Anda di halaman 1dari 20

55

TERCER CONSENSO ARGENTINO


SOBRE PATOLOGÍAS ENDOCRINOLÓGICAS
Buenos Aires, 28 al 30 de agosto de 2009

PATOLOGÍA SUPRARRENAL
Coordinadores Generales: Oscar A. Levalle – Eduardo Pusiol

Coordinadores: Oscar Bruno y Reynaldo Gómez

Panel de Expertos:

Liliana Alba (Buenos Aires) Gabriel Isaac (Mar del Plata)

Susana Belli (Buenos Aires) Ariel Juri (Mendoza)

Raúl Chervin (Buenos Aires) Susana Leiderman (Buenos Aires)

Lía Colombi (Mendoza) Esther Pardes (Buenos Aires)

Graciela A. de Cross (Buenos Aires) Titania Pasqualini (Buenos Aires)

Javier Herrera (Mendoza) Carlos Sanz (Mendoza)

Jorge Herrera (San Juan) María E. Surraco (Córdoba)

Mesa 1
Incidentaloma Suprarrenal

Raúl Chervin, Jorge Herrera, Ariel Juri, Esther Pardes, María E. Surraco (en representación del panel de expertos)

1.- Definición correlativamente con la edad, calculándose 0.2% en la 3ra


Se define como incidentaloma adrenal (IA) a una masa su- década y hasta 7% en los mayores de 70 años. Representa
prarrenal descubierta de manera casual, durante una eva- un subproducto de la tecnología moderna, ya que la uti-
luación por imágenes realizada por una indicación no vin- lización rutinaria de técnicas radiológicas sofisticadas ha
culada con la evaluación de patología de dicha glándula. puesto de manifiesto un problema que no es nuevo, pero
De acuerdo con la definición adoptada se excluyen de la que cada vez es más reconocido en la práctica médica.
condición de IA a todos aquellos pacientes que presenten: El desafío consiste en reconocer y tratar el pequeño por-
• Manifestaciones clínicas ostensibles y específicas centaje de IA que implique riesgo significativo, ya sea por su
de disfunción suprarrenal actividad hormonal como por su histología maligna.
• Pacientes asintomáticos con predisposición genéti- La etiología de los IA incluye los tumores benignos y
ca para tumores suprarrenales malignos de todas las zonas de la corteza y de la médula
• Pacientes con cáncer extraadrenal en proceso de suprarrenal, las metástasis a las glándulas suprarrenales,
estadificación así como enfermedades infiltrativas. Ocasionalmente la in-
Las masas adrenales incidentales son halladas en 2 a vestigación de estas lesiones puede llevar a un diagnóstico
4% de las TC de abdomen y su frecuencia se incrementa de “pseudoadrenal” correspondientes a tumores o masas

Los autores declaran no poseer conflictos de interés


56 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

artificiales derivados de estructuras adyacentes (riñones,


páncreas, bazo, ganglios linfáticos o estructuras vascula-
res) (Tabla 1).

Tabla 1

ETIOLOGÍA DE LAS MASAS ADRENALES


LOCALIZACIÓN BENIGNOS MALIGNOS
Corteza adrenal • Adenoma • Carcinoma
• Hiperplasia nodular
Médula Adrenal • Feocromocitoma • Feocromocitoma maligno
• Ganglioneuroma • Ganglioneuroblastoma
Otros • Neurofibroma • Neurofibroma maligno
• Schwannoma • Schwannoma maligno
• Hemangioma • Angiosarcoma
• Leiomioma • Leiomiosarcoma
• Teratoma • Teratocarcinoma
• Xantoma • Histocitoma fibroso
• Quistes • Metástasis (más comunes)
• Equinococosis - Pulmón
• Criptococosis - Mama
• Paragonimiasis - Melanoma
• Hematoma - Gástrico
• Mielolipoma - Renal
• Lipoma - Pancreático
• Granuloma - Colon
- Linfoma
- Infiltración Leucémica
MASAS SEUDOADRENALES se originan en:
Riñones, páncreas, bazo, estómago, hígado, ganglios linfáticos o vasos sanguíneos

2.- Criterios de Sospecha de Cáncer Adrenal: Tamaño. inicio mayor de 4 cm. Sin embargo, la especificidad de esta
Imagen. línea de corte fue limitada ya que la mayoría de las masas
La gran mayoría de los IA son benignos, siendo el car- mayores de 4 cm fueron benignas. Los mismos autores
cinoma córticoadrenal primitivo (CCA) una entidad poco analizaron el poder diagnóstico de las diferentes líneas de
frecuente. Sobre 2005 pacientes con un IA, el CCA fue corte del diámetro para la diferenciación de un CAA de
encontrado en el 4,7%. El diagnóstico diferencial entre un una lesión benigna (ver tabla 2) El CCA fue observado en
tumor adrenal benigno o maligno constituye sin duda un el 2% de los tumores iguales o menores a 4 cm, en el 6%
desafío, y las características de las imágenes serán de mu- de los que tienen entre 4,1 y 6 cm y en el 25% de los que
cha utilidad por su valor orientativo sobre la naturaleza de son mayores de 6 cm. En relación con el tamaño debemos
la lesión, permitiendo diagramar la conducta a seguir en destacar que: 1) si un tumor no crece es muy probable-
la mayoría de los casos. mente benigno, aunque entre el 5 y 25% de estos tumores
I) Tamaño pueden crecer hasta 1 cm, y 2) el pronóstico de un CCA
El diámetro máximo de una masa adrenal puede sugerir es mejor cuanto más pequeño es el tamaño al momento
un CCA. En un estudio multicéntrico de Italia, sobre 1004 de su extirpación.
pacientes con IA, el 93% de los CCA tuvieron un tamaño al
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 57

Tabla 2: Análisis del poder diagnóstico de diferentes valores de corte del tamaño de la masa para la diferencia -
ción de un cáncer adrenocortical primario de una lesión benigna
Tamaño de la masa Valor Predictivo Posi - Valor Predictivo Negativo
Sensibilidad Especificidad
(cm) tivo (VPP) (VPN)
4 93 42 16 98
5 81 63 21 96
6 74 73 25 96

No obstante, el tamaño no puede ser tomado en cuenta nomas de lesiones no adenomatosas. Esto implica que las
aisladamente y otras características de la lesión, además lesiones que tienen menos de 10 UH son casi seguramente
del diámetro, deben ser escrupulosamente consideradas. benignas. Los mielolipomas son fácilmente distinguibles ya
II) Análisis de otras características por imágenes además que la densidad es generalmente menor de - 40 UH, típica-
del diámetro mente entre – 30 y – 120 UH.
El poder y la viabilidad de un estudio por imágenes diseñado La TC también puede ser útil para reconocer el 30%
para diferenciar estas lesiones dependerán en última instan- de adenomas pobres en lípido (> de 10 UH) mediante el
cia de su sensibilidad y especificidad. Primero, debe ser lo cálculo del porcentaje de lavado del contraste con la apli-
suficientemente sensible para detectar lesiones focales de las cación de fórmulas apropiadas para tal fin. El procedimien-
suprarrenales cuando estén presentes. Sin embargo, mientras to, a cargo de un radiólogo familiarizado con el mismo,
que una alta sensibilidad es útil, una alta especificidad de los consiste en la realización de una TC con cortes cada 3 mm
estudios por imágenes de suprarrenales es crucial, y es pre- midiendo la atenuación (en UH) sin contraste y a los 60
ciso que dichos estudios estén diseñados de modo de brin- segundos y 15 minutos postcontraste. Un lavado de con-
dar una especificidad lo más próxima al 100%, de modo de traste mayor al 50% sugiere fuertemente que la lesión es
evitar un falso diagnóstico de benignidad. Afortunadamente, un adenoma ya que, con esta metodología la sensibilidad
disponemos de procedimientos que reúnen los requisitos y especificidad son cercanas al 100%.
anteriores sacando provecho de 3 aspectos fisiopatológicos: b.- Resonancia Magnética
1) contenido intracitoplasmático de lípido, 2) diferencias de La imagen producida por la RM refleja la densidad de pro-
perfusión entre masas benignas y malignas y 3) diferente tones y la composición química del medio objeto de la
actividad metabólica (esta última aplicada al PET). evaluación. Debido a su mayor contenido de agua y a una
La medición del contenido intracitoplasmático de lípi- mayor irrigación, las masas malignas presentan una alta
do por TC y/o RM ha permitido reconocer las lesiones intensidad de señal en T2 (se ven brillantes) y refuerzan
benignas (adenomas) con mucha mayor especificidad que más con el contraste. Sin embargo, existe superposición
solamente el análisis morfológico, ya que éstas en hasta un significativa, y una imagen hiperintensa en T2, pueden
70% tienen un alto contenido de lípido que típicamente corresponder tanto a una lesión maligna como a un feo-
está ausente en las lesiones malignas. Por otro lado, los cromocitoma, quiste o hematoma. En T1 las lesiones ma-
estudios de perfusión son complementarios ya que per- lignas suelen ser hipointensas comparadas con el hígado
miten caracterizar con precisión las lesiones que quedan y las benignas isointensas con el parénquima hepático; no
indefinidas por otros métodos. obstante existe también marcada superposición. Vale decir
a.- Tomografía Computada (TC) que la intensidad de señal por RM mediante técnica están-
En las recomendaciones del panel de consenso del Natio- dar no tiene más que un valor orientativo sobre la natura-
nal Institutes of Health, en el año 2003, se sugiere que una leza de la masa en estudio y no ofrece ventajas sustanciales
masa de forma oval o redondeada de bordes netos, homo- sobre la TC.
génea y sin calcificaciones es compatible con benignidad Basados en el principio de una diferente tasa de reso-
aunque ninguno de estos aspectos individualmente puede nancia de los protones en la grasa y en el agua, se ha de-
descartar malignidad en forma confiable. sarrollado una técnica que permite reconocer tejidos ricos
En un estudio retrospectivo en pacientes adrenalecto- en lípido. Esta técnica, llamada “desplazamiento químico”,
mizados utilizando la histopatología como “gold standard” mide la intensidad de la señal en dos secuencias en T1: “en
diagnóstico, la TC sin contraste, tomando el valor de corte fase” y “fuera de fase” y los cambios observados en dicha
de 10 Unidades Hounsfield (UH), mostró una sensibilidad intensidad de señal son empleados para el diagnóstico di-
de 40,5% y una especificidad de 100% para diferenciar ade- ferencial de las patologías adrenales benignas y malignas.
58 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

