanjikan dan digunakan
pada praktis klinis, obat obat ini kadang terbatas pada pasien dengan fenotipe
asma tertentu. Dan karena, analisis biomarker yang spesifik dibutuhkan untuk
memastikan pemilihan pasien telah benar.5 Bukti dari program percobaan klinis
yang komprehensif dengan tiotropium menunjukkan bahwa pengobatan ini dapat
ditoleransi dengan baik dan dapat meningkatkan fungsi paru serta kontrol
terhadap asma pada semua fenotipe pasien dan tingkat keparahan asma. Penelitian
terbaru oleh Kersjens et al melaporkan bahwa tiotropium dengan dosis 5 ug dapat
meningkatkan fungsi paru, menurunkan resiko kekambuhan (durasi untuk
kekambuhan parah yang pertama lebih lama), dan meningkatkan kontrol gejala
asma yang independen pada kadar igE, hitung jenis eosinofil, usia, jenis kelamin,
atau demografi nilai dasar dibandingkan dengan plasebo.33 Selain itu, pengobatan
dengan tiotropium tidak membutuhkan penilaian biomarker, dan bukti
menunjukkan bahwa tiotropium dapat dengan cepat dan mudah tergabung pada
praktis klinis.

Alat inhaler dengan butiran halus (soft mist inhaler) merupakan alat yang mudah
digunakan pada semua golongan usia dan tingkat keparahan penyakit, dan
tiotropium terbukti efektif pada pasien pediatri dengan gejala asma.19-22 Bukti dari
penelitianpenanganan (handling study)yang menilai penggunaan inhaler butiran
halus pada anak berusia ≥ 5 tahun menyimpulkan bahwa obat tersebut cocok
digunakan pada anak berusia 5 tahun, begitu juga pada anak < 5 tahun, meskipun
pada pasien yang berumur lebih muda ini diasarankan menggunakan tambahan
ruang penahan katup (VHC) sebagai pelengkap dalam menggunakan soft mist
inhaler.34-35 Penelitian in vitro sebelumnya yang menggunakan model
ternggorokan pasien berusia 5 tahun melaporkan bahwa penggunaan
Aerochamber plus, flow-Vu (allergan PLC, Dublin, ireland) VHC dengan
tiotropium respimart meningkatkan penggunaan dose-to-lung (DTL)/ dosis obat
yang mencapai paru-- bila dibandingkan dengan VHC yang lain, dan menurunkan
obat bersisa di tenggorokan.36 Ketetapan invitro pada daya hantar dose-to-
lung/dosis obat yang mencapai paru dengan respimart dan VHC berfungsi sebagai
prediktor terbaik untuk menghantarkan obat tepat sampai ke paru anak anak
penderita asma. Penelitian yang menggunakan model mulut-tenggorokan (mouth
throat) dan profil inhalasi secara nyata pada anak berusia 0-5 tahun melaporkan
bahwa DTL/dose-to-lung dari respimart plus VHC, rasionya mulai dari 5,1%
hingga 37,1% sesuai usia. Hal ini berhubungan dengan DTL invitro per masa
tubuh yakni 0,031-0,066 g/kg, bila dibandingkan pada pasien dewasa (0,046
g/kg).34 Temuan ini menunjukkan bahwa efisiensi dari pengobatan titropium pada
anak usia 0-5 tahun tidak akan memiliki dampak negatif bila digunakan
bersamaan dengan VHC.
Satu hal yang penting dari pilihan untuk menggunakan tiotropium pada asma
adalah perlunya perubahan pada sikap pada dokter dan profesionalis di bidang
kesehatan yang masih menghubungkan tiotropium semata mata hanya untuk
pengobatan PPOK. Dengan semakin meningkatnya bukti yang signifikan akan
keefisiensian dan keamanan dari tiotropium pada anak, remaja, dan dewasa
dengan asma, mungkin saja pengobatan ini akan menjadi pengobatan wajib bagi
penderita asma.

