Artikel asli Efikasi

dan keamanan pengobatan 60-minggu dengan candesartan pada pasien

Jepang dengan gagal jantung kronis ringan sampai sedang

Masunori Matsuzaki (MD, PhD, FJCC)a, Kazuhiro Yamamoto (MD, PhD, FJCC)b, Masafumi Yano (MD,
PhD, FJCC)a,Koki Nakamura (MD, PhD) c,*,Yuko Miyatac,Kenkichi Sugiurac,Emi Nakatac,Hiroyuki Tsutsui
(MD, PhD, FJCC)d

Departemen Kedokteran dan Ilmu klinis, Divisi Kardiologi , Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Jepang b Divisi Kedokteran kardiovaskular,
Endokrinologi dan metabolisme, Departemen Kedokteran Molekuler dan Terapi, Fakultas Kedokteran, Tottori University, Yonago, Jepang c Farmasi Divisi

Pengembangan, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 1- 1 Doshomachi 4-chome, Chuo-ku, Osaka 540-8645, Jepang d Departemen Kedokteran Kardiovaskular,
Sekolah Pascasarjana Kedokteran Universitas Hokkaido, Sapporo, Jepang
articleinfo
Artikel sejarah: Diterima 2 Oktober 2012 Diterima dalam bentuk revisi 28 November
2012 Diterima 6 Desember 2012 Tersedia online 16 Februari 2013
Kata kunci: Candesartan Gagal jantung Angiotensin II receptor blocker Brain natriuretic
peptide Fraksi ejeksi ventrikel kiri
abstrak
Latar belakang: Gagal jantung kronis (CHF) adalah penyakit kardiovaskular
yang semakin umum meskipun kemajuan terbaru dalam diagnosis dan
penatalaksanaannya . Metode dan hasil: Penelitian multisenter, label
terbuka dirancang untuk menilai efikasi dan keamanan pengobatan 60-
minggu dengan candesartan pada pasien Jepang dengan CHF ringan sampai
sedang. Endpoint keberhasilan primer adalah perubahan dari baseline dalam
peptida natriuretik otak plasma (BNP), fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF),
dimensi end-diastolik, dan kelas fungsional New York Heart Association
(NYHA). Dua ratus delapan puluh sembilan pasien yang memenuhi syarat
dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan dosis harian pada akhir
pengobatan: dosis tinggi (HD, 8 mg, N = 170) dan dosis rendah (LD, 2 atau
4 mg, N = 119). Baik kadar BNP plasma maupun LVEF berubah dari
baseline hingga akhir pengobatan pada kelompok LD, sedangkan BNP
meningkat secara signifikan dari 61,6 menjadi 50,1 pg / mL (p = 0,0005)
dan LVEF dari 57,2 menjadi 60,1% (p = 0,0005) di Grup HD. Perubahan
dalam kelas fungsional NYHA sebanding antara kelompok: 21,2%
meningkat dan 76,3% tidak berubah pada kelompok LD dan 20,6%
meningkat dan 79,4% tidak berubah pada kelompok HD. Tidak ada masalah
keamanan yang diamati pada kedua kelompok. Kesimpulan: HD
candesartan lebih efektif dalam meningkatkan kadar BNP plasma dan
fungsi jantung daripada LD pada pasien CHF Jepang. Baik candesartan LD
dan HD ditoleransi dengan baik pada pasien CHF.
© 2013 Japanese College of Cardiology. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd.
Semua hak dilindungi undang-undang.
Pendahuluan
Gagal jantung kronis (CHF) adalah penyakit kardiovaskular yang
semakin umum dan merupakan penyebab utama morbiditas dan
mortalitas di seluruh dunia [1-3]. Pasien dengan CHF berisiko tinggi
untuk kematian dan rawat inap karena perburukan HF. Di Jepang,
sekitar 1-2 juta orang dewasa menderita CHF dan lebih dari 180.000
pasien meninggal karena penyakit jantung setiap tahun dengan tingkat
kematian sekitar 140 per 100.000 orang [4].
Untuk pengobatan hipertensi dan HF, inhibitor angiotensin-converting-
enzyme (ACE) telah banyak digunakan sebagai obat lini pertama [1,2].
Angiotensin II receptor blocker (ARB) telah muncul sebagai alternatif
untuk menghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron dengan secara
selektif memblokir reseptor angiotensin II tipe 1. Candesartan adalah
ARB
DOI dari artikel komentar: http://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2012.12.017. ∗ Penulis
yang sesuai. Tel .: +81 3 3278 2579; faks: +81 3 3278 2925.
Alamat e-mail: koki.nakamura@takeda.com (K. Nakamura).
memiliki efek antihipertensi jangka panjang karena tingkat disosiasi
yang lebih rendah dari reseptor angiotensin tipe 1 [5].
Sebuah penelitian acak, double-blind, terkontrol plasebo dari Respon
untuk Candesartan di HF di Jepang (ARCH-J) studi mengevaluasi
efikasi dan keamanan pengobatan 6 bulan dengan candesartan 8 mg
satu kali sehari pada pasien dengan kongestif HF menunjukkan bahwa
kejadian perkembangan yang dikonfirmasi dari gagal jantung kongestif
secara signifikan lebih rendah pada kelompok candesartan, terutama
pada subkelompok pasien yang sebelumnya diterapi dengan inhibitor
ACE, dibandingkan pada kelompok plasebo (7,4% vs 22,2%) dengan
pengurangan risiko 66,7% dan perbedaan risiko -14,8% (p <0,001) [6].
Berdasarkan hasil ini, indikasi tambahan untuk candesartan untuk
pengobatan CHF ringan sampai sedang pada pasien yang pengobatan
dengan inhibitor ACE tidak sesuai telah disetujui di Jepang pada tahun
2005.
Untuk mengumpulkan dan menganalisis data pada frekuensi dan
kembali- faktor dasar eskalasi dosis / pengurangan dalam pengaturan
klinis, kami melakukan penelitian untuk menilai efikasi dan keamanan
pengobatan 60 minggu dengan candesartan pada pasien Jepang dengan
CHF ringan sampai sedang.
0914-5087 / $ - lihat masalah depan © 2013 Japanese College of Cardiology. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang. http://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2012.12.004
jo urn al hom epage: www.elsevier.com/locate/jjcc
Jurnal Kardiologi 61 (2013) 267–274