Es así, que las lesiones ricas en lípido (benignas), pierden que con más frecuencia dan metástasis a las adrenales son
intensidad de señal (se oscurecen), cuando son puestas los de pulmón, riñón, mama, colon, melanoma y linfoma.
“fuera de fase”, mientras que aquellas lesiones con escaso Cuando nos hallamos frente a un IA (por definición en un
contenido lipídico (probablemente malignas), no muestran paciente no oncológico) la posibilidad de una metástasis
cambios significativos. es remota, no justificándose habitualmente la realización
Otra aplicación importante de la RM reside en que, al de estudios dirigidos a evaluar un cáncer primitivo ocul-
permitir cortes multiplanares, puede ser más útil que la TC to. En estos casos trataremos de excluir en primer lugar
para valorar la extensión de la lesión y la posible invasión la posibilidad de un CCA. En cambio, cuando un nódu-
de estructuras vecinas. Dado que en la secuencia de T1 es lo adrenal es descubierto en un paciente en proceso de
posible reconocer muy claramente la imagen de los va- estadificación de un cáncer extraadrenal primitivo, o con
sos, es útil para diferenciar seudotumores producidos por historia de cáncer, en el 50% de los casos será una metás-
aneurismas. Por último, la RM puede ser útil en el diagnós- tasis imponiéndose su diferenciación de un adenoma para
tico de un feocromocitoma dado que, característicamente, definir la conducta oncológica, siempre que no exista ya
suelen producir una imagen muy brillante en T2. evidencia de enfermedad metastásica múltiple.
c.- Otros Métodos: Las metástasis se caracterizan por ser bilaterales en el
- Ecografía: Es operador dependiente y la presencia de 65% de los casos y por tener un amplio rango de tamaño
obesidad y gas son obstáculos para una adecuada visua- que oscila entre 1.4 y 12 cm; si bien suelen incrementar su
lización de las adrenales. No suele detectar tumores me- diámetro con el tiempo, puede ocurrir que se reduzcan.
nores de 2 cm y su definición de imagen es muy inferior Aunque suelen mostrar la irregularidad de la forma y la
a la de TC y RM, razones por las que habitualmente no se inhomogeneidad propia de los procesos malignos pueden
recurre a la ecografía para la evaluación de los IA. Podría ocasionalmente confundirse con adenomas e incluso pue-
tener utilidad para diferenciar un quiste de un adenoma den ser microscópicas sin deformar la imagen adrenal. Las
con bajo índice de atenuación por TAC y aunque es capaz imágenes de las lesiones benignas y malignas por RM en
de detectar cambios en el tamaño de tumores suprarrena- T2 muestran una superposición de 20% al 30%. Por consi-
les, no se la emplea habitualmente para estos fines. guiente, utilizadas aplicando técnica estándar, tanto la TC
- Tomografía por emisión de positrones (PET): Las células como la RM carecen de especificidad suficiente para tomar
constitutivas de la mayor parte de los tumores malignos decisiones y no permiten prescindir de la biopsia. En cam-
tiene un elevado consumo de glucosa, cosa que se puede bio, el empleo de técnicas sensibles para lípido (TC con
poner de manifiesto utilizando PET con (18) F-2-fluoro-D- medición de atenuación en UH o RM con desplazamiento
desoxiglucosa (FDG). Varios estudios coinciden en que químico) o la valoración del lavado de contraste por TC
un nivel de captación de FDG por la lesión superior a la (ver tomografía computada), permiten identificar confia-
del parénquima hepático es compatible con el diagnóstico blemente a los adenomas o sugerir la posibilidad de una
de malignidad; Los procesos inflamatorios y algunos ade- metástasis. El empleo de FDG-PET puede ser de utilidad
nomas pueden ser causa de falsos positivos, por lo que cuando los resultados de los procedimientos anteriores no
es conveniente cuantificar la captación (“standard uptake son concluyentes en un paciente con cáncer. Se ha comu-
value”; SUV) expresándola ya sea como captación máxima nicado una sensibilidad de 93 a 100% y una especificidad
por el tumor o en relación con la captación hepática. Re- de 93 a 96% para diferenciar adenomas de metástasis. Una
cientemente, en 77 pacientes no oncológicos operados por captación de FDG negativa tiene un alto valor predictivo
presentar masas adrenales indeterminadas, el FDG-PET fue negativo (VPN) (> 95%) para el diagnóstico de metástasis.
capaz de detectar carcinomas adrenales con una sensibili- En resumen, desde el punto de vista de las imágenes, po-
dad del 100% y una especificidad del 88%. Estos datos son demos decir que:
de indudable interés y posiblemente anticipatorios de la Las características de los “adenomas corticales” son:
aplicación futura de FDG-PET para la evaluación de pa- • Generalmente menores de 4 cm.
cientes seleccionados con IA de naturaleza indeterminada • Tamaño estable en el tiempo
por otros procedimientos. Por el momento, por razones de • Redondeados, de densidad homogénea, de bordes
costo, disponibilidad y, en especial, por la relativa carencia netos y ausencia de calcificaciones.
de datos, no recomendamos la inclusión del PET en el • Densidad tomográfica < 10 UH
estudio habitual del IA. • Lavado > 50% luego de 15 minutos de la inyección
3.- ¿Es una metástasis? ¿Búsqueda de primario? ¿Cómo? de contraste
¿Con que extensión? • En RM con desplazamiento químico pérdida de
Las glándulas suprarrenales son un sitio usual de metás- intensidad “fuera de fase”
tasis de casi todas las neoplasias conocidas. Los cánceres Los características típicas de los “carcinomas adrenales”
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 59

son: biopsia guiada por TC o ecografía queda reservada para las


• Mayores de 4 cm y unilaterales situaciones en las que queden dudas.
• Crecimiento en el tiempo La citología obtenida por aspiración con aguja fina, se
• Forma irregular, no homogéneos con áreas de ne- considera que no distingue masas adrenales benignas de
crosis y calcificación un carcinoma adrenal, pero lo que sí puede hacer es dife-
• Densidad > 20 UH en la TC no contrastada renciar un tumor de origen adrenal de una metástasis. No
• Lavado < 50% a los 15 minutos obstante su utilidad sigue siendo controvertida y existen
• RM: hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 sin estudios que muestran una muy buena sensibilidad y espe-
caída de señal fuera de fase por desplazamiento cificidad. Recientemente, Mazzaglia y col. analizaron 163
químico biopsias realizadas en pacientes con y sin un cáncer extra-
• Evidencia de invasión local y/o metástasis adrenal previamente diagnosticado referidos para estudio
En la siguiente tabla se resume las características mor- de una masa adrenal. La sensibilidad para diagnóstico de
fológicas y por imágenes de los IA según su etiología: CCA fue solamente de 50%, indicando un valor predictivo
4.- ¿Qué lugar ocupa la biopsia? negativo de malignidad inaceptablemente bajo. En con-
En los pacientes con cáncer extraadrenal conocido, deter- traste, en 70% de los pacientes con cáncer extraadrenal
minar si una lesión adrenal detectada por TC se trata o no diagnosticado o sospechado, la citología permitió detectar
de una metástasis puede ser crucial para definir la conducta una metástasis. Los autores concluyen que la biopsia es de
oncológica. Mediante las nuevas técnicas por TC o RM, de utilidad sólo en aquellos pacientes con un nódulo adrenal
alta especificidad, podemos definir la naturaleza benigna los en los que se sospecha metástasis y que no es confiable
nódulos adrenales en casi todos los casos, por lo que la para excluir malignidad en pacientes con IA.

Tabla 3: Características morfológicas y por imágenes de los IA TC Atenua -

RM
sin cte. (UH)

TC Lavado
Frecuencia

Incidenta -
Tamaño

Forma IS-T2
(cm)

ción
(%)

(%)
15´
loma Textura Crecimiento
Perfil
Suprarrenal
FF

Común Redonda Estable < 10


Adenomas 1–4 Homog. >50 ↓ FF
(50-80) suave o muy lento (70%)
Baja
Homog. o ↑ IS-T2
Metástasis (Alta en Variable Variable Variable > 10 <50
heterog No ↓ FF
oncol.)
Variable
Mielolipo - Redonda Sin da - IS interm
5 - 10 1-5 grasa ma - Estable o lento <0
ma suave tos ↓ ∆ FF
crosc
Variable
Raro
Carcinoma >4 Variable Variable Usual > 10 < 50 IS interm
<5
mente rápido
Feocromoci
5 Variable Variable Variable Lento > 10 < 50 ↑ IS-T2
toma

>10 a Sin da -
Hematoma 1 Variable Suave Variable Rápido ↑ IS-T2
50 tos

Redonda Sin re -
Quiste 1 Variable Homog. Estable < 10 ↑ IS-T2
suave alce
Abreviaturas: UH: unidades Hounsfield; IS-T2: Intensidad de señal en T2; FF: Desplazamiento químico en se -
cuencia fuera de fase. Se destacan en negrita aquellas lesiones que característicamente pueden dar una intensi -
dad de señal hiperintensa (imagen brillante) por RM en T2.
60 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

Las complicaciones ocurren con una frecuencia es de Síndrome de Cushing subclínico:


2,8 al 4% e incluyen: hematoma adrenal, hematuria, neu- Se define por la ausencia de signos clínicos de exceso de
motórax, absceso adrenal y pancreatitis. cortisol y al menos dos tests anormales durante la evalua-
Es importante descartar por laboratorio, la presencia ción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. No obstante fal-
de un feocromocitoma antes de realizar la punción biop- tar las manifestaciones clínicas típicas es posible observar
sia para evitar la probabilidad del desarrollo de una crisis otras consecuencias del exceso de la producción de corti-
hipertensiva. sol como ser una mayor prevalencia de la intolerancia a la
• Por lo tanto consideramos que la citología por pun- glucosa o diabetes mellitus, HTA, obesidad, dislipidemia y
ción con aguja fina está indicada solamente en: osteoporosis, con el consiguiente aumento del riesgo car-
• Pacientes portadores de cáncer extraadrenal, con diovascular y de fracturas patológicas, aunque esto último
imágenes sospechosas de malignidad en el con- no ha podido ser demostrado en todos los estudios. Para
texto de una estadificación para determinar cam- la evaluación del SCS no existe un único test que pueda
bios en la conducta terapéutica. identificar a todos los pacientes con anormalidades en la
• Pacientes con sospecha de cáncer primario desco- secreción de cortisol (“gold standard”), cosa que obedece
nocido e imagen adrenal sospechosa. fundamentalmente a la falta de sensibilidad y especificidad
• Pacientes con IA bilateral, no funcionante, con fe- de las distintas pruebas de diagnóstico utilizadas. En un
notipo de imagen no adenoma. trabajo multicéntrico de Italia, donde se obtuvieron datos
5.- Evaluación funcional de 1004 pacientes con IA, se halló una prevalencia de SCS
• a.- ¿Es diferente en los hipertensos? del 9.2%, ostentando el siguiente perfil hormonal:
• b.- Cushing Subclínico: Criterios - ACTH baja 79%
El 10-15% de los IA son funcionantes. De estos, entre - Cortisol libre urinario (CLU) de 24 h elevado 75%
6 y 9% hipersecretan cortisol, 3 a 5% catecolaminas y 1% - Test de supresión con Dxm 1mg >5 mcg/dl 73%
aldosterona. En muy raras ocasiones puede haber también - Falta de respuesta de ACTH a CRH 55%
hipersecreción de esteroides sexuales. En la evaluación
- Alteración del ritmo circadiano 43%
inicial de un IA, se deben tener en cuenta los datos de la
En la conferencia de consenso del NIH realizada en 2002
anamnesis y del examen físico que puedan sugerir hiperse-
el comité de expertos propuso para la detección de SCS
creción hormonal: síndrome de Cushing, feocromocitoma,
en pacientes con IA el test de supresión con 1 mg de
hiperaldosteronismo primario (HAP) o hipersecreción de
dexametasona (Dxm) a las 23 h con medición de cortisol
andrógenos o estrógenos. No obstante, la ausencia de es-
en suero o plasma a las 8:00 h del día siguiente (test de Nu-
tigmas clínicos reduce pero no descarta la posibilidad de
gent). Empleando esta prueba establecieron que valores >
un tumor funcionante. En efecto, fue observado en distin-
5 mcg/dl (E 90% - S 73%) definían a la hipersecreción autó-
tas series que en el 50% de los casos los pacientes con un
noma de cortisol como clínicamente significativa, postura
feocromocitoma de hallazgo incidental eran normotensos,
a la cual adhieren varios autores incluyendo a la Endocrine
que un 40 a 70% de pacientes con HAP eran normoka-
Society. Alternativamente, otros proponen valores de corte
lémicos y que en la gran mayoría de los pacientes con
mas bajos: > 3 mcg/dl y > 1.8 mcg/dl. Al bajarse el valor
hipersecreción de cortisol faltaban los signos típicos de hi-
de corte, aunque se aumenta la sensibilidad se reduce la
percortisolismo, condición que se conoce como síndrome
especificidad, vale decir que se incrementa la tasa de fal-
de Cushing subclínico (SCS). Por lo tanto, debido a su alta
sos positivos. Para evitar estos resultados falsos positivos,
frecuencia, se recomienda que en todos los pacientes con
algunos autores proponen usar para el test de supresión
IA sea realizada la evaluación funcional con el objeto de
una dosis de Dxm mayor, de 2 a 3 mg.
descartar SCS y feocromocitoma, y de investigar un HAP
Toda vez que se obtenga un resultado de la prueba de
en los pacientes hipertensos. Los IA secretores de esteroi-
supresión sugestivo de hipercortisolismo, corresponderá
des sexuales son raros y frecuentemente se presentan con
confirmar el diagnóstico con otro estudio, aunque no ha
las manifestaciones clínicas típicas (virilización en la mujer
sido claramente estipulado cuál sería la prueba más apro-
y feminización en el varón), por lo que su estudio estaría
piada. Algunos de los tests propuestos son la medición de
indicado sólo en presencia de sintomatología sugestiva.
ACTH sérica, CLU de 24 hs, CLU de 24 h postsupresión
La hiperplasia adrenal congénita no-clásica es otra cau-
durante 48 horas con Dxm 2 mg c/6 horas (Liddle clási-
sa infrecuente de IA, por lo que su estudio queda reser-
co) - éste último se considera anormal si el CLU supera el
vado sólo para pacientes con cuadro clínico sospechoso
límite inferior del rango normal de referencia -, evaluación
(ej: hiperandrogenismo) y especialmente cuando las masas
del ritmo circadiano y/o test de supresión con 8 mg Dxm
son bilaterales. Un patrón mixto de secreción hormonal
a las 23 h. El diagnóstico queda confirmado si 2 o más
(por ej.: cortisol y andrógenos) es sugestiva de CCA.
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 61

pruebas complementarias arrojan resultado positivo para razonable su evaluación en todos los pacientes hipertensos
hipercortisolismo. independientemente de la kalemia. El estudio consiste en
Consideramos razonable que en aquellos pacientes el dosaje simultáneo de aldosterona y actividad de renina
con valores de cortisol postsupresión con Dxm entre 1.8 y plasmática (ARP) a las 10 h con 2 h de ambulación. Una re-
5.0 mcg/dl que tengan asociados trastornos potencialmen- lación aldosterona/ARP elevada (RAA) con una aldosterona
te atribuibles a la secreción autónoma de glucocorticoides mayor de 15 ng/dl es altamente sugestiva de HAP, debiendo
(HTA, intolerancia a la glucosa o DM, obesidad u osteopo- ser confirmado el diagnóstico mediante un test de supre-
rosis), sea repetido el test de supresión con Dxm, ya sea sión (infusión salina o test de fludrocortisona). En el estudio
con 1 mg o con dosis mayores (3 mg a las 23 h o 0.5 mg multicéntrico reciente llevado a cabo por el Departamento
cada 6 h por 48 h); de este modo un valor no suprimido de Suprarrenal de SAEM establecimos un valor de corte de
de cortisol indicaría de manera más confiable que se trata la RAA ≥ 36.
de un tumor hiperfuncionante. Tumor productor de andrógenos y estrógenos
En caso de que la secreción de cortisol sea normal di- Son tumores muy raros, que habitualmente se manifiestan
ferentes autores sugieren, basándose en dos estudios que clínicamente por el desarrollo de virilización en la mujer
mostraban la posible progresión de IA inicialmente no fun- (hirsutismo severo, calvicie con patrón masculino, clitori-
cionante a funcionante, repetir la evaluación hormonal una megalia, atrofia mamaria, cambios en la voz y amenorrea)
vez por año, durante 4 años. De todos modos, la propuesta o feminización en el varón (ginecomastia, disfunción eréc-
sobre el seguimiento óptimo de los IA no es una cues- til, hipotrofia testicular). No obstante podrían pasar inicial-
tión cerrada y algunos autores advierten sobre los costos mente desapercibidos en los casos de tumores productores
y riesgos de los estudios propuestos para el seguimiento de testosterona en el varón. Su investigación debe quedar
de pacientes con un IA considerado inicialmente benigno entonces restringida sólo a casos con sospecha clínica.
y no funcionante. Hiperplasia Suprarrenal Congénita
Feocromocitoma La HAC no clásica es otra causa poco frecuente de IA, uni
Un feocromocitoma puede ser encontrado en el 3-5% de o bilateral, por lo que su estudio está recomendado en
los IA; dado que aproximadamente 50% de los mismos casos de sospecha clínica o de masas adrenales bilaterales
son clínicamente silentes, dada la trascendencia de su de- y consiste en la demostración de niveles elevados de 17-
tección, debe investigarse de manera sistemática la posible OH progesterona basales o tras el estímulo con 250 µg de
presencia de un feocromocitoma en todos los pacientes ACTH. (Ver consenso sobre hiperplasia adrenal congénita)
con un IA, sean o no hipertensos. Incidentaloma adrenal bilateral
Se recomienda la medición de catecolaminas y de áci- Las lesiones bilaterales han sido observadas en alrededor
do vainillin mandélico (AVM) en orina de 24 h y, si fuera del 10% de los IA. Éstas pueden corresponder a enfer-
factible, el dosaje de metanefrinas en orina de 24 h (S 95% medad metastásica, HAC, adenomas, linfomas, infecciones
- E 95%). Debido a la mayor posibilidad de resultados fal- (tuberculosa o fúngica), hemorragia, síndrome de Cushing
sos positivos no se considera recomendable como estudio ACTH dependiente, feocromocitoma, enfermedades infil-
inicial la medición de metanefrinas libres en plasma (S 98% trativas, amiloidosis e hiperplasia macronodular bilateral
- E 89%) la que se reserva para pacientes con alta sospe- ACTH-independiente. En la evaluación funcional debemos
cha de feocromocitoma en quienes los otros tests han sido considerar las mismas premisas que para lesiones unilate-
normales. La centellleografía con metayodo-bencilguanidi- rales, agregando la evaluación para HAC. Se debe tener
na (MIBG), de alta especificad para un feocoromocitoma, en cuenta la posibilidad de insuficiencia adrenal por des-
está recomendado sólo cuando los valores de catecolami- trucción glandular bilateral, por lo que sería prudente su
nas o metanefrinas sean extremadamente elevados, suges- evaluación. Dada la multiplicidad de las posibles etiologías
tivos de un feocromocitoma maligno y/o múltiple, o antes de las masas adrenales bilaterales sin un franco predomino
de la resección quirúrgica de una masa que no pudo ser de los adenomas está justificada la indicación de punción-
correctamente caracterizada por la TC y/o con niveles de biopsia para esclarecer la naturaleza de lesiones sin un
catecolaminas o metanefrinas “borderline” o variables en fenotipo radiológico de adenoma.
estudios repetidos. 6.- Conducta terapéutica: depende de:
Hiperaldosteronismo primario a.- Tamaño 4, 5 ó 6 cm. VPP y VPN
El HAP ha sido encontrado en 0.0-1.8% de los IA según las b.- Funcionalidad
distintas series, y hasta en un 4% de los pacientes con IA e c.- Características de la imagen
HTA. En el estudio comunitario italiano su prevalencia fue d.- Todas ellas
de 1.6%, con el 100% de pacientes con algún grado de HTA La conducta terapéutica dependerá de la respuesta que
y niveles de potasio sérico > 3,5 meq/l, por lo que resulta se haya obtenido para los interrogantes siguientes: 1.- ¿es-
62 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

