Anda di halaman 1dari 29

Definisi Anestesia Umum Intravena

Anestesia intrvena adalah teknik anestesia dimana obat-obat anestesia diberikan melalui jalur
intravena, baik obat yang berkhasiat hipnotik atau analgetik maupun pelumpuh otot.2,3,4

Farmakologi Umum dari Anestesia Intravena


 Farmakokinetik
Farmakokinetik merupakan studi tentang hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat dalam
jaringan. Dalam kalimat yang sederhana farmakokinetik bisa diartikan sebagai bagaimana
tubuh bereaksi terhadap obat. Farmakokinetik terdiri dari empat parameter : absorbsi,
distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.5
A. Absorbsi
Terdapat banyak tempat terjadi absorbsi obat : oral, sublingual, rectal, inhalasi, transdermal,
subkutan, intramuskuler, dan intrvena. Absorbsi diartikan sebagai proses dimana obat
meninggalkan tempat masuknya dan menuju ke aliran darah, hal ini dipengaruhi oleh karakter
fisik dari obat (kelarutan, pKa, dan konsentrasi) dan tempat dimana terjadi absorbsi (sirkulasi,
pH, dan area permukaan).5
Administrasi obat secara oral mudah dilakukan, ekonomis, dan relatif toleran terhadap
kesalahan dosis. Tetapi administrasi secara oral tergantung pada kerjasama dari pasien, obat
akan melalui metabolisme hepar, dan terpengaruhi oleh pH lambung, enzim, motilitas,
makanan dan obat lain.5
Administrasi obat secara transdermal mempunyai keuntungan dalam absorbsi obat yang
lama dan kontinu dengan dosis obat yang minimal. Lapisan korneum berfungsi sebagai barrier
untuk semua partikel obat khususnya yang kecil dan larut dalam lemak (misalnya : clonidine,
nitorglycerin, scopolamine).5
Injeksi parenteral terdiri dari subkutaneus, intramuskuler, dan intravena. Absorbsi pada
suntikan subkutan dan intrmuskuler tergantung pada difusi dari tempat injeksi ke sirkulasi.
Tingkat difusi tergantung dari aliran darah menuju area penyuntikan dan pembawa dari obat
(solusion diabsorbsi lebih cepat dari suspensi). Preparat yang menimbulkan iritasi bisa
menyebabkan terjadinya nyeri dan nekrosis dari jaringan. Injeksi intravena mempersingkat
proses dari absorbsi, karena obat langsung ditempatkan dalam aliran darah.5
B. Distribusi
Distribusi memegang peranan penting dari farmakologi klinik karena merupakan determinan
utama dari konsentrasi obat pada end-organ. Distribusi obat tergantung dari perfusi organ,
kemampuan ikat dari protein, dan kelarutan dalam lemak.5
Setelah diabsorbsi, obat didistribusikan oleh aliran darah menuju seluruh tubuh. Organ
yang memiliki perfusi yang tinggi mendapat obat dalam jumlah yang banyak dibandingkan
dengan organ yang memiliki perfusi yang rendah (otot, lemak, dan tempat yang sedikit terdapat
pembuluh darah).5
Selama obat terikat pada plasma protein, maka obat tersebut tidak dapat diambil oleh
organ. Albumin biasanya mengikat obat yang bersifat asam (misal : barbiturat). Kelainan pada
ginjal, hepar, penyakit jantung kongestif, dan keganasan menurunkan kadar albumin.5

C. Biotransformasi
Biotransformasi adalah perubahan dari substansi akibat proses metabolik. Hepar merupakan
organ utama tempat terjadinya biotransformasi.. Produk akhir dari biotransformasi biasanya
tidak aktif dan larut dalam air, sehinga dapa dikeluarkan melalui ginjal.5
Biotransformasi metabolik dapat dibagi menjadi reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase I
mengubah obat menjadi beberapa metabolit polar melalui proses oksidasi, reduksi, atau
hidrolisis. Reaksi fase II menggabungkan obat atau metabolit dengan substrat endogen
(misalnya : asam glukoronat) untuk membentuk produk yang berpolarisasi tinggi yang dapat
dieliminasi melalui urine.5