Daftar isi tersedia di SciVerse ScienceDirect

Jurnal Kardiologi
268 M. Matsuzaki dkk. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267-274
Subyek dan metode
Desain
studi Desain penelitian ditunjukkan pada Gambar. 1. Penelitian ini merupakan studi multi-center, open-label yang terdiri dari periode run-in 4 minggu dan periode perawatan
candesartan untuk pengobatan CHF adalah 4 mg sekali sehari, yang dapat ditingkatkan hingga 8 mg sekali sehari sesuai kebutuhan. Dosis awal alternatif 2 mg sekali sehari d
jangka waktu tidak melebihi 4 minggu untuk pasien yang memiliki tekanan darah sistolik (SBP) <120 mmHg, disfungsi ginjal, gagal jantung berat, atau mereka yang diberikan
Semua pasien menerima candesartan, mulai dengan dosis 2 atau 4 mg sekali sehari, yang ditingkatkan menjadi 8 mg sekali sehari pada minggu ke 12 sebagaimana yang dito
Eskalasi / pengurangan dosis ditentukan sesuai kebutuhan selama periode perawatan. Pasien mengunjungi tempat penelitian setiap 2-4 minggu (setiap 4 minggu pada prinsipnya)
minggu 60. Selama periode penelitian, pengobatan konkrit untuk HF diizinkan kecuali untuk ACE inhibitor dan ARB.
Mempelajari pasien pasien
rawat jalan Jepang dengan CHF ringan sampai sedang yang memenuhi kriteria inklusi berikut terdaftar: usia ≥ 20 tahun; sebelumnya diobati dengan inhibitor ACE tanpa mema
tidak sesuai oleh para peneliti untuk pengobatan dengan inhibitor ACE; dan New York Heart Association (NYHA) kelas fungsional II-III. Kriteria eksklusi utama termasuk: ang
ventrikel yang serius; stenosis valvular yang serius; hipertrofik obstruktif kardiomi- opati; infark miokard akut dalam 4 minggu sebelum dimulainya pengobatan; penyakit
coronary-artery bypass graft (CABG) atau intervensi koroner perkutan (PCI) dalam 12 minggu sebelum dimulainya pengobatan; CABG atau PCI diimplementasikan atau dijadwa
penelitian; syok kardiogenik atau SBP <80 mmHg; penyakit pernafasan serius; stenosis arteri ginjal; hiperkalemia; wanita hamil atau menyusui atau wanita yang dicurigai h
dianggap tidak memenuhi syarat oleh para peneliti.
Penelitian ini dilakukan di 50 pusat di Jepang antara Juni 2006 dan Juli 2008 sesuai dengan Deklarasi Helsinki, Konferensi Internasional tentang Harmonisasi dan Pedoman Trip
Praktik Klinis yang Baik (GCP), dan telah
disetujui oleh Tinjauan Kelembagaan Papan di setiap lokasi penelitian. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.
Protokol penelitian
NYHA kelas fungsional, tanda-tanda vital, efek samping (AE), dan kepatuhan minum obat diperiksa setiap 4 minggu selama periode penelitian. Ekokardiografi, elektroka
beristirahat (ECG), dan tes laboratorium lainnya dilakukan dan dinilai setiap 12 minggu.
Titik
akhir penelitian Titik akhir kemanjuran primer adalah perubahan dari baseline dalam peptida natriuretik otak plasma (BNP), fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF), dimensi akhir
(LVDd), dan kelas fungsional NYHA pada akhir pengobatan, menggunakan terakhir observasi dilakukan analisis data ke depan. Langkah-langkah efikasi lainnya termasuk peruba
dimensi end-sistolik ventrikel kiri (LVD), temuan EKG 12-lead, dan berat badan pada akhir pengobatan. Ukuran hasil berikut dinilai: reaksi obat yang merugikan, kejadian ka
akibat kejadian kardiovaskular, rawat inap atau kematian karena kerusakan HF, infark miokard nonfatal, dan penambahan atau peningkatan dosis obat bersamaan untuk HF (pe
menerus selama 2 minggu). ). Alasan untuk mempertimbangkan terapi ACE inhibitor tidak sesuai, dan peningkatan dosis / pengurangan atau kelanjutan dari dosis yang sama juga d
Analisis statistik
Untuk memungkinkan penarikan / discontinuations mungkin, kami merencanakan untuk mendaftarkan 300 pasien dalam studi klinis. Untuk tujuan akhir kemanjuran primer, mea
dan interval kepercayaan 95% dua sisi (CI) dihitung dengan menerapkan uji t satu sampel. Distribusi data perubahan dalam plasma BNP sangat dipengaruhi oleh outlier. Oleh kar
dan dua sisi 95% CI dihitung dengan mengkonversi nilai-nilai BNP log-transformasi dan CI dua sisi 95% kembali ke skala aslinya menggunakan transformasi balik untuk inde
variabel ini, uji t satu sampel dilakukan dengan menggunakan nilai-nilai log-transformasi. Pasien yang memenuhi syarat dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan dosis candesartan
dosis rendah (LD, 2 atau 4 mg) dan dosis tinggi (HD, 8 mg). Untuk membandingkan 2 kelompok, analisis kovarian (ANCOVA) dilakukan menggunakan
Trea tment (A dministration of ca ndesar tan)
8 mg / hari
Dosis eskalasi hingga 8 mg sekali doy y dibuat oleh Minggu 12 sebagai tole dinilai dan dibutuhkan oleh pasien. Dosis eskalasi atau pengurangan dibuat sesuai kebutuhan memperlakukan ment S
ACE inh Ibit ORS
2 atau 4
mg / hari selama memperlakukan ment pe riod. 4 mg / hari Concomita nt obat dengan diuretik, ca rdiac gl ycoside s, beta blocke rs, va sodil ators atau agen tropik ino lainnya (eskala
sesuai dengan dosis yang direkomendasikan dan ransum administrasi)