tamos frente a un tumor funcionante o no funcionante? 2.- mas en un 60% y carcinomas sólo un 2% mientras que las
¿Nos orientamos a pensar que se trata de una lesión benigna lesiones > 6 cm corresponden a carcinomas en un 25% y
o maligna? a adenomas en un 15%. Por lo tanto, las lesiones > 6 cm,
En relación con la primera cuestión, la funcionalidad se con un 25% de probabilidad de ser un CCA, son extirpa-
considera que constituye por sí misma una indicación de das, en tanto que las < 4 cm con fenotipo de adenoma,
cirugía en el caso de un IA unilateral independientemen- son observadas. En pacientes con lesiones entre 4 y 6 cm,
te de su tamaño, y de otras características de la imagen la decisión quirúrgica dependerá de la existencia o no de
adrenal; este criterio se aplica, sobre todo, en aquellos pa- características de la imagen que orienten hacia posible ma-
cientes con signos clínicos, muchas veces sutiles, de exce- lignidad ya descriptas (ver riesgo de carcinoma).
so de glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, En el estudio multicéntrico llevado a cabo por el De-
estrógenos o catecolaminas; sin embargo, en ausencia de partamento de Suprarrenal de SAEM sobre 77 pacientes
manifestaciones clínicas y con la sola evidencia de hiper- con incidentaloma suprarrenal, establecimos un valor de
función bioquímica, la decisión no es tan lineal. Una si- corte de 5 cm que correspondió al de menor tamaño de los
tuación particular plantean los feocromocitomas, tumores 4 carcinomas adrenocorticales, siendo el mayor de 20 cm.
para los cuales debe siempre indicarse la cirugía incluso Debemos mencionar, además, que hallamos 9 feocromoci-
para aquellos clínicamente silentes, por el riesgo de crisis tomas, de los cuales 4 eran silentes (catecolaminas y AVM
hipertensivas y complicaciones potencialmente letales. urinarios normales); en estos últimos se indicó la cirugía
En los pacientes con HAP atribuible a un adenoma a causa de una imagen por TAC sugestiva de malignidad.
unilateral, también se recomienda la extirpación quirúrgi- El CCA, representó el 5% de nuestra población de inci-
ca, dado que, incluso en la minoría de casos en los que dentalomas, siendo todos de mayor tamaño y 3/4 hiper-
la hipertensión arterial pudiera no resolverse, existiría el funcionantes (dos con patrón mixto de hipersecreción de
beneficio de la reducción del impacto cardiovascular pro- cortisol y andrógenos y uno solamente con hipercortisolis-
pio de los elevados niveles circulantes de aldosterona. En mo). Anteriormente, Herrera y col. habían establecido un
aquellos casos en los que la cirugía estuviera contraindica- límite de corte de 4 cm, con lo cual, para ellos, la relación
da o no fuera aceptada por el paciente, se puede recurrir benigno/maligno había sido de 8:1, lo que implica que
al tratamiento médico con antagonistas de aldosterona (es- la cirugía había sido innecesaria en una alta proporción
pironolactona, eplerenona), eventualmente con reposición de pacientes. Analizando el comportamiento estadístico en
de potasio. términos de S, E, VPP y VPN, de diferentes líneas de corte
En lo referente al SCS, se describe un espectro conti- del diámetro correspondientes a una extensa serie de IA,
nuo del exceso de cortisol desde la normalidad hasta la (ver tabla 2) advertimos que el valor de 5 cm es el que con
autonomía completa, desconociéndose cuál es el grado de mayor exactitud permitió evaluar el potencial maligno al
autonomía secretoria de cortisol de un adenoma supra- tiempo que evitar intervenciones innecesarias. Por lo tanto,
rrenal a partir del cual cabe esperar morbilidad clínica. El resolvimos adoptar la línea de corte de 5 cm, recomendan-
SCS ha sido asociado con un incrementado riesgo cardio- do que todos aquellos tumores de entre 3 y 5 cm con fe-
vascular y de fracturas osteoporóticas; sin embargo hasta notipo benigno sean observados estrechamente. Como ya
el momento, no existe la certeza de una mayor morbi- fuera señalado, recomendamos el criterio de tamaño no
mortalidad de pacientes con SCS como para establecer en debe constituir el único elemento para decidir la conducta,
todos los casos la superioridad de la conducta quirúrgica habiendo de considerarse otras características de la lesión,
sobre la no quirúrgica. Además, si bien puede observarse particularmente para aquellos IA con 3 a 5 cm de diámetro
mejoría de los parámetros clínicos en el período inmediato (ver sección de imágenes). La decisión debe tomarse en
postadrenalectomía, no está establecido que dicha mejoría cada caso en particular.
se mantenga a largo plazo. Una estrategia razonable sería Teniendo en cuenta que el pronóstico de los CCA está
considerar la cirugía en pacientes < 40 años con trastor- estrechamente ligado al tamaño de la lesión al momento
nos tales como un empeoramiento o aparición reciente de su resección, a los fines del diagnóstico precoz y de
de hipertensión arterial, diabetes, obesidad u osteoporosis no dejar evolucionar un posible CCA, debe considerarse
que pudieran atribuirse a la presencia del SCS. Todos los la posibilidad quirúrgica incluso en los casos de lesiones
pacientes que no fueran candidatos a la cirugía, deberían pequeñas pero con características de malignidad (bordes
ser seguidos en forma estrecha y permanente. irregulares, contenido heterogéneo, necrosis, etc.). En to-
Con respecto al segundo interrogante, el tamaño de dos estos pacientes siempre debe excluirse un primero un
la lesión ha sido tradicionalmente considerado como el feocromocitoma, el que puede compartir el fenotipo radio-
mayor predictor de malignidad, según ya fue considerado. lógico con los CCA.
Se ha descripto que los incidentalomas < 4cm son adeno- En caso de indicarse la conducta quirúrgica, se plantea
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 63

además cuál es la vía más apropiada. No hay estudios ran- sugerente de benignidad.
domizados que demuestren la superioridad de los distintos • Si la lesión tiene menos de 4 cm, con fenotipo
abordajes. En general se recomienda la vía laparoscópica benigno (<10 UH en la TC precontraste y/o un
para los tumores menores de 10 cm, cuya imagen no su- lavado > de 50% postcontraste) es compatible con
giera un carcinoma. La preferencia por este abordaje se adenoma.
basa en su menor tiempo de hospitalización, menor san- • Si la lesión es mayor de 4 cm con fenotipo inde-
grado y menor tasa de complicaciones que la cirugía por terminado (con una densidad > de 10 UH en la TC
laparotomía, siempre que sea realizada por cirujanos entre- precontraste y/o un lavado < 50% postcontraste)
nados; de lo contrario, se puede utilizar la lumbotomía. En es compatible con malignidad.
caso de tumores mayores de 10 cm y/o con sospecha de • La evaluación funcional se realiza con: catecola-
CA está recomendada la cirugía abierta por vía anterior. minas urinarias, AVM y/o metanefrinas urinarias y
7.- Método de seguimiento: prueba de Nugent
a.- ¿Imágenes? ¿Cada cuánto? ¿Hasta cuándo? • Si la prueba de Nugent es positiva realizar CLU,
b.- Funcionalidad ACTH, ritmo circadiano, prueba de inhibición con
En el manejo de los pacientes con incidentaloma que no Dxm 8 mg.
han sido sometidos a cirugía, es fundamental establecer los • En pacientes con HTA y/o hipokalemia solicitar
intervalos de control por imágenes y de estudios funciona- aldosterona y ARP.
les de modo de detectar cambios en las características del • En pacientes con un IA bilateral se debe descartar
tumor o en el desarrollo de sobreproducción hormonal. La HAC y una posible insuficiencia suprarrenal me-
óptima frecuencia y duración del seguimiento son incier- diante prueba de estímulo con ACTH.
tos y los datos prospectivos, insuficientes. Las imágenes • Si la lesión es funcionante se adopta conducta qui-
deben repetirse a los 6, 12 y 24 meses. Es aconsejable que rúrgica.
ante un tumor con fenotipo radiológico sospechoso, el • En el SCC no está establecido el riesgo/beneficio
primer control radiológico sea realizado a los tres meses de la cirugía
del estudio inicial. • En pacientes con tumores no funcionantes ≥ 5 cm
Toda vez que se produzca crecimiento del tumor de se deberá indicar la cirugía.
más de un centímetro debería indicarse la cirugía. En se- • En pacientes con tumores no funcionantes < 5 cm
ries de incidentalomas adrenales seguido por un período con fenotipo de adenoma, se realiza seguimiento
de 4 años, 5 a 20% incrementaron su tamaño y 1,3 a 5,2% funcional y por imágenes a los 6 y 12 meses y
lo disminuyeron. Entre 20 pacientes de estas series, opera- luego anualmente hasta los 4 años, espaciándolo
dos a causa del aumento de tamaño tumoral, en uno fue luego.
diagnosticado un CCA. Un estudio longitudinal de más de • Si la lesión es no funcionante entre 3 y 5 cm con
10 años reportó que el riesgo de desarrollar un CCA es fenotipo no compatible con adenoma, solicitar el
extremadamente bajo. primer control por imágenes a los 3 meses. Si la
El desarrollo de hipersecreción autónoma hormonal, misma se mantiene estable, realizar un seguimien-
puede ocurrir en hasta un 20% de pacientes durante el se- to estrecho.
guimiento, aunque es improbable en los casos de lesiones • Los distintos criterios de tamaño son arbitrarios y
menores a 3 cm. La hipersecreción de cortisol es el trastor- no deben constituirse en el único elemento para
no más frecuente, en tanto que es raro de observar el desa- decidir la conducta.
rrollo de sobreproducción de aldosterona y catecolaminas. • El crecimiento o cambio de aspecto de cualquier
Para los fines del seguimiento funcional recomendamos lesión es indicativo de conducta quirúrgica.
la realización anual, durante al menos 4 años, del test de • La biopsia queda reservada para aquellos pacien-
supresión con Dxm 1 mg y la medición de catecolaminas y tes:
AVM urinarios ya que tras ese lapso es muy poco probable a) portadores de cáncer extraadrenal, con imágenes
que se desarrolle hiperproducción hormonal. sospechosas de malignidad o indeterminadas en el contex-
Por todo lo expuesto nosotros recomendamos control to de una estadificación
radiológico y funcional anualmente durante 4 años, espa- b) en pacientes con sospecha de cáncer primario des-
ciándolo luego. conocido e imagen adrenal sospechosa
Consideraciones finales: c) en lesiones bilaterales sin fenotipo de adenoma, en
Frente a un IA sugerimos una evaluación clínica y estudios las que se haya descartado feocromocitoma, SCS o HAC.
complementarios de imágenes y de laboratorio:
• Una imagen de tamaño y características estables es
64 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

Bibliografía: Adrenal Mass:Update in Diagnosis and Management.


1. Boland G, Blake M, y col. Incidental Adrenal Lesions: End Rev 25:309-340, 2004
principles techniques an algorithm for imagin caract- 7 Mantero F. Subclinical Hormone Excess and Adrenal
erisation. Radiology 249:756-775, 2008 Incidentaloma. Meet The Professor. The Endocrine
2 Cawood T, Hunt P, y col. Recommended evaluation Society 91th Annual Meeting 43-49 , 2009
of adrenal incidentalomas is costly, has high false 8 Mantero F, Terzolo M, y col. A survey on Adrenal
positive rates and confers a risk of fatal cancer that Incidentaloma in Italy. J Clin Endocrinol Metabol
is similar to the risk of the adrenal lesion becoming 85:2:637-44, 2000
malignant; time for a re-think?. Eur J Endocrinol Ac- 9 Mazzaglia P, Monchik J. Limited value of adrenal biop-
cepted Preprint as Manuscript EJE-09-0234. 13 May sy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade
2009 of experience. Arch Surg 144:465-470, 2009
3 Groussin L, Bonardel G, y col. 18 F-Fluorodesoxyglu- 10 Tabarin A, Bardet S, y col. Exploration and manage-
cose Positron Emission Tomography for the diagnos- ment of adrenal incidentalomas. French Society of
is of Adrenocortical Tumors: A Prospective Study Endocrinology Consensus. Ann d`Endocrinol 69:487-
in 77 Operated Patients. J Clin Endocrinol Metab 500, 2008
94:1713-1722, 2009 11 Terzolo M, Bovio S, y col. Subclinical Cushing’s Synd-
4 Grumbach M, Biller B, y col. Management of the Clinic- rome in Adrenal Incidentalomas. Endocrinol Metab
ally Inapparent Adrenal Mass (“Incidentaloma”). Clin N Am, 34: 423–439, 2005
NIH Conference. Ann Int Med 138:424-429, 2003 12 Yampey J, Pardes, E, y col. Incidentaloma suprarrenal:
5 Herrera M, Grant C, y col. Incidentally discovered ad- estúdio multicéntrico de 77 casos. Rev Arg Endocrin-
renal tumors : an institutional perspective. Surgery ol Metab 2:98-111, 2001
110:1014-21, 1991 13 Young WF, Jr. The incidentally Discovered Adrenal
6 Mansmann G, Lau J, y col. The Clinically Inapparent Mass N Eng J Med,356:610.2007
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 65

Mesa 2
Insuficiencia Suprarrenal

Susana Belli, Javier Herrera, Gabriel Isaac, Carlos Sanz (en representación del Panel de Expertos)