D. Ekskresi
Ginjal merupakan organ untuk ekskresi dari obat-obatan. Obat yang tidak terikat protein bebas
melewati dari plasma kedalam glomerulus. Fraksi dari obat yang tidak terionisasi di reabsorbsi
dalam tubulus renalis, dan bagian yang terionisasi akan dikeluarkan oleh tubuh melalui urine.
Perubahan dari pH urine dapat mempengaruhi eksresi renal. Ginjal juga dapat secara aktif
mensekresi suatu obat.5

 Farmakodinamik
Farmakodinamik merupakan studi tentang efek terapeutik dan efek toksik terhadap sistem
organ akibat obat (bagaimana obat mempengaruhi tubuh). Efek tersebut tergantung dari efikasi,
potensi, dan ratio terapeutik.5
Median effective dose (ED50) adalah dosis yang dibutuhkan untuk memberikan efek pada
50% dari populasi. Perlu dicatat bahwa ED50 bukan merupakan dosis yang dibutuhkan untuk
menghasilkan setengah dari efek maksimal. Median lethal dose (LD50) adalah dosis yang
menyebabkan kematian pada 50% populasi yang terpapar oleh dosis obat tersebut. Indeks
terapeutik adalah ratio dari ED50 dan LD50 (ED50 : LD50).5
Reseptor obat merupakan makromolekul –biasanya berupa protein yang tertanam ke dalam
membran sel- yang berinteraksi dengan obat sehingga terjadi perubahan karakteristik
intraseluler. Mekanisme kerja dari beberapa obat tergantung dari interaksi dengan reseptor.
Substansi endogen seperti hormon ata substansi eksogen (obat) secara langsung merubah
fungsi sel dengan cara berikatan dengan reseptor dinamakan agonis. Antagonis juga berikatan
dengan reseptor namun tidak menyebabkan efek langsung terhadap sel.5

Obat-obatan Anestesia Intravena


Kelompok obat anestesi intravena dapat dibagi menjadi kelompok : Opioid (dikenal sebagai
narkotik), non-opioid dan relaksasi otot.4

Non Opioid Agent


Agen kelompok ini dapat dibagi menjadi barbiturat, benzodiazepine dan obat lainnya
seperti etomidate, ketamine, propofol, dll.

1. Barbiturat (Thiopental)
 Sejarah
Asam barbiturik yang terdiri dari kombinasi urea dan asam melonik yang semakin
berkurang potensi sedatifnya pertama kali disintesis oleh J.F.W. Adolph von Baeyerpada tahun
1864.278 Barbital (diethylbarbituric acid) merupakan barbiturate yang pertama dengan potensi
sedative telah dilaporkan oleh Fischer dan von Mering pada tahun 1903. ObatHipnotik oral ini
mempunyai aksi potensial yang panjang dan dikenal sebagai sedatif dalam praktek klinik.
Dengan dikenalkannya Somnifen, sejenis campuran antara dietilbarbiturik (garam barbiturat)
dan asam diallybarbiturik, pada tahun 1920 maka barbiturate intravena menjadi popular untuk
penggunaan klinik. Pada tahun 1920, Somnifen telah diperkenalkan oleh Redomet dan pertama
kali digunakan secara klinik oleh Bardet pada tahun 1921 dalam proses persalinan. Somnifen
pertama kali digunakan dalam tindakan bedah pada tahun 1924 oleh Fredet dan Perlis. Sejak
itu, Somnifen digunakan pada tahun-tahun berikutnya di Prancis dan Jerman
Barbiturat “ultra-shortacting” yang pertama, hexobarbital ditemukan oleh Kropp dan
Taub dan telah digunakan dalam pemakaian klinik pada bulan Juli tahun 1932 oleh W. Weese
dan W. Scharpff. Hexobarbital digunakan secara luas di Eropa tetapi tidak begitu popular di
Amerika Utara. Pada tahun 1929, Zerfas dkk telah melaporkan penggunaan amobarbital
(Amytal) dan hal ini memacu berkembangnya penggunaan barbiturat.
Thiobarbiturat pertama dikenal pada tahun 1930. Oleh karena eksperimen yang fatal pada
anjing, maka penggunaanya tidak dieksplorasi sehingga tahun 1930. Pada tahun 1935, Tabern
dan Volwiler telah berhasil mensintesis barbiturate yang mengandung sulfur (thiopental).
Thiopental diperkenalkan secara klinik oleh Palph Waters dan John Lundy dan langsung
menjadi pilihan secara klinik. Ini adalah karena onsetnya yang cepat dan durasinya yang
singkat tanpa efek eksitatori hexobarbital.
Walaupun dikritik setelah banyak korban luka-luka sewaktu serangan pada “Pearl
Harbour”, barbiturat tetap digunakan secara luas sebagai agen eutanasia yang ideal dalam
situasi klinik. Banyak derivate barbiturate yang telah disintesis pada beberapa dekade lalu
tetapi tidak ada satu pun yang sepopular thiopental. Thiopental telah berhasil melewati uji coba
waktu sebagai obat anestesia intravena.