KESIMPULAN

Tiotropium dapat ditoleransi dengan baik dan efektif pada pengobatan pasien
dewasa,anak, dan remaja dengan asma bergejala yang tidak terkontrol. Efisiensi
dan profil keamanananya konsisten terlepas dari fenotip serta karakteristik
dasarnya, yang membuat pengobatan ini menjadi pilihan ideal pada pasien
asma.Tiotropium menunjukkan keefisiensian pada berbagai tingkat keparahan
asma, dan efektif secara biaya sebagai tambahan terapi. Dengan bukti yang
banyak dan terus berkembang ini, serta penggunaan tiotropium pada kalangan
dokter yang juga ikut meningkat, pengobatan ini mungkin dapat dijadikan kunci
utama sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid inhalasi/LABA, dan mungkin
jadi terapi lini pertama sebagai tambahan pada kortikosteroid inhalasi dan pada
pasien yang tidak toleransi terhadap LABA.
Referensi

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management

and Prevention. 2017. Available from http://ginasthma.org/. AccessedJuly
24, 2017.
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Global Initiative for
Asthma(GINA) Program. The global burden of asthma: executive
summary ofthe GINA dissemination committee report. Allergy.
2004;59(5):469–478.
3. World Health Organization. Asthma. fact sheet no.307. Available
from:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/. Updated
2013.Accessed December 14, 2016.
4. Price D, Mathieson N, Mulgirigama A, et al. P17 the burden of
ICS/LABA-treated asthma patients in the UK adult population.
Thorax.2013;68(Suppl 3):A82.
5. Chang A, Bosse Y. Targeting single molecules in asthma benefits
few.Trends Mol Med. 2016;22(11):935–945
6. Canning BJ. Reflex regulation of airway smooth muscle tone. J
ApplPhysiol (1985). 2006;101(3):971–985.
7. Goyal M, Jaseja H, Verma N. Increased parasympathetic tone as
theunderlying cause of asthma: a hypothesis. Med Hypotheses.
2010;74(4):661–664.
8. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium.
Chest.2000;117(Suppl 2):63S–66S.
9. Novelli F, Malagrino L, Dente FL, Paggiaro P. Efficacy of
anticholinergicdrugs in asthma. Expert Rev Respir Med. 2012;6(3):309–
319.
10. Busse WW, Dahl R, Jenkins C, Cruz AA. Long-acting
muscarinicantagonists: a potential add-on therapy in the treatment of
asthma?.Eur Respir Rev. 2016;25(139):54–64.
11. Dahl R, Engel M, Dusser D, et al. Safety and tolerability of once-
dailytiotropium respimat(®) as add-on to at least inhaled
corticosteroidsin adult patients with symptomatic asthma: a pooled safety
analysis.Respir Med. 2016;118:102–111.
12. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly
controlledwith standard combination therapy. N Engl J Med.
2012;367(13):1198–1207.
13. Kerstjens HA, Moroni-Zentgraf P. Bronchodilator reversibility
andcardiac considerations with use of tiotropium. Lancet Respir
Med.2015;3(8):e25–e26.
14. Paggiaro P, Halpin DM, Buhl R, et al. The effect of tiotropium in
symptomaticasthma despite low- to medium-dose inhaled corticosteroids:
arandomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol Pract.
2016;4(1):104–113.
15. Anderson DE, Kew KM, Boyter AC. Long-acting muscarinic
antagonists(LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus the
same dose of ICS alone for adults with asthma.Cochrane Database Syst
Rev.2015;(8):CD011397.
16. Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) addedto
combination long-acting beta2-agonists and inhaled
 corticosteroids(LABA/ICS) versus LABA/ICS for adults with asthma.
CochraneDatabase Syst Rev. 2016;(1):CD011721.
17. Kew KM, Evans DJ, Allison DE, Boyter AC. Long-acting
muscarinicantagonists (LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS)
versusaddition of long-acting beta2-agonists (LABA) for adults with
asthma.Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD011438.
18. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. What is the role of tiotropium
inasthma?: a systematic review with meta-analysis. Chest.
2015;147(2):388–396.
19. Vogelberg C, Moroni-Zentgraf P, Leonaviciute-Klimantaviciene M, etal.
A randomised dose-ranging study of tiotropium respimat® in childrenwith
symptomatic asthma despite inhaled corticosteroids. Respir
Res.2015;16:20.
20. Vogelberg C, Engel M, Moroni-Zentgraf P, et al. Tiotropium in
asthmaticadolescents symptomatic despite inhaled corticosteroids: a
randomiseddose-ranging study. Respir Med. 2014;108(9):1268–1276.
21. Schmidt O, Hamelmann E, Vogelberg C, et al. Once-daily
tiotropiumrespimat® add-on therapy improves lung function in children
withmoderate symptomatic asthma. Eur Respir J. 2016;48:PA4398.
22. Bisgaard H, Vandewalker M, Graham LM, Moroni-Zentgraf P, EngelM,
El Azzi G, et al. Safety of tiotropium in pre-school children
withsymptomatic persistent asthma. Eur Respir J. 2016; 48: PA315.