1.- Definición que se normalizan con la administración de glucocorticoi-


La insuficiencia suprarrenal es la consecuencia de la dis- des. Tanto el hipopituitarismo como la insuficiencia supra-
minución en la síntesis de glucocorticoides por parte de rrenal primaria pueden causar hiponatremia; en el primer
la glándula suprarrenal asociada o no con la disminución caso debido al déficit de cortisol que, su vez, puede dar
de mineralocorticoides. Esta falla puede ser causada por lugar a una secreción inapropiada de hormona antidiuré-
enfermedades que comprometen a la glándula suprarrenal tica más aún si está asociado con hipotiroidismo, en tanto
(Primaria), a la glándula hipófisis y en consecuencia a la que en la deficiencia primaria existe además una insufi-
secreción de ACTH (Secundaria) o que comprometen al ciencia mineralocorticoide que contribuye adicionalmente
hipotálamo y a la secreción de CRH (Terciaria). a la hiponatremia y, eventualmente, a la hiperkalemia.
2.- Diagnóstico de Sospecha Etiología de la insuficiencia suprarrenal primaria
La causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal es la La etiología de la Enfermedad de Addison puede agru-
suspensión del tratamiento crónico con glucocorticoides. parse en 3 categorías: disgenéticas, por un fallo en la este-
Los síntomas suelen ser larvados, ninguno de ellos es pa- roidogénesis y destructivas. Su frecuencia está fuertemente
tognomónico y es importante un alto índice de sospecha vinculada a la edad y al sexo de los pacientes.
por parte del médico para arribar al diagnóstico. Disgenéticas: los defectos del desarrollo suprarrenal
La astenia y la fatigabilidad son muy frecuentes y precoces, incluyen mutaciones en factores de transcripción como el
tanto en la suspensión aguda de corticoides como en el factor-1 esteroidogénico (SF-1), del DAX-1y del gen del
Addison. La pérdida de peso es un síntoma cardinal del receptor de ACTH La hipoplasia como parte de síndromes
déficit crónico. Las causas son múltiples: anorexia, náu- como el de Smith-Lemli-Opitz, el síndrome triple A (acala-
seas, vómitos y el síndrome de malabsorción asociado con sia, alacrimia, Addison), el síndrome de Kearns–Sayre cau-
autoinmunidad. Uno de los efectos más graves de la de- sado por deleciones del DNA mitocondrial y en la deficien-
ficiencia crónica de glucocorticoides es la hipoglucemia cia de glicerol quinasa. El síndrome familiar de resistencia
que se presenta espontáneamente o inducida por la in- a la ACTH (Síndrome de Allgrove) enfermedad autosómica
gesta de alcohol. Los síntomas de neuroglucopenia son recesiva caracterizada por un déficit de cortisol y andróge-
mayores que los esperables por el nivel de glucemia pero nos que no responden al estímulo con ACTH.
se acompañan de escasa expresión vasomotora periférica Fallo en la esteroidogénesis: en los niños de ambos
como consecuencia, al menos en parte, de la disminución sexos por defectos enzimáticos de la 3 beta-hidroxiesteroi-
de la secreción de adrenalina suprarrenal. La hipotensión de dehidrogenesa y de la 21 hidroxilasa. Esta última es la
ortostática, es característica en el déficit esteroideo crónico causa más común de insuficiencia suprarrenal aguda en las
pudiendo llegar al síncope. La hipovolemia y la hiponatre- 2-3 primeras semanas de vida. La hiperplasia suprarrenal
mia no son la única causa de la hipotensión ya que ésta se congénita lipoídica originada en una mutación en el gen
presenta aún con volemia normal y sin déficit del conteni- StAR e insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes con
do corporal de sodio. La contractilidad miocárdica y el vo- abetalipoproteinemia por ausencia de LDLs o del recep-
lumen minuto pueden estar disminuidos y son reversibles tor de LDL, ya que a partir del colesterol que aportan las
con la administración de glucocorticoides. La situación re- LDL y las HDL circulantes se sintetiza la mayor parte del
viste más gravedad en la enfermedad de Addison que en el cortisol.
déficit glucocorticoideo secundario porque se suma la falta Enfermedades destructivas: la etiología autoinmune es
de mineralocorticoides los que tienen efecto propio sobre por lejos, la causa más frecuente, puede presentarse en
el miocardio aumentando el inotropismo. forma aislada o como parte del síndrome poliglandular au-
En la insuficiencia suprarrenal aguda se produce hi- toinmune (SPG) de tipo1 y 2. El SPG tipo 1 es una rara en-
povolemia con un rápido pasaje de sodio y de agua del fermedad autosómica recesiva que afecta por igual a am-
espacio extracelular al intracelular con una marcada dismi- bos sexos y se manifiesta clínicamente durante la infancia.
nución del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular Se caracteriza por 3 componentes principales: candidiasis

Los autores declaran no poseer conflictos de interés


66 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

mucocutánea, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addi- suprarrenal secundaria, entre ellas, grandes tumores hi-
son (anticuerpos antisuprarrenales positivos). Es frecuen- pofisarios, enfermedades infecciosas (TBC, histoplasmosis)
te también la presencia de hepatitis crónica, síndrome de o infiltrativas, hipofisitis linfocitarias, traumatismo cranea-
mala absorción (enfermedad celíaca), alopecía universal. no o grandes aneurismas intraselares, infarto hipofisario
El SPG tipo 2, por su parte, tiene como manifestacio- secundario a la hemorragia e hipotensión postparto (sín-
nes asociadas más comunes a la enfermedad de Addison drome de Sheehan), hemorragia intratumoral (apoplejía
y la tiroiditis autoinmune (síndrome de Schmidt). Es más hipofisaria) y las metástasis. El déficit de ACTH puede ser
frecuente en las mujeres y si bien puede presentarse a único o asociarse con otros déficits hormonales (panhipo-
cualquier edad, el pico en la edad adulta, es alrededor de pituitarismo). La suspensión del tratamiento glucocorticoi-
los 30 años. Frecuentemente se asocian gastritis atrófica deo exógeno y la resección del tumor hiperfuncionante en
(anemia perniciosa), vitiligo y diabetes tipo 1. Estas diver- el síndrome de Cushing causan insuficiencia secundaria y
sas enfermedades autoinmunes pueden presentarse en for- terciaria.
ma simultánea o sucesiva, lentamente a lo largo de años. 3.- Confirmación del diagnóstico
Los autoanticuerpos anti 21 hidroxilasa se observan en el a.- ¿Basales? ¿De qué?
70-80% de los pacientes con enfermedad de Addison. Al b.- ¿Test de ACTH?
momento del diagnóstico la proporción de sueros positi- En aquellos pacientes que refieren el antecedente de la
vos es más alta (95%) y declina alrededor del 50% después suspensión de corticoides exógenos o con enfermedades
de los 20 años de evolución. En los niños con adrenalitis que potencialmente pueden comprometer al eje hipotála-
autoinmune los anticuerpos son positivos en el 100% de mo-hipófiso-suprarrenal, no existe teóricamente dificultad
los casos. para el diagnóstico. El diagnóstico de insuficiencia supra-
La adrenoleucodistrofia es una enfermedad ligada al rrenal debe sospecharse frente a un paciente hipotenso,
cromosoma X caracterizada por un defecto en la oxida- hipoglucémico, con vómitos, malestar general, descenso
ción y acumulación de los ácidos grasos de cadena larga de peso, confuso o en coma cuyo cuadro fue precipitado,
con insuficiencia suprarrenal y desmielinización progresiva por ejemplo, por una infección o una cirugía.
del SNC. El diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal se con-
En los países desarrollados entre un 12-20% de los pa- firma demostrando un cortisol inapropiadamente bajo y la
cientes tienen como causa a la tuberculosis, no existen determinación de ACTH indicará si es primaria (elevado) o
estadísticas sobre prevalencia etiológica del Addison en secundaria (normal o bajo). En los exámenes de rutina los
nuestro medio. La insuficiencia suprarrenal puede presen- hallazgos clásicos incluyen: hiponatremia (88%), hiperka-
tarse tardíamente, 20 años después de la infección prima- lemia (64%), urea elevada, anemia, eosinofilia, linfocitosis
ria, o durante el proceso agudo, por un extenso fenómeno e hipoglucemia. Sin embargo, en el momento actual en
destructivo de la glándula. Las micosis (blastomicosis e que la sospecha diagnóstica suele ser más precoz, algunos
histoplasmosis) son muy infrecuentes. de estos signos pueden estar ausentes.
El resto de las etiologías son excepcionales, la hemo- Fisiológicamente la concentración plasmática de cor-
rragia de la glándula como consecuencia del tratamiento tisol es elevada a primeras horas de la mañana (4-8h),
con anticoagulantes, durante una sepsis particularmente a una concentración aislada menor de 3 µg/dl (30 ng/dl, 80
gérmenes Gram negativos o en el síndrome antifosfolipi- nmol/l) es fuertemente sugestiva de insuficiencia suprarre-
díco. En pacientes con SIDA la causa de la insuficiencia nal, valores menores de10 µg/dl (10 ng/dl, 275 nmol/l) son
puede ser la colonización suprarrenal por gérmenes opor- sospechosos, pero se requiere de una prueba de estímulo
tunistas, por modificaciones en la estructura del receptor confirmatoria. Una concentración de cortisol matinal ma-
de ACTH suprarrenal o del receptor a glucocorticoides in- yor de 15 µg/dl predice una respuesta normal al estímulo
ducidas por el virus. en prácticamente todos los pacientes. No se recomienda la
Diversas drogas pueden provocar insuficiencia supra- determinación basal del cortisol libre en saliva o urinario
rrenal: metopirona, Op’DDD y ketoconazol, que pueden que pueden estar dentro del rango normal bajo.
utilizarse para el tratamiento del síndrome de Cushing, y Una concentración inapropiadamente baja de cortisol
otras que interfieren la degradación hepática del cortisol con ACTH plasmática elevada es sugestiva de insuficiencia
por inducción enzimática (rifampicina, anticonvulsivantes, suprarrenal primaria. Por otro lado, niveles de cortisol y
mitotano, hipertiroxinemia) o por inhibición (antiretrovira- ACTH matinal inapropiadamente bajos sugieren enferme-
les) por lo que será necesario ajustar la dosis de cortisol. dad secundaria o terciaria, en estos casos es conveniente
Etiología de la insuficiencia suprarrenal secundaria realizar la RM selar para descartar el compromiso tumoral.
Todo proceso que destruya tejido hipofisario e interfiera Una vez confirmada la insuficiencia suprarrenal prima-
con la secreción de la ACTH puede causar insuficiencia ria se confirmará la etiología autoinmune con los anticuer-
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 67