Berupa bubuk berwarna putih kekuningan, bersifat higroskopos, rasanya pahit, berbau
seperti bawang putih. Thiopental dikemas dalam ampul 500 mg atau 1000 mg. sebelum
digunakan dilarutkan dalam akuabides sampai kepekatan 2,5 % (1 ml = 25 mg).2
Thiopental hanya boleh digunakan untuk intravena dengan dosis 3-7 mg/KgBB dan
disuntikan perlahan-lahan dihabiskan dalam 30-60 detik. Larutan ini sangat alkalis dengan pH
10-11, sehingga suntikan keluar vena akan menimbulkan nyeri hebat apalagi masuk ke arteri
dan menyebabkan vasokonstriksi dan nekrosis jaringan sekitar. Kalau hal ini terjadi dianjurkan
memberikan suntikan infiltrasi lidokain.7
Barbiturate merupakan derivat dari barbituric acid.

<-->
keto-enol tautomerism of barbituric acid, devoid of hypnotic activity
tiopenthal 5

A. Mekanisme Kerja

Barbiturat menekan sistem aktivasi retikuler, suatu jaringan polisinaptik kompleks dari saraf
dan pusat regulasi, yang terletak di batang otak yang mengontrol beberapa fungsi vital,
termasuk kesadaran. Pada konsentrasi klinis, barbiturat secara khusus lebih berpengaruh pada
sinaps saraf daripada akson. Barbiturat menekan transmisi neurotransmiter eksitator (seperti
asetilkolin) dan meningkatkan transmisi neurotransmiter inhibitor (seperti asam γ-aminobutirik
(GABA)). Mekanisme spesifik diantaranya dengan pelepasan transmiter (presinaptik) dan
interaksi selektif dengan reseptor (postsinaptik).5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi
Pada anestesiologi klinis, barbiturat paling banyak diberikan secara intravena untuk
induksi anestesi umum pada orang dewasa dan anak-anak. Pengecualian pada
thiopental rektal atau methoheksital untuk induksi pada anak-anak dan phenobarbital
atau secobarbital intramuskuler untuk premedikasi pada semua kelompok umur. 5
2. Distribusi
Durasi kerja dari barbiturat dengan kelarutan lemak tinggi (thiopental, thiamylal dan
methoheksital) tergantung dari redistribusi, dan bukan dari metabolisme atau
eliminasinya. Jika kompartmen sentral terkontraksi (shok hipovolemik) atau serum
albumin rendah (kelainan di hepar) atau jika fraksi nonionisasi meningkat (asidosis)
maka konsentrasi di otak dan hati akan meningkat. 5
Thiopental di dalam darah 70 % terikat albumin, sisanya 30 % dalam bentuk bebas,
sehingga pada pasien dengan albumin rendah dosis harus dikurangi. 7
Pasien akan kehilangan kesadaran dalam 30 detik dan tersadar dalam 20 menit. Dosis
induksi tergantung berat badan dan umur. Induksi yang lebih rendah pada pasien tua
mencerminkan level plasma yang lebih tinggi akibat redistribusi yang lebih lambat.
Berlawanan dengan paruh waktu distribusi awal thiopental yang cepat yang hanya
beberapa menit, paruh waktu eliminasi thiopental berkisar antara 3-12 jam. 5
3. Metabolisme
Biotransformasi dari barbiturat melibatkan oksidasi hepatik sampai metabolit larut air
yang inaktif. Karena ekstraksi hati yang lebih besar, methohexital dibersihkan di hati
3-4 kali lebih cepat daripada thiopental atau thiamylal. Walaupun redistribusi yang
berperan terhadap pulihnya setelah dosis tunggal dari barbiturat larut lemak ini,