Minggu - 4 0 Kunjungi setiap 2 sampai 4 minggu

60
(setiap 4 minggu s pada prinsipnya)
Kunjungi 1 2 3 4
Kunjungan terakhir Gambar. 1. Desain studi. ACE, angiotensin-converting enzyme.
M. Matsuzaki dkk. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267-274 269
LD dan HD sebagai variabel independen dan nilai-nilai dasar sebagai kovariat untuk titik akhir primer (variabel dependen) kecuali untuk kelas NYHA yang mana tes pasti F
perubahan dari baseline BNP log-transformasi dan perubahan dari baseline LVEF dan LVDd, ANCOVA juga dilakukan menggunakan dosis pada akhir pengobatan (LD atau
independen, dan nilai-nilai dasar sebagai kovariat. Untuk evaluasi keamanan, SBP, tekanan darah diastolik (DBP), denyut nadi, perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), dan hem
Endpoint efikasi dievaluasi dalam set analisis lengkap (FAS) dan AE dinilai dalam set analisis keselamatan (SAS). Untuk semua analisis statistik, tingkat signifikansi ditetapkan pad
Hasil
Studi pasien
Dari 308 pasien yang terdaftar dalam penelitian ini, 19 dikeluarkan karena pelanggaran utama GCP dan 289 sisanya termasuk dalam populasi FAS dan SAS. Dari 289 pasien ini, 2
penelitian dan 37 menghentikan pengobatan karena
AE pada 27 pasien, penyimpangan protokol utama pada 2 pasien, penarikan spontan pada 2 pasien, dan alasan lain pada 6 pasien. Sebagian besar pasien (98,6%) memiliki tingka
setidaknya 90%.Karakteristik klinis demografi dan baseline dirangkum dalam Tabel 1. Nilai Plasma BNP, LVEF, LVDd, dan LVD pada baseline tidak berbeda antara kedua k
Alasan paling umum untuk mempertimbangkan terapi ACE inhibitor yang tidak sesuai adalah “batuk” [95,2% (275/289 pasien)], diikuti oleh “penurunan tekanan darah” [0,7% (2/2
Skema penyesuaian dosis selama periode pengobatan dirangkum dalam Tabel 2. Dosis awal adalah 4 mg satu kali sehari pada 70,9% pasien (205/289) dan 2 mg satu kali sehar
Dosis harian pada akhir pengobatan adalah 8 mg pada 58,8% pasien (170/289), 4 mg dalam 40,5% (117/289), dan 2 mg pada 0,7% (2/289).
Mengenai penyesuaian dosis, alasan paling umum untuk melanjutkan dosis 4-mg adalah “eskalasi dosis tidak diperlukan karena respon sudah cukup” (63,7%). Di antara alasan un
hingga 8 mg, "kemanjuran yang lebih tinggi dari obat diantisipasi" (85,9%) lebih umum daripada "respon tidak memadai" (12,4%). Alasan paling umum untuk melanjutkan dosis 8
dengan baik" (99,9%).
Tabel 1 Karakteristik klinis demografi dan baseline.
Item / kategori Total LD HD p-Nilai
No. pasien 289 119 170 Umur (tahun)
33-64 102 (35,3) 47 (39,5) 55 (32,4) 65–74 114 (39,4) 37 (31,1) 77 (45,3) 75-89 73 (25.3) 35 (29.4) 38 (22.4)
67.5 ± 9.8 67.4 ± 10.7 67.5 ± 9.2 0.9389 Jenis Kelamin-

Lakilaki Perempuan 187 (64.7) 79 (66.4) 102 (35.3) 40 (33.6) 108 (63.5) 62 ( 36,5) 0,6169 Tinggi (cm) 159,6 ± 9,2 159,6 ± 8,8 159,7 ± 9,6 0,9776 Berat badan (kg) 63,1 ± 12,7 62,2 ± 12,0 63,7 ± 13,2 0,3496 BMI (kg
24,8 ± 4,0 0,2301
NYHA kelas fungsional