pos antiadrenales. Si estos son negativos, debe solicitarse siderar el incremento porcentual.
la tomografía computada para avanzar en el diagnóstico Insuficiencia corticotropa aislada versus corticoterapia
etiológico. Un marcado agrandamiento suprarrenal bilate- Ante un resultado que confirme insuficiencia suprarrenal,
ral con o sin calcificaciones es un hallazgo usual en TBC, que cursa con ACTH baja o “normal”, junto con RM selar
micosis, amiloidosis, enfermedades granulomatosas y me- normal, se plantean diversos diagnósticos, entre ellos cor-
tástasis. En estos casos, se sugiere la punción con aguja ticoterapia, trauma o déficit aislado de ACTH.
fina guiada por tomografía. La terapia crónica con glucocorticoides, es la causa más
Prueba de hipoglucemia insulínica frecuente de insuficiencia suprarrenal, más del 50% de los
La hipoglucemia causa una respuesta mayor de estrés pro- pacientes que reciben por largo tiempo dosis moderadas o
vocando un aumento de ACTH, cortisol, GH, prolactina altas de glucocorticoides, pueden presentarla. Además del
y activación del sistema nervioso simpático. La activación síndrome de Cushing típico, la corticoterapia crónica pro-
del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal que ocurre duran- duce la supresión del eje hipotálamo hipófiso suprarrenal
te la hipoglucemia insulínica es equivalente a la que se por la inhibición que se genera en la síntesis y liberación
produce durante una cirugía mayor en pacientes sanos. A de CRH y ACTH.
pesar de ser considerada la prueba “gold standard” para el El tiempo en que se desarrolla la supresión y la re-
diagnóstico de insuficiencia suprarrenal es potencialmente cuperación dependen de la dosis, del tipo de glucocor-
riesgosa y requiere control médico estricto. Esta prueba ticoide, del tiempo y de la vía de administración. Si bien
está contraindicada en ancianos, pacientes con cardiopatía, dosis suprafisiológicas por más de 4 semanas suprimen el
enfermedad cerebrovascular o antecedentes convulsivos. eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, dosis menores y por
Se considera una respuesta normal, un valor de cortisol tiempos más cortos también pueden afectarlo.
superior a 18 µg/dl (180 ng/dl, 500 nmol/l). A pesar de La recuperación en tiempo es variable, se puede di-
ser considerada una prueba patrón se propone utilizarla ferenciar en etapas, no siempre claramente delimitadas,
sólo ante la sospecha de un déficit aislado de ACTH de inicialmente comienza a subir ACTH, luego se normaliza
comienzo reciente o asociado al déficit de hormona de cre- el cortisol, y por último se normaliza la respuesta a ACTH
cimiento o cuando los otros estudios realizados no hayan exógena. El tiempo de recuperación es muy variable, des-
sido concluyentes. de semanas hasta los 18 meses.
Prueba de estímulo con ACTH Dentro de las causas poco frecuentes de déficit de
La prueba de estímulo con análogo de corticotrofina 250 ACTH podemos mencionar:
µg debe realizarse en todo paciente en que se sospeche - Causas genéticas con déficit plurihormonal: mutacio-
insuficiencia suprarrenal, a menos que los estudios basales nes del PROP-1, de Pit -1 o factores de transcripción in-
de cortisol y ACTH establezcan claramente el diagnósti- volucrados en desarrollo hipofisario. Con déficit aislado
co. de ACTH: mutaciones génicas de la proopiomelanocortina
Para descartar insuficiencia suprarrenal secundaria a la (POMC), mutaciones de PC 1(prohormona convertasa 1) y
cirugía hipofisaria, la prueba debe realizarse luego de 4 mutaciones del factor de transcripción involucrado en la
semanas del postoperatorio para evitar un falso negativo. diferenciación del corticotropo.
La sensibilidad para el diagnóstico de insuficiencia pri- - Causas autoinmunes: infiltración linfocitaria, anticuer-
maria es del 97,6% y para el fallo secundario del 57%. pos anticorticotropos asociado o no a otras enfermedades
La concentración de ACTH plasmática luego de inyec- autoinmunes.
tar 250 µg alcanza los 60.000 pg/ml y con la administración - Otras: postraumática, postradioterapia cerebral, alco-
de 1 µg es de 1900 pg/ml semejante a la respuesta fisio- holismo
lógica al estrés endógeno y a la hipoglucemia insulínica. 8.- Tratamiento:
Es lógico asumir que una dosis de 250 µg pueda sobre- a.- Glucocorticoides: Tipo y dosis
estimular una glándula parcialmente atrofiada y producir b.- Mineralocorticoides
una respuesta “normal”. Esto dio lugar al uso de un test c.- DHEA
de baja dosis con 1 µg para el estudio del fallo suprarrenal Seguimiento y control
secundario. Entre las desventajas de la prueba están la a.- Clínico - b.- Control bioquímico -
necesidad de diluir la ampolla de 250 µg, la variabilidad c.- Periodicidad
en el pico de cortisol y la falta de validación en pacientes La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección en
agudamente enfermos. El diagnóstico es más difícil cuanto el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal. Los corticoi-
más leve sea la alteración del eje adrenal. des sintéticos (prednisolona, dexametasona) que se admi-
Se define como respuesta normal una concentración de nistran en una única toma, pueden utilizarse como alter-
cortisol superior a 18 µg /dl (180ng/dl, 500 nmol/l) sin con- nativa en pacientes con poca adhesión al tratamiento; sin
68 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

embargo se asocian a mayores efectos secundarios en el parámetro objetivo de seguimiento.


metabolismo óseo e hidrocarbonado. El monitoreo del tratamiento se basa principalmente en
Históricamente se calculó una producción diaria de parámetros clínicos controlando periódicamente peso, ten-
cortisol de 12 a 15 mg/m2/día lo que llevó a un régimen de sión arterial, perímetro de cintura y detectar posibles sín-
reemplazo con 30 mg de hidrocortisona. Estudios recientes tomas de exceso o déficit del reemplazo glucocorticoideo.
indican que la producción diaria de cortisol sería de 5 a A pesar del tratamiento, los pacientes con insuficiencia
10 mg/m2/día, lo que equivale a 15 a 25 mg/día de hidro- suprarrenal presentan una mayor mortalidad que la pobla-
cortisona de reemplazo. Aún pequeños excesos en el re- ción general, deterioro de la calidad de vida, mayor riesgo
emplazo glucocorticoideo parecen ocasionar un impacto de sufrir eventos vasculares y alteraciones del metabolismo
cardiovascular adverso. Los pacientes que reciben 30 mg fosfocálcico.
presentan mayor nivel de colesterol total, de triglicéridos, En la insuficiencia suprarrenal autoinmune, se debe
del índice de masa corporal y de la HbA1c comparados monitorear la aparición de patologías asociadas: vitiligo,
con aquellos tratados con 20 mg. anemia perniciosa, disfunción tiroidea, diabetes mellitus y
Para intentar remedar el ritmo circadiano normal, se celiaquía.
aconseja repartir la dosis en 2 ó 3 tomas con la mitad o 2/3 En pacientes con hipotiroidismo e insuficiencia supra-
por la mañana. rrenal se deben administrar primero los glucocorticoides
La hidrocortisona tiene una rápida absorción que lleva que las hormonas tiroideas para evitar que se desencadene
a alcanzar picos séricos suprafisiológicos de cortisol. Su una crisis suprarrenal por el aumento de la metabolización
vida media plasmática es de 1.7 horas y la vida media bio- hepática del cortisol.
lógica de 6 a 10 horas. Esto hace que se encuentren valores En la insuficiencia suprarrenal primaria el reemplazo
muy bajos de cortisol en ayunas y antes de la ingesta del con mineralocorticoides se realiza con 9α-fludrocortisona.
comprimido de hidrocortisona de la tarde. La dosis puede variar entre 0.05 y 0.25 mg/día, en una
Recientemente, se han presentado formulaciones de toma matinal para mantener la renina plasmática en el
hidrocortisona de liberación prolongada que remedarían límite superior de lo normal. Clínicamente se debe contro-
con mayor exactitud el ritmo circadiano. Todavía faltan lar la presencia de edemas, la presión arterial de reposo e
ensayos clínicos controlados que demuestren la superiori- hipotensión ortostática.
dad de estas nuevas formulaciones sobre los tratamientos La DHEA no es un tratamiento universalmente acepta-
convencionales. do, se reserva para pacientes con menor calidad de vida a
A diferencia del hipotiroidismo primario, no existe en pesar del reemplazo glucocorticoideo adecuado especial-
la insuficiencia suprarrenal un parámetro fiable y univer- mente en mujeres con síntomas de déficit androgénico.
salmente aceptado para monitorear el tratamiento. Para La dosis de reemplazo es de 25 a 50 mg, una vez por día,
establecer si un paciente se encuentra sobre o subreem- en la mañana.
plazado se han utilizado mediciones seriadas de cortisol 9.- Pautas de estrés. Medidas generales. Adecuación de la dosis
sérico a lo largo del día, cortisol urinario de 24 h, dosaje Una parte crucial en el seguimiento de la insuficiencia
de ACTH y cortisol salival. suprarrenal crónica es la educación al paciente y su entor-
En la insuficiencia primaria, los niveles de ACTH ma- no para enfrentar situaciones de emergencia. El paciente
tinales se encuentran frecuentemente elevados y dismi- debe portar un brazalete o collar que acredite su condi-
nuyen rápidamente luego de la primera dosis del día de ción de insuficiente suprarrenal con instrucciones claras
hidrocortisona. No se debe tomar como meta la norma- y concisas
lización de los niveles matinales de ACTH ya que esto Las pautas de estrés deben hacerse extensivas a los pa-
llevaría invariablemente a un exceso en el reemplazo glu- cientes con tratamiento corticoideo crónico. Los pacientes
cocorticoideo. deben disponer en su domicilio de una preparación paren-
La medición de cortisol libre urinario de 24 h también teral de glucocorticoides (hidrocortisona o dexametasona
ofrece dificultades. Luego de la ingesta de la hidrocorti- de vida media más prolongada, etc.) para ser utilizada en
sona se alcanzan niveles suprafisiológicos de cortisol y caso de emergencia o de intolerancia digestiva (vómitos
se satura la proteína trasportadora de corticoides (CBG) y/o diarrea). Tras la administración del corticoide endove-
lo que lleva a una mayor excreción de cortisol urinario. noso el paciente debe consultar de inmediato al médico
Los niveles de cortisol plasmático y urinario luego de la para el tratamiento específico, de la enfermedad que lo
administración de glucocorticoides muestran una marcada descompensó. Se administrará el esquema glucocorticoi-
variabilidad individual. deo de estrés en tanto se resuelve la enfermedad que in-
La medición seriada de cortisol plasmático a lo largo dujo a la descompensación, yugulada ésta se regresará al
del día no ha sido validada con estudios controlados como tratamiento habitual.
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 69

Situación Clínica Conducta


Estrés Leve
Fiebre, cuadros de vías aéreas superiores, infección Duplicar la dosis de hidrocortisona hasta su recupera -
urinaria, cirugía menor con anestesia local. ción, generalmente 3-4 días.
Estrés mayor Hidrocortisona por vía intravenosa 100 mg, completar
Cirugía general, trauma, parto o cualquier situación la dosis de 200 a 300 mg/ día
que requiera cuidados en terapia intensiva.