23. Szefler SJ, Murphy K, Harper T, et al. A phase III randomized
controlledtrial of tiotropium add-on therapy in children with severe
symptomaticasthma. J Allergy Clin Immunol. Epub 2017 Feb 9.
24. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A
randomisedcontrolled trial of tiotropium in adolescents with severe
symptomaticasthma. Eur Respir J. 2017;49(1):1601100.
25. Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-
ontherapy in adolescents with moderate asthma: a 1-year
 randomizedcontrolled trial. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):441–
450.
26. Slater MG, Pavord ID, Shaw DE. Step 4: stick or twist? a review ofasthma
therapy. BMJ Open Respir Res. 2016;3(1):e000143.
27. O’Neill S, Sweeney J, Patterson CC, et al. The cost of treating
severerefractory asthma in the UK: an economic analysis from the
BritishThoracic Society difficult asthma registry. Thorax. 2015;70(4):376–
378.
28. Willson J, Bateman ED, Pavord I, Lloyd A, Krivasi T, Esser D.
Costeffectiveness of tiotropium in patients with asthma poorly
controlledon inhaled glucocorticosteroids and long-acting beta-agonists.
ApplHealth Econ Health Policy. 2014;12(4):447–459.
29. Halpin DM. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how doesit fit
in?World Allergy Organ J. 2016;9(1):29.
30. Elers J, Strandbygaard U, Pedersen L, Backer V. Daily use of
salmeterolcauses tolerance to bronchodilation with terbutaline in
asthmaticsubjects.Open Respir Med J. 2010;4:48–50.
31. Tan KS, Grove A, McLean A, Gnosspelius Y, Hall IP, Lipworth
BJ.Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator
subsensitivityinduced by formoterol in asthmatic patients. Am J Respir
Crit CareMed. 1997;156(1):28–35.
32. Yates DH, Sussman HS, Shaw MJ, Barnes PJ, Chung KF. Regular
formoteroltreatment in mild asthma. effect on bronchial responsiveness
during and aftertreatment. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(4 Pt
1):1170–1174.
33. Kerstjens HA, Moroni-Zentgraf P, Tashkin DP, et al. Tiotropiumimproves
lung function, exacerbation rate, and asthma control, independentof
baseline characteristics including age, degree of airwayobstruction, and
allergic status. Respir Med. 2016;117:198–206.
34. Bickmann D, Kamin W, Sharma A, Wachtel H, Moroni-Zentgraf P,Zielen
S. In vitro determination of respimat® dose delivery in children:an
 evaluation based on inhalation flow profiles and mouth-throat models.J
Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2016;29(1):76–85.
35. Kamin W, Frank M, Kattenbeck S, Moroni-Zentgraf P, Wachtel H,Zielen
S. A handling study to assess use of the respimat® soft mist™inhaler in
children under 5 years old. J Aerosol Med Pulm Drug
Deliv.2015;28(5):372–381.
36. Wachtel H, Bickmann D, Breitkreutz J, Langguth P. Can pediatricthroat
models and air flow profiles improve our dose finding
strategy?.Respiratory Drug Delivery. 2010;1:195–204.
37. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma
poorlycontrolled with standard combination therapy. N Engl J
Med.2012;367:1198–1207.
38. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterolas
add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with
moderatesymptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-
controlled,parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet
RespirMed. 2015;3:367–376.
39. Paggiaro P, Halpin DM, Buhl R, et al. The effect of tiotropium in
symptomaticasthma despite low- to medium-dose inhaled corticosteroids:
a randomizedcontrolled trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:104–
113.
40. Ohta K, Ichinose M, Tohda Y, et al. Long-term once-daily
tiotropiumrespimat® is well tolerated and maintains efficacy over 52
weeks inpatients with symptomatic asthma in Japan: a randomised,
placebocontrolledstudy. PLoS One. 2015;10:e0124109.
41. Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-
ontherapy in adolescents with moderate asthma: a 1-year
randomizedcontrolled trial. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:441–450.
42. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A
randomisedcontrolled trial of tiotropium in adolescents with severe
symptomaticasthma. Eur Respir J. 2017;49:1601100.
43. Schmidt O, Hamelmann E, Vogelberg C, et al. Once-daily
tiotropiumRespimat® add-on therapy improves lung function in children
withmoderate symptomatic asthma. Eur Respir J. 2016;48:PA4398.
44. Szefler SJ, Murphy K, Harper T,3rd, et al. A phase III
randomizedcontrolled trial of tiotropium add-on therapy in children with
severesymptomatic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2017.
45. Bisgaard H, Vandewalker M, Graham LM, Moroni-Zentgraf P, EngelM,
El Azzi G, et al. Safety of tiotropium in pre-school children
withsymptomatic persistent asthma. Eur Respir J. 2016; 48: PA315