Kelas I 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Kelas IIS 196 (67,8) 79 (66,4) 117 (68,8) Kelas IIM 66 (22,8) 31 (26,1) 35 (20,6)
0,4357 Kelas III 27 (9.3) 9 (7.6) 18 (10.6) Kelas IV 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Tekanan darah sistolik (mmHg) 129,1 ± 16,7 123,9 ± 14,8 132,7 ± 17,0 <0,0001 Tekanan darah diastolik (mmHg) 73,4 ± 11,5 70,4 ± 9,8 75,6 ± 12,1 0,0001 Rasio cardiothoracic (%) 53,0 ± 6,2 52,6 ± 6,0 53,3 ± 6,3 0,3804 Pe
mL) 125,5 ± 172,4 122,4 ± 183.7 127.7 ± 164.5 0.7957 Dimensi akhir-diastolik ventrikel kiri (mm) 51.7 ± 8.2 52.4 ± 9.1 51.2 ± 7.5 0.2295 Dimensi end-sistolik ventrikel kiri (mm) 36.2 ± 10.1 37.1 ± 10.9 35.6 ± 9.6 0.236 Fra
56,8 ± 15,6 56,1 ± 14,7 57,2 ± 16,1 0,5397
Penyebab utama HF
Kardiomiopati dilatasi 52 (18,0) 23 (19,3) 29 (17,1) Penyakit jantung iskemik 91 (31,5) 42 (35,3) 49 (28,8) Penyakit jantung hipertensi 60 (20,8) 12 (10.1) 48 (28.2)
0.0063 Penyakit katup 57 (19.7) 28 (23.5) 29 (17.1) Lainnya 29 (10.0) 14 (11.8) 15 (8.8)
Durasi HF (tahun) 4.9 ± 4.1 5.9 ± 4.5 4.2 ± 3,6 0,0005 ACE inhibitor / ARB dihentikan dalam waktu 12 minggu sebelum dimulainya masa pengobatan 154 (53,3) 56 (47,1) 98 (57,6) 0,0758 obat bersamaan untuk HF pada awa
Keseluruhan 208 (72,0) 91 (76,5) 117 (68,8) 0,1543 Diuretik 149 (51,6) 77 (64,7) 72 (42,4) 0,0002 Beta blocker 102 (35,3) 43 (36,1) 59 (34,7) 0,8025 Digoxin / digitoxin 88 (30,4) 37 (31,1) 51 (30.0) 0.8426 Vasodilator 19
Lainnya 13 (4.5) 8 (6.7) 5 (2.9) 0.1269
BMI, indeks massa tubuh; NYHA, New York Heart Association; Gagal jantung, gagal jantung; LD, kelompok dosis rendah (2 atau 4 mg sekali sehari); HD, kelompok dosis tinggi (8 mg satu kali sehari); ACE, angiotensin-con
penghambat reseptor angiotensin. Nilai disajikan sebagai n (%) atau mean ± SD.

Satu pasien mungkin memiliki 2 atau lebih obat secara bersamaan.

270 M. Matsuzaki dkk. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267–274
Tabel 2 Skema penyesuaian dosis selama periode perawatan.
Item / kategori Total n (%) Jumlah
pasien 289 Penyesuaian dosis
2 mg sekali sehari 2 (0,7) 2 → 4 mg sekali sehari 42 (14,5) 2 → 4 → 8 mg sekali sehari
37 (12,8) 2 → 4 → 8 → 4 mg sekali sehari 3 (1,0) 4 mg sekali sehari 68 (23,5) 4 → 8
mg sekali sehari 133 (46,0) 4 → 8 → 4 mg satu kali sehari 4 (1,4) Dosis awal
2 mg sekali sehari 84 (29,1) 4 mg satu kali sehari 205 (70,9) Dosis pada akhir
pengobatan
2 mg sekali sehari 2 (0,7) 4 mg sekali sehari 117 (40,5) 8 mg sekali sehari 170 (58,8)
Nilai mewakili jumlah (%) pasien.
Efikasi Rata
-rata geometrik BNP menurun secara signifikan dari 60,9 pg / mL
menjadi 55,3 pg / mL pada minggu ke 24 dan tetap pada tingkat
rendah hingga minggu ke 60 (49,5 pg / mL). Pada akhir pengobatan,
rata-rata geometrik BNP adalah 53,2 pg / mL dan rasio terhadap nilai
garis dasar adalah 0,87 [dua sisi 95% CI (0,798-0,955)], menunjukkan
penurunan BNP yang signifikan dari baseline ( p = 0,0030). Dengan
ANCOVA, menggunakan dosis akhir sebagai faktor dan nilai baseline
sebagai kovariat, koefisien regresi BNP terhadap efek nilai-nilai
baseline adalah nilai negatif yang signifikan. Dalam hal perubahan
BNP, semakin tinggi tingkat baseline, semakin besar pengurangan
BNP yang diamati: setiap rasio terhadap nilai awal adalah 0,86 dalam
20 ≤ BNP <100 pg / mL (n = 127), 0,77 dalam 100 ≤ BNP <200 pg /
mL (n = 49), dan 0,71 di BNP ≥ 200 pg / mL (n = 56). Tidak ada
hubungan positif yang ditemukan antara pengurangan BNP dan usia
pasien atau jenis kelamin.
Jalur waktu perubahan BNP dalam kelompok LD dan HD ditunjukkan
pada Gambar. 2. Tingkat rata-rata geometrik BNP dalam kelompok
HD menurun secara signifikan dari 61,6 pg / mL pada awal menjadi
54,7 pg / mL pada minggu ke 24 dan tetap pada tingkat rendah hingga
minggu 60 (46,2 pg / mL),
sedangkan tidak ada perubahan signifikan yang terjadi pada Grup LD.
Pada akhir pengobatan, nilai BNP rata-rata geometrik adalah 50,1 pg /
mL dan rasio terhadap nilai baseline adalah 0,81 pada kelompok HD
[95% CI (0,726-0,912)] (p = 0,0005). Plasma BNP pada akhir
pengobatan juga cenderung lebih rendah pada kelompok HD daripada
di kelompok LD, tetapi tidak mencapai signifikansi statistik (p =
0,0527).
Berarti LVEF meningkat secara signifikan dari 56,8% pada baseline
menjadi 58,2% pada minggu ke 12 dan tetap pada tingkat yang sama
sampai minggu 60. Pada akhir pengobatan, rata-rata LVEF adalah
58,4% dan nilai rata-rata perubahan persen individu dari baseline
adalah 6,8 % [95% CI (2,97-10,56)] (p = 0,0005). Dengan ANCOVA,
menggunakan dosis akhir sebagai faktor dan nilai baseline sebagai
kovariat, koefisien regresi LVEF terhadap efek dari nilai-nilai baseline
adalah nilai-nilai negatif yang signifikan. Dalam hal perubahan LVEF,
semakin rendah tingkat baseline, semakin tinggi tingkat perbaikan
yang diperoleh: perubahan persen dari baseline adalah 37,5% di LVEF
<40,0% (n = 45), 5,3% di 40 ≤ LVEF <55 % (n = 70), dan -0,7%
dalam LVEF ≥ 55% (n = 172). Tidak ada hubungan positif yang
ditemukan antara peningkatan LVEF dan usia pasien atau jenis
kelamin.
Jalur waktu perubahan LVEF dalam kelompok LD dan HD
ditunjukkan pada Gambar. 3. Pada kelompok LD, tidak ada perubahan
signifikan LVEF yang ditemukan selama masa pengobatan dan nilai
rata-rata perubahan persentase individu dari baseline adalah 2,0%
[95% CI (-2,63-6,59)] pada akhir pengobatan. Pada kelompok HD,
rata-rata LVEF meningkat secara signifikan dari 57,2% pada baseline
menjadi 59,3% pada minggu ke 12, mencapai nilai maksimal (60,8%)
pada minggu ke-48, dan tetap pada tingkat tinggi hingga minggu 60
(60,7%). Pada akhir pengobatan, rata-rata LVEF adalah 60,1% dan
nilai rata-rata perubahan persen perorangan dari baseline adalah 10,1%
[95% CI (4,51 hingga 15,61)] (p = 0,0005). Perbedaan signifikan
dalam persen perubahan dari baseline di LVEF [9.0%, 95% CI (2.26
hingga 15.83)] ditemukan antara kelompok LD dan HD pada akhir
pengobatan (p = 0,0092), yang menandakan dosis - hubungan respons.
Jalur waktu perubahan LVDd dalam kelompok LD dan HD
ditunjukkan pada Gambar. 3. Perubahan dari baseline dalam LVDd
minimal selama masa pengobatan. Pada akhir pengobatan, rata-rata
LVDd adalah 52,0 mm (perubahan persen rata-rata dari baseline, -
0,2%) pada kelompok LD dan 50,1 mm (perubahan persentase rata-
rata dari baseline, -1,7%) pada kelompok HD. Tidak ada perbedaan
signifikan dalam perubahan persen dari nilai LVDD awal [-2.0%, 95%
CI (-4.65 hingga 0.64)] antara kelompok LD dan HD.