Crisis Suprarrenal: Ante la sospecha clínica no debe Tumores


demorarse el tratamiento. Se toma una muestra de sangre Enfermedades inflamatorias
para la determinación de cortisol y ACTH, se administran Infecciones
100 mg de hidrocortisona en bolo EV, seguido por 100 a Enfermedades autoinmunes
200 mg por goteo en 24 horas. Reposición enérgica de Infilitración granulomatosa
volumen, acompañado del monitoreo cardíaco continuo.
Traumatismo cráneo encefálico
Con dosis mayores a 50 mg de hidrocortisona no se re-
Aplasia, hipoplasia, displasia o ectopía congénitas
quiere del uso de fludrocortisona porque ya tiene actividad
mineralocorticoide. Cirugía hipotálamo hipofisaria
Radioterapia hipotálamo hipofisaria
Etiología de la Insuficiencia Suprarrenal Hemorragia hipotálamo hipofisaria (apoplejía)
Déficit aislado de ACTH
Insuficiencia Suprarrenal Primaria
• Deficiencia familiar de CBG
• Autoinmune (Síndrome Poliglandular) Elementos Clínicos Sugestivos de Insuficiencia Suprarrenal
• Infecciosas:Tuberculosisy Micosis (histoplasmosis, • Hipoglucemia inexplicable
blastomicosis) • Pérdida de peso
• Sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis • Desproporción entre la severidad de la enferme-
• Hemorragia (meningococcemia, anticoagulantes, dad actual y el grado de postración por hipoten-
traumatismo) sión arterial, colapso circulatorio y deshidratación
• Infiltración neoplásica (riñón) o metástasis (riñón, • Hallazgos endocrinos: pérdida del vello pubiano,
melanoma, mama, pulmón) esterilidad, hipotiroidismo
• Hiperplasia Suprarrenal Congénita Clásica • Vitiligo
• Hiperpigmentación de piel ( zonas de roce, plie-
• Hipoplasia/Disgenesia Suprarrenal Congénita
gues, cicatrices) y mucosas
• Síndrome de Resistencia al ACTH
• Debilidad general y depresión sin síndrome psi-
• Adrenoleucodistrofia quiátrico evidente
• Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida • Síntomas gastrointestinales (vómitos, epigastralgia)
• Suprarrenalectomía bilateral • Shock refractario a drogas vasoactivas
• Inhibidores de la síntesis de esteroides (metopiro - Tratamiento de la Insuficiencia Suprarrenal Crónica
na, ketoconazol, aminoglutetimida) • Glucocorticoides . Primaria: Hidrocortisona
• Drogas adrenolíticas (o,p’DDD) 20 a 25 mg/día
• Antagonistas de los glucocorticoides (RU 486) • Secundaria: Hidrocortisona 15 a 20 mg/día
• Dividido en dos o tres dosis
Insuficiencia Suprarrenal Secundaria • Mineralocorticoides Sólo en insuficiencia pri-
• Suspensión de glucocorticoides exógenos o de maria
ACTH • Fludrocortisona 0.05-0.2 mg/día
• Postoperatorio del tumor suprarrenal secretante de • Andrógenos suprarrenales Cuestionado, se bene-
cortisol ficiarían mujeres con síntomas de déficit andro-
• Postoperatorio del tumor hipofisario secretante de génico
ACTH • DHEA 25-50 mg/día
• Lesiones hipofisarias o hipotalámicas: Seguimiento del paciente con insuficiencia adrenal:
• No solicitar ACTH para ajustar la dosis de hidro-
70 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

cortisona - Debono M, Ross R, Newell-Price J. Inadequacies of


• CLU de 24 h, valor relativo glucocorticoid replacement and improvements by
• Cortisol seriado, valor relativo physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol.160:
• Guiarse por los parámetros clínicos 719-29. 2009
• Mantener la Actividad de Renina Plasmática en el - Dorin R, Qualls C, Crapo L. Diagnosis of Adrenal In-
límite superior normal sufficiency. Annals of Internal Medicine 139: 194-204.
• Disminuir la dosis de hidrocortisona en pacientes 2003
que reciben 30mg/día - Hahner S, Allolio B. Therapeutic management o ad-
• Mostrar al paciente beneficios del ajuste de dosis renal insufficiency. Best Practice & Research Clinical
Endocrinology & Metabolism 23: 167–179. 2009
(peso, TA, glucemia)
- Husebye E, Løvås K. Pathogenesis of primary adrenal
• Educación para la prevención de la crisis
insufficiency Best Practice & Research Clinical Endo-
• Buscar patologías autoinmunes asociadas
crinology & Metabolism 23: 147–157. 2009
• Reevaluación diagnóstica en casos dudosos - Kazlauskaite R, Evans A, y col. Corticotropin test for
Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Insufficiency: A
Bibliografía Metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93: 4245-53.
- Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagni F. Isolated corti- 2008.
cotrophin deficiency. Pituitary 9: 289-95. 2006 - Løvås K, Husebye E. Replacement therapy for Addi-
- Arlt W. The Approach to the Adult with Newly Diag- son’s disease: recent developments. Expert Opin In-
nosed Adrenal Insufficiency. J Clin Endocrinol Me- vestig Drugs 17: 497-509. 2008
tab, 94: 1059–1067. 2009 - Reimondo G, Bovio S, Allasino B, Terzolo M, Angeli A.
- Arlt W, Rosenthal C, y col. Quality of glucocorticoid Secondary hypoadrenalism. Pituitary 11:147–154.
replacement in adrenal insufficiency: clinical assess- 2008
ment vs. timed serum cortisol measurements. Clin - Reisch N, Arlt W. Fine Tuning for Quality of Life: 21st
Endocrinol 64: 384-9. 2006 Century Approach to Treatment of Addison’s Disease.
- Debono M, Newell Price J. Novel strategies for hy- Endocrinol Metab Clin N Am 38: 407–418. 2009.
drocortisone replacement. Best Practice & Research
Clinical Endocrinology & Metabolism 23: 221-232.
2009
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 71

Mesa 3
Hiperplasia Adrenal Congenita en Adolescentes y Adultos

Liliana Alba, Lía Colombi, Graciela A. de Cross, Susana Leiderman, Titania Pasqualini (en representación del Panel de Exper-
tos)

1.- Definición incluso con insulinoresistencia. Está presente en el 1 al 6%


La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una patolo- de las mujeres que consultan por hiperandrogenismo. En
gía genéticamente determinada, de herencia autosómica la vida adulta, en los varones, puede haber alopecía andro-
recesiva, originada en defectos en alguno de los pasos en- genética precoz y subfertilidad. Aunque la fertilidad puede
zimáticos que permiten la síntesis del cortisol a partir del verse afectada en las mujeres, principalmente por ciclos
colesterol. A causa de ese déficit, la ACTH aumenta y la anovulatorios, se estima que alrededor del 50% conciben
corteza adrenal se hiperplasia. La HSC por déficit de 21-hi- sin tratamiento, antes de conocer su diagnóstico. No se
droxilasa es su causa más común, presente en más del 90% han comunicado casos de virilización “in útero” de niñas
de los casos diagnosticados. Como consecuencia de este no afectadas, cuyas madres son portadoras de las formas
bloqueo enzimático, se acumula 17α-Hidroxiprogesterona “no-clásicas”. Existe, también, la forma críptica, totalmente
(17-OHP), se incrementa la síntesis de androstenodiona y asintomática (~22%).
testosterona y, si el déficit enzimático es severo, se com- 3.- Población de estudio. Método de screening. Valor de la
promete también la síntesis del mineralocorticoide aldos- 17OH progesterona basal.
terona, dando origen a las formas “perdedoras de sal”. Las Sólo una pequeña proporción de individuos con signo-
formas clásicas de la enfermedad, con déficit casi completo sintomatología compatible, está afectada por las formas
de actividad 21-hidroxilasa, afectan alrededor de 1/15000 “no-clásicas “ de la HSC por déficit de 21-hidroxilasa, por
nacidos vivos en la población general, son la causa más lo que la recomendación de estudiar sistemáticamente a la
común de ambigüedad de los genitales en los individuos población con hiperandrogenismo aparece como desme-
con cariotipo XX, y el 75% de los afectados, aproximada- surada. Existe controversia respecto a este punto, porque
mente, tienen formas perdedoras de sal, de grave riesgo el diagnóstico de poliquistosis ovárica exige la exclusión
para la sobrevida neonatal. de otras patologías, como la que nos ocupa. Es por ello
Las formas leves, “no-clásicas”, de aparición tardía, que se ha tratado de optimizar el rendimiento de los mé-
preservan actividad enzimática suficiente como para ge- todos de screening, particularmente referidos a la determi-
nerar niveles apropiados de gluco y mineralocorticodes, nación de 17-OHP.
aunque a costa de discretos incrementos de andrógenos Puede ser de interés pesquisar HSC NC en hiperandro-
(testosterona) o precursores androgénicos (androstenodio- genismos con pobre respuesta clínica al tratamiento con
na, principalmente), pero no tienen ambigüedad genital ni anticonceptivos orales o en alteraciones menstruales aso-
crisis addisoniana. La prevalencia estimada depende de la ciadas con anovulación. Más aún, en casos de infertilidad
población estudiada, 1/1000 en la población general, pero en ambos sexos su detección habilitaría un recurso tera-
1/27 en los judíos Ashkenazi y 1/40 en los hispanos. péutico simple y económico, los glucocorticoides.
2.- Manifestaciones clínicas Screening. La determinación sérica de 17-OHP basal
Las consideraciones siguientes se refieren a las formas “no- matinal a las 8 AM, en fase folicular temprana en quienes
clásicas”. Las manifestaciones clínicas pueden aparecer en presentan ciclos espontáneos o inducidos, es el método de
la etapa prepuberal con pubarca o axilarca precoz, acelera- screening aceptado, aunque puede ser muy variable en un
ción de la velocidad de crecimiento y adelanto de la edad individuo en función de la hora, del estrés o del momento
ósea. Afecta al 5-10% de los niños con pubarca precoz. Sin de la extracción de sangre. En la práctica, un valor basal
embargo, lo más frecuente es la aparición de manifestacio- de 17OHP > 2 ng/ml en fase folicular hace pensar en HSC
nes en la postmenarca temprana y en la adolescencia, sien- NC aunque 8% de los pacientes puede tener un valor basal
do el hirsutismo el síntoma más común (59%), seguido de menor. Si la cifra basal de 17-OHP es superior a 10 ng/mL,
oligoamenorrea (54%) y acné (33%). Las manifestaciones el diagnóstico debe corroborarse directamente mediante
clínicas son indistinguibles de las observadas en otros cua- la genotipificación. El test de estimulación con ACTH está
dros de hiperandrogenismo, como la poliquistosis ovárica, indicado con valores entre 2 y 10 ng/mL.

Los autores declaran no poseer conflicto de interés.