penyembuhan fungsi psikomotor terjadi lebih cepat setelah penggunaan methohexital
karena peningkatan metabolisme. 5
4. Ekskresi
Ikatan dengan protein tinggi mengurangi filtrasi glomeruler dari barbiturat, sedangkan
untuk kelarutan lemak yang tinggi cenderung meningkatkan reabsorbsi tubulus ginjal.
Kecuali pada obat yang ikatan kurang dengan protein dan kurang larut lemak seperti
phenobarbital, ekskresi ginjal terbatas pada produk akhir yang larut air dari
biotransformasi hepatik. Methohexital diekskresi lewat feses.5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Kardiovaskuler
Efek yang segera timbul setelah pemberian thiopental adalah penurunan tekanan darah
yang sangat tergantung dari konsentrasi obat dalam plasma dan peningkatan denyut
jantung. Depresi pusat vasomotor medular menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah
perifer yang meningkatkan jumlah darah di perifer dan penurunan venous return ke
atrium kanan. Takikardi mungkin disebabkan karena efek vagolitik sentral. Cardiac
output dipertahankan dengan meningkatkan denyut jantung dan meningkatkan
kontraktilitas miokardial dari kompensasi refleks baroreseptor. Simpatis yang
menyebabkan vasokonstriksi tahanan pembuluh darah dapat meningkatkan tahanan
vaskuler perifer. Namun, jika respon baroreseptor tidak adekuat (seperti hipovolumia,
gagal jantung kongestif, blokade β-adrenergik), cardiac output dan tekanan darah arteri
dapat turun secara drastis akibat jumlah darah perifer tidak terkompensasi dan depresi
miokardial langsung tidak tertutupi. Efek kardiovaskuler barbiturat tergantung dari
status volume, tonus otonom dasar, dan penyakit kardiovaskuler yang ada. Injeksi yang
pelan-pelan dan hidrasi preoperatif yang adekuat mengurangi perubahan tersebut pada
sebagian besar pasien. 5
2. Respirasi
Depresi terhadap pusat ventilasi di medula menurunkan respon ventilasi sehingga
terjadi hiperkapnia dan hipoksia. Sedasi dari barbiturat dapat menyebabkan obstruksi
saluran napas bagian atas. Bronkospasme dapat terjadi pada pasien yang diinduksi
dengan thiopental mungkin akibat stimulasi dari saraf kolinergik (yang dapat dicegah
dengan pemberian atropin), pelepasan histamin, atau efek langsung terhadap stimulasi
oto polos.5
3. Otak
Barbiturat menyebabkan konstriksi pada pembuluh darah di otak, menyebabkan
penurunan aliran darah otak (CBF) dan tekanan intrakranial. Perubahan dari aktivitas
otak dan kebutuhan oksigen dapat terlihat pada perubahan dari EEG. Barbiturat tidak
mnyebabkan relaksasi dari otot. Dosis kcil dari thiopental (50-100 mg intravena)
dengan cepat dapat mengontrol kejang tipe grand mall.5
4. Ginjal
Barbiturat mengurangi aliran darah ginjal dan filtrasi dari glomerulus.sebagai akibat
dari penurunan tekanan darah.5
5. Hepar
Aliran darah hepar menurun.5
6. Imunologis
Reaksi alegi anafilaktik jarang terjadi. Thiobarbiturat yang mengandung sulfur
mencetuskan pelepasan histamin in vitro sedangkan oxybarbiturat tidak. Sehingga
methohexital lebih sering digunakan pada pasien asma atau atopik daripada thiopental
atau thiamylal. 5