Gambar 2. Waktu kursus kadar natriuretik peptida otak plasma (BNP) pada kelompok dosis rendah (LD) dan dosis tinggi (HD).
Gambar 3. Waktu kursus parameter echocardiography dalam kelompok LD dan HD. LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; LVDd, dimensi end-diastolik ventrikel kiri; LD, dosis rendah; HD, dosis tinggi.
Wilcoxon signed
rank test, perbedaan signifikan ditemukan antara perubahan kelas
Dari 119 pasien dalam kelompok LD, 79 berada di NYHA kelas fungsional NYHA pada pasien sebelum dan sesudah perawatan baik
pada kelompok HD dan LD (p <0,001).
fungsional IIS, 31 di IIM, dan 9 di III pada awal (Gambar 4). Kelas
NYHA fungsional semakin meningkat setelah dimulainya pengobatan Peristiwa terkait HF terjadi pada 18,3% pasien penelitian (53/289),
dan menunjukkan peningkatan maksimal pada 23,8% pasien (24/101) 19,3% (23/119) pada kelompok LD, dan 17,6% (30/170) pada
pada minggu ke-56. Pada akhir perawatan, 21,2% pasien (25/118) kelompok HD (Tabel 3). Insiden kejadian terkait HF tidak berbeda
menunjukkan peningkatan, tetapi 76,3% (90/118) tidak berubah. antara kelompok LD dan HD.
Deteriorasi terjadi pada 2,5% pasien (3/118).
Dari 170 pasien dalam kelompok HD, 117 berada di kelas IIS, 35 di KeamananSebanyak 1059 pengobatan-muncul AE dilaporkan
IIM, dan 18 di III pada awal (Gambar 4). Tingkat peningkatan
meningkat segera setelah dimulainya pengobatan dan mencapai nilai
pada 92,4% pasien (267/289). Ada 65 AE serius yang dilaporkan
maksimal, peningkatan 20,8% pasien (32/154) pada minggu ke-60. pada 17,0% pasien (49/289), yang termasuk 3 kematian (3/289, 1,0%
Pada akhir pengobatan, 20,6% pasien (35/170) menunjukkan pasien). Di antara AE yang serius, 4 AE terkait obat terjadi di
peningkatan, tetapi 79,4% (135/170) tidak berubah. Tidak ada pasien
yang mengalami kerusakan kelas fungsional NYHA. Dengan
M. Matsuzaki et al. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267–274 271
272 M. Matsuzaki dkk. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267–274
Tabel 4 Tanda-tanda vital, eGFR, dan hemoglobin pada awal dan pada akhir pengobatan pada kelompok LD dan HD.
Minggu 0 Akhir pengobatan p-Nilai* Berarti ± SD Berarti ± SD
Sistolik BP (mmHg)