72 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

Se han desarrollado útiles nomogramas que permiten la conveniencia de considerar una conducta terapéutica
diferenciar pacientes con deficiencia no clásica de porta- frente a la decisión de un embarazo.
dores heterocigotos y de sujetos normales, reflejando los Indicaciones del diagnóstico molecular
diferentes grados de compromiso hormonal. Un valor de 17OHP basal ≥ 10 ng/ml o post ACTH ≥14 ng/
Hay que resaltar que el exceso de 17-OHP pesquisado, ml brinda la posibilidad de encontrar la mutación en am-
debe cumplir la condición de ser inhibido por glucocor- bos alelos mediante el estudio de las 10 mutaciones más
ticoides, lo que demuestra su dependencia de ACTH, el frecuentes, que alcanza una cobertura de alrededor del
carácter funcional y excluye la existencia de autonomía 70% de detección de mutaciones responsables de la forma
tumoral. no clásica de la enfermedad. En caso de encontrar una
4.- Test de ACTH: sola mutación es factible continuar con la secuenciación
a.- Utilidad e indicaciones del gen buscando la segunda mutación, aunque la misma
b.- Valor de corte. Significado es detectada en alrededor del 10%.
c.- Estandardización de las pruebas de ACTH Es necesario tener en cuenta que el hallazgo de un
Consiste en la medición de cortisol y 17-OHP basales y cambio no descripto implica la necesidad de estudiar a
60 minutos después del suministro endovenoso de 250 µg los progenitores para evaluar si es heredado e investigar si
de ACTH sintética. (Synacthen ). Si el nivel de 17-OHP los cambios conformacionales de la proteína modifican su
postestímulo es menor de 10 ng/ml, la prueba es conside- funcionalidad y son responsables del cuadro.
rada negativa. Si bien valores superiores a 10 ng/ml son Relación Genotipo Fenotipo
sugestivos del diagnóstico hormonal de HSC-NC, las muta- La mutación más frecuentemente hallada en la HSC NC es
ciones en ambos alelos han sido halladas en pacientes con V281L, con una prevalencia variable según la población
cifras superiores a 14 ng/ml, 15 ng/ml y 17 ng/ml, según estudiada. El 50% de los pacientes son compuestos hetero-
diversos estudios. cigotos, portadores de una mutación severa, de los que la
5.- Estudio genético. ¿Sí? ¿A quiénes? Relación fenotipo- más común es Q318X. Si el paciente es un doble heteroco-
genotipo gito, la mutación menos grave es la que determina el feno-
Es la patología genética autosómica recesiva (AR) “no le- tipo. Aunque no hubo diferencias en las manifestaciones
tal” más frecuente. La enzima afectada es un citocromo clínicas, los niveles de testosterona, androstenodiona y 17
P450C21, codificada por el gen CYP21A2 localizado junto OHP al igual que la respuesta de 17 OHP post ACTH fue-
con un pseudogen CYP21A1P con 98% de homología, en ron significativamente más elevados en aquellos pacien-
el cromosoma 6p21.3. Debido al alto grado de homología tes que presentaron una mutación severa comparado con
entre las dos secuencias, las mutaciones más frecuentes aquellos que presentaron 2 mutaciones leves. La actividad
son consecuencia de recombinación no homóloga o con- enzimática en las mutaciones severas puede alcanzar al 2%
versión génica del gen CYP21A2 en una forma similar al en tanto que en las formas leves es >30%.
CYP21A1P. La importancia de realizar el estudio molecular A pesar que las mutaciones severas presentes en am-
del gen CYP21A2, radica en la posibilidad de brindar ase- bos alelos se asocian en general con formas clásicas de la
soramiento genético y establecer medidas de prevención, enfermedad, se han comunicado casos de pacientes con
ya que alrededor de 2/3 de los pacientes son compuestos fenotipo menos severo cuyo diagnóstico se realizó tardía-
heterocigotos, portando una mutación de la forma grave mente. Por lo tanto, parecería que una mutación severa
de la enfermedad. En nuestra experiencia es del 50%. en ambos alelos puede estar asociada con la forma NC de
La expresión clínica de la enfermedad depende de la HSC diagnosticada en la adultez, sugiriendo la implicancia
actividad enzimática residual. Dado que los pacientes con de factores genéticos/ambientales modulando la expre-
HSC son, en general compuestos heterocigotas, en presen- sión clínica y biológica de la enfermedad. Por otro lado,
cia de una mutación severa en un alelo y leve en el otro, la la observación de formas asintomáticas de la HSC NC en
expresión clínica dependerá del alelo menos afectado. los familiares portadores de la misma mutación que los
El hallazgo de una mutación de forma severa en un pacientes enfatiza que otros mecanismos, además del tipo
afectado obliga al estudio molecular de su pareja a fin de de mutación génica, condicionan la expresión fenotípica
detectar si es también portador de alguna mutación, ya de la enfermedad.
que la frecuencia de portadores de mutaciones de formas 6.- Tratamiento: Glucocorticoides-estrógenos- otros
graves en la población general se estima en 1/50. Cabe El tratamiento sólo se recomienda en pacientes sinto-
destacar que esto pondría a esa pareja en una situación máticos, como aquellos con avance de edad ósea con
similar a la de aquella que ha tenido un hijo afectado con disminución de la predicción de talla adulta, comparada
una forma clásica de la enfermedad. En tal situación el con la talla genética, hirsutismo, acné severo, irregularidad
riesgo es del 25% para cada embarazo y podría determinar menstrual e infertilidad.
BRUNO, O. Y GÓMEZ, R. 73

Se pueden dar distintas situaciones a tener en cuenta En un estudio multicéntrico internacional sobre 203
según la edad al diagnóstico y los síntomas presentes. embarazos de madres afectadas por HSC NC, se halló una
En niños, el aumento del percentilo de talla, la acele- incidencia de 2.5% de recién nacidos con formas clásica y
ración de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea, 14,8% desarrolló una forma no clásica. La tasa de abortos
con pérdida de predicción de talla con respecto a la ta- en mujeres tratadas fue inferior (6.2%) al de las que desco-
lla genética, constituye una indicación de tratamiento. En nocían el diagnóstico (25,4%).
estos casos los glucocorticoides que disminuyen el nivel Resumen y recomendaciones
de andrógenos pueden ser beneficiosos. Sin embargo, se La HSC NC es la enfermedad autosómica recesiva “no letal”
debe utilizar la menor dosis posible, capaz de suprimir más frecuente.
los niveles de andrógenos adrenales y mantener el creci- La pesquisa de HSC-NC debería efectuarse en niños
miento y la ganancia de peso dentro de lo normal, ya que con adelanto de la edad ósea con o sin pubarca ó axilar-
dosis suprafisiológicas pueden afectar el crecimiento. El ca precoz y en hiperandrogenismos con pobre respuesta
propósito de este tratamiento no debe ser la normalización clínica al tratamiento con ACO, alteraciones menstruales
de las concentraciones de 17-OHP. Por el contrario, la asociadas con anovulación e infertilidad en ambos sexos.
sola presencia de pubarca temprana, sin ninguna de las Un valor basal de 17OHP (en la fase folicular tempra-
consideraciones mencionadas, no justifica un tratamiento na) mayor de 2 ng/ml indica la conveniencia de efectuar
farmacológico. El tratamiento glucocorticoideo debe sus- una prueba de estímulo con ACTH.
penderse cuando la indicación de tratamiento desaparece Con valores basales de 17 OHP ≥ 10 ng/ml y postestí-
como en los casos con edad ósea adelantada en la niñez o mulo ≥14 ng/ml el diagnóstico se confirma por genotipi-
con pubarca precoz que llegan a la adultez. ficación.
En adolescentes y adultos es frecuente la aparición de Cuando el afectado es un compuesto heterocigota con
manifestaciones en la posmenarca temprana. La utilización una mutación severa se recomienda genotipificar a la pa-
de corticoides para el tratamiento del hirsutismo puede ser reja.
menos efectiva que el uso de anticonceptivos y/o antian- El tratamiento sólo está indicado en pacientes sinto-
drógenos. Los ACO son la terapia inicial del hirsutismo con máticos.
el agregado de un antiandrógeno en aquellas mujeres que Para una adolescente o mujer adulta con HSC NC que
logran una mejoría subóptima. Además, de ser efectivos no busca fertilidad los ACO son la primera línea de elec-
proveen un efecto adicional como la anticoncepción. ción para el tratamiento de síntomas hiperandrogénicos
En pacientes con oligomenorrea que no desee fertili- (acné e hirsutismo). Se puede agregar antiandrógenos si el
dad el tratamiento de elección son los ACO. Los corticoi- resultado no es óptimo.
des en dosis adecuadas (en adultos 1 a 4 mg nocturnos de Los ACO son el tratamiento de elección para las irregu-
meprednisona) pueden restaurar los ciclos regulares y la laridades menstruales.
ovulación. Para las mujeres con ciclos anovulatorios que buscan
En pacientes con infertilidad anovulatoria los glucocor- fertilidad se sugiere el uso de glucocorticoides. Si no se lo-
ticoides tienen una indicación precisa aunque en ciertos gra ovulación con glucocorticoides solos, se puede agregar
casos es necesario adicionar inductores de la ovulación. inductores de la ovulación.
Monitoreo del tratamiento. Se debe tener en cuenta que El objetivo del tratamiento con glucocorticoides es lo-
la mejoría de los síntomas es la principal meta. Las concen- grar mejoría clínica con normalización del nivel de andró-
traciones séricas de androstenodiona y testosterona deben genos sin procurar la normalización de la 17-OHP.
medirse con el objetivo de lograr su normalización.
Se debe estar alerta a la aparición de síntomas cushin- Bibliografía
goides y evaluar la densidad mineral ósea periódicamente. - Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56:
La menor dosis que mejora los síntomas es la que debe nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts. J
utilizarse. Clin Endocrinol Metab 78: 810- 815, 1994
7.- Conducta pregestacional y durante el embarazo - Azziz R, Hincapie L, y col. Screening for 21-hydroxyl-
Las pacientes con mutaciones leves en ambos alelos no tie- ase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among
nen riesgo de tener descendencia afectada por una forma hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil
clásica de la enfermedad. En cambio, aquellos compuestos Steril 72: 915-925, 1999
heterocigotas para una mutación severa tienen indicación - Bachega T, Brenlha E, y col. Variable ACTH stimulated
17 hydroxiprogesterone values in 21 hydroxylase
de estudio de la pareja ante la posibilidad de concebir un
deficiency carriers are not related to the different
hijo afectado con la forma clásica.
CYP21 gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 87:
74 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL RAEM • 2009
Vol 46 • No. 4

786- 790, 2002 - Merke D, Bornstein S. Congenital adrenal hyperplasia.


- Bidet M, Bellanné-Chantelot C, y col. Clinical and Mol- Lancet 365: 2125-2136, 2005
ecular Characterization of a Cohort of 161 Unre- - Moran C, Azziz R, y col. Reproductive out come of
lated Women with Nonclassical Congenital Adrenal women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic ad-
Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency and renal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 91:3451-6,
330 Family Members. J Clin Endocrinol Metab 94: 2006
1570–1578, 2009 - New MI. Extensive clinical experience nonclassical
- Carmina E, Rosato F, y col. Extensive clinical experi- 21- hydroxylase deficiency. J Clin Endocinol Metab
ence: relative prevalence of different androgen ex- 91:4205- 4214, 2006
cess disorders in 950 women referred because of - Pasqualini T, Alonso G, y col. Congenital adrenal hy-
clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab perplasia clinical characteristics and genotype in
91(1):2-6, 2006 newborn, childhood and adolescence. Medicina (B
- Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency Aires) 67: 253-26, 2007
from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society - Speiser, P. Nonclassic adrenal hyperplasia. Rev Endocr
and the European Society for Paediatric Endocrinol- Metab Disor 10: 77-8, 2009
ogy. J Clin Endocrinol Metab 87:4048, 2002 - Spritzer, P, Billaud, L, y col. Cyproterone acetate versus
- Dain L, Buzzalino N, y col. Classic and Nonclassic 21- hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hy-
Hydroxylase Deficiency: A Molecular Study of Argen- perplasia. J Clin Endocrinol Metab 70:642, 1990.
tine Patients. Clin Endocrinol 56: 239-245, 2002

Anda mungkin juga menyukai