D. Interaksi Obat

Media kontras, sulfonamid dan obat lain yang menempati tempat ikatan protein yang sama
seperti thiopental akan meningkatkan jumlah obat bebas dan meningkatkan efek terhadap
sistem organ. Etanol, opioid, antihistamin, dan depresan sistem saraf pusat lainnya
meningkatkan efek sedasi barbiturat.5
E. Induksi pada Anestesia Umum

Thiopental dapat diinjeksi intravena untuk menginduksi anestesi umum dan juga dapat
digunakan untuk pemeliharaan keadaan tidak sadar karena efek komponen hipnotik. Saat
disuntikan intravena, obat yang larut lemak ini akan mencapai efek maksimum ± 1 menit.
Karena barbiturat secara cepat diredistribusi dari otak ke jaringan tubuh non lemak, durasi
efek untuk induksi tunggal adalah sekitar 5-8 menit. Dosis induksi thiopental adalah 2,5-4,5
mg/kg, untuk anak 5-6 mg/kg, dan 7-8 mg/kg untuk bayi. 5,10
Selama keadaan tidak sadar, barbiturat dapat menyebabkan gerakan eksitasi otot ringan
seperti hipertonus, tremor, twitching dan batuk. Walaupun efek eksitasi tidak begitu
mengganggu, pemberian atropin atau opiod sebelumnya mengurangi efek eksitasi, sebaliknya
premedikasi dengan fenotiazin atau skopolamin meningkatkan efek eksitasi. 5,10
Thiopental dan barbiturat lain bukan anestesia intravena yang ideal, karena secara primer
hanya menimbulkan hipnosis. Intravena anestesi yang ideal menimbulkan hipnosis, amnesia
dan analgesik. 10

2. Benzodiazepin

 Sejarah

Benzodiazepine secara tidak sengaja ditemukan sebagai obat sedatif-hypnotic. Sternbach


mensintesiskan chlorodiazepoxide (Librium) pada tahun 1955, tapi Librium ini dibuang tanpa
dites terlebih dahulu karena dianggap lamban kerjanya. Akan tetapi, pada tahun 1957,
ditemukan bahwa obat ini ternyata mempunyai efek-efek “hypnotic, sedatif, dan antistrychnine
pada tikus”. Benzodiazepine pertama ini diperkenalkan untuk digunakan secara oral pada tahun
1960 dan pada tahun tersebut, dengan dosis-dosis yang cukup tinggi, chlorodizepoxide
mempunyai kandungan hypnotic dan amnestic yang tinggi meskipun dalam anastesi, obat ini
tidak tersedia dalam bentuk parenteral. Tapi, seorang pasien yang diberi chlorodiazepoxide
ketika kecelakaan sacrumnya jatuh dan retak; kecelakaan ini atau rasa sakit tidak dapat diingat
oleh pasien tersebut sehingga menunjukkan bahwa benzodiazepine mempunyai efek tidak
dapat mengingat kejadian atau rasa sakit (pembedahan). Diazepam (Valium) disintesiskan
dengan lebih baik oleh Sternbach pada tahun 1959 ketika mencari senyawa yang lebih baru
dan lebih baik. Valium pertama kali digunakan sebagai agent induksi anastesi intravenous pada
tahun 1965. Oxazepam (Serax), metabolit diazepam, disintesiskan pada tahun 1961 oleh Bell
dan dipasarkan oleh perusahaan farmasi berbeda. Lorazepam (Ativan), 2’-chloro, produk
pengganti oxazepam, disintesiskan pada tahun 1971 untuk menghasilkan benzodiazepine yang
lebih poten. Pencapaian besar lainnya adalah sintesis midazolam (Versed) Walser dkk
(benzodiazepine larut dalam air pertama yang digunakan secara klinis). Belum jelas
benzodiazepine apa yang pertama kali digunakan untuk menginduksi anastesi, tapi pada tahun
1966 beberapa kelompok melaporkan adanya penggunaan diazepam untuk anastesi. Dengan
demikian, midazolam merupakan benzodiazepine pertama yang digunakan dalam anastesi.