LD 123,9 ± 14,8 118,7 ± 15,9 HD 132,7 ± 17,0 129,6 ± 17,6 0,0003 TD Diastolik (mmHg)

LD 70,4 ± 9,8 68,4 ± 11,2 HD 75,6 ± 12,1 73,1 ± 12,5 0,0556 Pulse ratea (denyut / menit)

LD 72,8 ± 10,3 74,0 ± 10,1 HD 72,8 ± 11,9 71,8 ± 12,1 0,0686 eGFR (mL / menit / 1,73 m2)

LD 65,3 ± 17,5 64,7 ± 17,9 HD 63,5 ± 18,3 62,1 ± 18,1 0,2008 Hemoglobin (g / dL)

LD 13,6 ± 1,6 13,2 ± 1,7 HD 13,6 ± 1,8 13,2 ± 1,9 0,9143 BP, tekanan darah; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; LD, kelompok dosis rendah (2 atau 4 mg sekali sehari); HD, kelompok dosis tinggi (8 mg sekali seh

tingkat Pulse pasien dengan fibrilasi atrium juga termasuk dalam hasil ini. * p-Nilai dihitung oleh ANCOVA menggunakan nilai dasar sebagai kovariat dan dosis akhir
Grup HD (p = 0,0003)]. Tidak ada perbedaan signifikan lainnya dalam parameter lainnya.
Secara keseluruhan, pengobatan 60 minggu dengan dosis candesartan yang direkomendasikan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan CHF ringan sampai sedang.
Diskusi
Penelitian ini dirancang untuk menggambarkan penggunaan klinis dosis candesartan yang direkomendasikan. Pada kebanyakan pasien, dosis ditingkatkan dari 4 mg menjadi 8 mg
minggu ke 4 dan minggu ke 12, untuk mengantisipasi kemanjuran candlesten yang lebih tinggi. Pengobatan jangka panjang dengan candesartan menghasilkan perubahan signifik
kadar BNP plasma dan LVEF serta peningkatan kelas fungsional NYHA. Peningkatan kadar BNP dan LVEF secara signifikan lebih besar pada HD dibandingkan pada kelompo
fungsional NYHA meningkat pada sekitar 20% pasien pada kedua kelompok.
Dalam studi ARCH-J pada pasien Jepang dengan kongestif HF, pengobatan 6 bulan dengan candesartan 8 mg sekali sehari secara signifikan mengurangi perkembangan kong
dengan plasebo (7,4% vs 22,2%) dan perkembangan kejadian kardiovaskular (10,8). % vs. 22,9%) [6].
Nilai rata-rata dasar LVEF adalah 56,1% pada LD dan 57,2% pada kelompok HD dalam penelitian ini dan nilai-nilai ini lebih tinggi dari itu (35,3%) pada kelompok candesarta
Proporsi pasien dengan LVEF yang lebih terawetkan lebih tinggi dalam penelitian ini dibandingkan pada penelitian ARCH-J yang menunjukkan bahwa pasien ini adalah
Tabel 3 kejadian terkait HF pada pasien total kelompok LD dan HD.
Peristiwa terkait HF Total (N = 289) LD (N = 119) HD (N = 170) p-Nilai
Salah satu peristiwa keseluruhan 53 (18,3) 23 (19,3) 30 (17,6) 0,528 Baik rawat inap untuk kerusakan HF, atau penambahan atau dosis eskalasi obat bersamaan untuk HFa Gambar. 4. Perubahan dalam kelas fungsional New Y
kelompok dosis rendah (LD) dan dosis tinggi (HD).
1,4% (4/289), termasuk pielonefritis akut, pendarahan otak, vertigo, dan angina pektoris (masing-masing 1 kejadian). Obat-obatan terkait AE yang menyebabkan penghentian te
(11/289).
Insiden AE terkait obat sedikit lebih tinggi pada LD [23,5% (28/119 pasien)] dibandingkan pada kelompok HD [17,1% (29/170 pasien)], tetapi tidak ada perbedaan signifikan d
atau kelas obat. Peristiwa terkait ditemukan di antara kelompok-kelompok.
Tidak ada kelainan klinis yang signifikan yang diamati pada tanda-tanda vital dan hasil uji laboratorium klinis. Nilai rata-rata (SD) dari SBP, DBP, denyut nadi, eGFR, dan hem
pada akhir pengobatan ditunjukkan pada Tabel 4. Perubahan SBP rata-rata yang disesuaikan pada kelompok LD memiliki nilai yang signifikan secara statistik lebih besar dari pa
mmHg dalam kelompok LD dan -1,3 mmHg dalam
44 (15,2) 19 (16,0) 25 (14,7) 0,6165,
kejadian kardiovaskular 21 (7.3) 8 (6.7) 13 (7.6) 0.9132 Kematian dari kejadian kardiovaskular 1 (0.3) 1 (0.8) 0 (0.0) 0.2193 Rawat inap untuk kerusakan HF 7 (2.4) 3 (2.5) 4 (2.4) 0.855 Rawat inap untuk atau kematian akibat
4 (2,4) 0,855 Infark miokard nonfatal 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) - Penambahan atau dosis eskalasi obat penyerta untuk HFa 41 (14,2) 17 (14,3) ) 24 (14,1) 0,7792
gagal jantung, gagal jantung; LD, kelompok dosis rendah (2 atau 4 mg sekali sehari); HD, kelompok dosis tinggi (8 mg sekali sehari). Nilai mewakili jumlah (%) pasien yang memiliki kejadian terkait HF. Tidak ada perbedaan
kejadian terkait HF ditemukan antara kelompok LD dan HD dengan uji log-rank.

sebuah obat oral berkelanjutan lebih dari 2 minggu.

M. Matsuzaki dkk. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267–274 273
dianggap memiliki risiko yang relatif rendah untuk mortalitas
kardiovaskular [3,7,8]. Dalam penelitian ini, dalam hal perubahan
LVEF, semakin rendah tingkat baseline, semakin tinggi tingkat
peningkatan yang diperoleh. Perubahan LVEF dari 57,2% pada
baseline menjadi 60,7% pada minggu ke 60 pada kelompok HD
kurang dari itu (dari 35,1% menjadi 40,9%) dengan pengobatan
candesartan 6 bulan dalam studi ARCH-J. Tingkat perbaikan LVEF
yang lebih rendah ini mungkin disebabkan oleh tingkat LVEF baseline
yang tinggi dalam penelitian ini dan perbedaan dalam penyakit yang
mendasari HF, komplikasi seperti hipertensi dan diabetes, durasi
pengobatan, dan obat penyerta antara 2 penelitian ini. Penyakit yang
mendasari HF pada kelompok candesartan dalam studi ARCH-J adalah
kardiomiopati dilatasi (55,4%), infark miokard (23,0%), hipertensi
(7,4%), dan penyakit katup (4,1%). Seperti diketahui, BNP plasma
dilaporkan menjadi prediktor penting mortalitas dan kejadian morbid
pertama pada CHF [9]. Rata-rata tingkat BNP awal, 122,4 pg / mL
(median, 64,0 pg / mL) pada LD dan 127,7 pg / mL (median, 74,1 pg /
mL) pada kelompok HD, dalam penelitian ini lebih rendah dari 181 pg
/ mL ( median, 97 pg / mL) dilaporkan pada pasien yang terdaftar
dalam Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) [10]. Dalam
penelitian ini, tingkat BNP baseline yang lebih tinggi dikaitkan dengan
pengurangan yang lebih besar karena pengobatan dengan candesartan.
Efek serupa juga dilaporkan dalam Val-HeFT [10]. Temuan ini
menunjukkan bahwa efek penurunan BNP yang signifikan tidak
diperoleh secara khusus dengan pengobatan LD mungkin karena
tingkat BNP baseline rendah dalam populasi penelitian ini.
Insiden keseluruhan kejadian terkait HF adalah 19,3% pada LD dan
17,6% pada kelompok HD; penambahan / peningkatan dosis obat HF
(14,3% pada LD dan 14,1% pada kelompok HD), kejadian
kardiovaskular (6,7% pada LD dan 7,6% pada kelompok HD), dan
rawat inap atau kematian karena perburukan HF (2,5 % dalam LD dan
2,4% dalam grup HD). Hasil ini sebanding dengan survei hasil
penggunaan obat candesartan pada 1087 pasien CHF Jepang, di mana
kejadian kardiovaskular dan rawat inap atau kematian karena gagal
jantung terjadi pada 2,9% dan 6,0% pasien, masing-masing, selama
periode observasi 1 tahun (dari data yang dilampirkan ke aplikasi
pemeriksaan ulang). Insiden penambahan / peningkatan obat HF dalam
penelitian ini lebih tinggi dari pada studi ARCH-J (2,0%) dan kejadian
kardiovaskular dan rawat inap untuk HF lebih rendah (10,8% dan
5,4%, masing-masing). Perbedaan-perbedaan ini mungkin disebabkan
oleh tingkat LVEF baseline yang tinggi pada pasien penelitian saat ini
dan perbedaan dalam penyakit yang mendasari HF, komplikasi, dan
kondisi pengobatan antara 2 penelitian ini. Sebelumnya uji klinis skala
besar candesartan, valsartan, dan losartan untuk CHF menunjukkan
bahwa penurunan yang signifikan dalam mortalitas kardio-vaskular
dan morbiditas yang dihasilkan oleh ARB dosis tinggi dititrasi
sebagaimana ditoleransi terhadap target dosis [11-14]. Dalam
pengobatan dengan candesartan untuk pasien dengan HF simptomatik,
pengobatan dosis tinggi dititrasi sebagaimana ditoleransi untuk dosis
target 32 mg sekali sehari (rata-rata dosis harian 24 mg) mengurangi
kematian kardiovaskular dan rumah sakit untuk HF [11,12]. Studi-
studi ini menunjukkan bahwa dosis candesartan tertinggi yang ditolerir
oleh pasien lebih disukai. Hasil saat ini juga dianggap sesuai dengan
penelitian ini.
Keterbatasan studi Studi
ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini bukan studi buta-
ganda yang terkotak-kotak, dan karena itu keputusan tentang titrasi
dosis candesartan didelegasikan kepada setiap dokter. Dengan
demikian, dosis mungkin telah dipengaruhi oleh latar belakang dan
status pasien: SBP yang lebih rendah pada kelompok LD mungkin
telah menyebabkan keraguan untuk mentitrasi dosis lebih lanjut.
Kedua, populasi yang terdaftar dalam penelitian ini menunjukkan CHF
dengan tingkat keparahan yang relatif ringan. Akibatnya, tingkat
peningkatannya relatif kecil, terutama pada kelompok LD. Namun,
terlepas dari keterbatasan ini, penelitian ini mencerminkan praktik
klinis di dunia nyata pengobatan CHF di Jepang yang
menunjukkan efek candesartan dalam rentang dosis yang disetujui.
Kesimpulan
274 M. Matsuzaki et al. / Journal of Cardiology 61 (2013) 267–274
candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection
fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777–81. [8] Goda A, Yamashita
: Pengobatan selama 60 minggu dengan rejimen yang
direkomendasikan secara signifikan meningkatkan kadar BNP plasma,
LVEF, dan NYHA kelas fungsional dan candesartan ditoleransi
dengan baik pada pasien Jepang dengan CHF ringan sampai sedang.
Peningkatan kadar BNP plasma dan LVEF secara signifikan lebih
besar dengan dosis yang lebih tinggi dari pengobatan candesartan.
Acknowledgments
This study was sponsored and supported by Takeda Pharmaceutical
Company Limited (Osaka, Japan) with regard to design,
implementation, monitoring, analysis, and other activ- ities related to
this study. We acknowledge the investigators and other staff members
who participated in this study. The study centers were as follows:
Shiroishi Kojinkai Hospital, Asahikawa Rehabilitation Hospital,
Kihara Cardiovascular Clinic, Morino Izumi Clinic, Dobashi Clinic,
Sendai Medical Center, Fukushima Daiichi Hospital, Moriya Keiyu
Hospital, Mito General Hospital, Mito Medical Center, Kobari General
Hospital, Ayase Heart Hospital, Ooimachi Medical Clinic, Tokyo
Heart Center, Kitasato Institute Hospital, JR Tokyo General Hospital,
Tachibanadai Hospital, Kana- gawa Cardiovascular and Respiratory
Center, Yokohama Medical Center, Gifu Central Hospital, Gifu
Prefectural General Medical Center, Shizuoka Medical Center, Nagoya
Ekisaikai Hospital, Chubu Rosai Hospital, Daiyukai General Hospital,
Hirata Cardiovascular Hospital, Horikawa Hospital, Ijinkai Takeda
General Hospital, Koseikai Takeda Hospital, Higashiyama Takeda
Hospital, Tatsumi Clinic, Hikosaka Clinic, Kitano Hospital, Takatsuki
Red Cross Hospital, Hyogo Brain and Heart Center, Kobe Medical
Center, Yamashita Shinryojo Medical Center, KKR Takamatsu
Hospital, Social Insurance Ritsurin Hospital, Kure Medical Center and
Chugoku Cancer Center, Mazda Hospital, Fukuoka Wajiro Hospital,
Saiseikai Fukuoka General Hospital, Shin Yukuhashi Hospital, Shin-
Koga Hospital, Nakamura Cardiovascular Clinic, Nagasaki Medical
Center, Oita Oka Hospital, and Hashino Clinic.
References
[1] Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-
Wilson PA, Strömberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A,
Nieminen M, Priori SG, Swedberg K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure 2008: The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of
Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC
(HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur
J Heart Fail 2008;10:933–89. [2] Jessup M, Abraham WT, Casey DE, Feldman AM,
Francis GS, Ganiats TG, Konstam MA, Mancini DM, Rahko PS, Silver MA, Stevenson
LW, Yancy CW. 2009 focused update: ACCF/AHA guidelines for the diagnosis and
management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology
Founda- tion/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed
in Collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplan- tation.
Circulation 2009;119:1977–2016. [3] Shiba N, Nochioka K, Miura M, Kohno H,
Shimokawa H, CHART-2 Investigators. Trend of westernization of etiology and clinical
characteristics of heart failure patients in Japan: first report from the CHART-2 study.
Circ J 2011;75:823–33. [4] mhlw.go.jp [Internet]. Trends in leading causes of death
[updated 2011 September 1; cited 2011 September 29]. Tokyo: Ministry of Health,
Labour and Welfare. Available from: http://www.mhlw.go.jp/english/database/db-hw/
populate/dl/03.pdf [accessed July 3, 2012]. [5] Vauquelin G, Fierens F, Van Liefde I.
Long-lasting angiotensin type 1 receptor binding and protection by candesartan:
comparison with other biphenyl- tetrazole sartans. J Hypertens Suppl 2006;24:S23–30.
[6] Matsumori A, Assessment of Response to Candesartan in Heart Failure in Japan
(ARCH-J) Study Investigators. Efficacy and safety of oral candesartan cilexetil in
patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5:669–77. [7] Yusuf S,
Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson
B, Ostergren J, CHARM Investigators and Committees. Effects of
T, Suzuki S, Ohtsuka T, Uejima T, Oikawa Y, Yajima J, Koike A, Nagashima K,
Kirigaya H, Sagara K, Ogasawara K, Isobe M, Sawada H, Aizawa T. Heart failure with
preserved versus reduced left ventricular systolic function: a prospective cohort of
Shinken Database 2004–2005. J Cardiol 2010;55:108–16. [9] Sato Y, Fujiwara H,
Takatsu Y. Biochemical markers in heart failure. J Cardiol
2012;59:1–7. [10] Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP,
Glazer RD, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT Investigators. Changes in brain natriuretic
pep- tide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan
Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1278–83. [11] Granger CB,
McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Pfeffer MA,
Swedberg K, CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients
with chronic heart failure and reduced left-ventricular
systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-
Alternative Trial. Lancet 2003;362:772–6. [12] McMurray JJ, Östergren J, Swedberg K,
Granger CB, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, CHARM
Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart
failure and reduced left- ventricular systolic function taking angiotensin-converting-
enzyme inhibitors: the CHARM-Added Trial. Lancet 2003;362:767–71. [13] Anand IS,
Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP, Glazer RD, Tognoni G, Cohn
JN, Val-HeFT Investigators. Changes in brain natriuretic pep- tide and norepinephrine
over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).
Circulation 2003;107:1278–83. [14] Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H,
Komajda M, Martinez FA, Riegger GA, Malbecq W, Smith RD, Guptha S, Poole-
Wilson PA, HEAAL Inves- tigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on
clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-
blind trial. Lancet 2009;374:1840–8.