Benzodiazepine memiliki banyak karakteristik. Mereka bekerja dengan menempati


reseptor benzodiazepine seperti yang pertama kali didiskusikan di Milan pada tahun 1971.
Barnett dan Fiore meneliti reseptor benzodiazepine dan pada tahun 1977, reseptor-reseptor
benzodiazepine tertentu terjelaskan dengan ditemukannya interaksi antara ligand-ligand
dengan reseptor central. Penemuan dan pemahaman tentang mekanisme reseptor
benzodiazepine telah mendorong para ahli kimia mengembangkan banyak senyawa agonist
dan bahkan memproduksi antagonist tertentu untuk penggunaan klinis.

A. Mekanisme Kerja

Benzodiazepin berinteraksi dengan reseptor spesifik di sistem saraf pusat, terutama di korteks
serebral. Reseptor terikat benzodiazepin meningkatkan efek inhibisi bermacam
neurotransmiter.5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi
Benzodiazepin dapat diberikan secara oral, intramuskuler, dan intravena untuk sedasi
atau induksi pada general anestesia. Diazepam dan lorazepam diserap baik di saluran
gastrointestinal dengan puncak level plasma didapat dalam 1-2 jam. Intranasal (0,2-0,3
mg/kg), bukal (0,07 mg/kg) dan sublingual (0,1 mg/kg) midazolam efektif untuk sedasi
preoperatif. 5
Injeksi intramuskuler diazepam menimbulkan nyeri dan tidak dapat diandalkan.
Sebaliknya, midazolam dan lorazepam diabsorbsi baik setelah pemberian injeksi
intramuskuler dengan puncak level setelah 30-90 menit.5
2. Distribusi
Diazepam cukup larut lemak dan dengan cepat melewati sawar darah otak. Midazolam
bersifat larut air namun pada pH yang rendah, cincin imidazolnya yang mendekati pH
fisiologis menyebabkan peningkatan kelarutan terhadap lemak. Lorazepam mempunyai
kelarutan sedang pada lemak sehingga memperlambat ambilan ke otak dan onset
kerjanya. Redistribusi cukup cepat (paruh waktu distribusi awal 3-10 menit). Semua
benzodiazepin berikatan tinggi dengan protein (90-98%).5
3. Biotransformasi
Biotrasformasi benzodiazepin terjadi di hati. Metabolit dari reaksi fase I secara
farmakologi masih aktif. Ekstraksi hepatik yang lambat dan volume ditribusi yang besar
menyebabkan waktu paruh dizepam menjadi lama (30 jam).5
4. Ekskresi
Metabolit biotransformasi benzodiazepin dieksresi terutama lewat urin. Sirkulasi
enterohepatik menghasilkan puncak sekunder pada konsentrasi plasma di setelah 6-12
jam pemberian. Gagal ginjal menyebabkan perpanjangan sedasi pada pasien yang
mendapat midazolam akibat akumulasi metabolit konjugated (α-hydroxymidazolam).5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Kardiovaskuler
Efek depresan kardiovaskuler benzodiazepin minimal walaupun pada dosis induksi.
Tekanan darah arterial, cardiac output dan tahanan vaskuler perifer turun secara pelan,
kadang denyut jantung meningkat. Midazolam cenderung lebih menurunkan tekanan
darah dan tahanan vaskuler perifer daripada diazepam. 5
2. Respirasi
Benzodiazepin menekan respon ventilatori terhadap CO2. Hal ini biasanya tidak berarti
kecuali obat diberikan secara intravena atau adanya depresan respiratori lain. Apnea
lebih jarang terjadi daripada setelah induksi barbiturat. Ventilasi harus dimonitoring
pada semua pasien yang mendapatkan medikasi benzodiazepin secara intravena, dan
alat resusitasi harus tersedia.5
3. Otak
Benzodiazepin menurunkan Cerebral Metabolic Rate untuk konsumsi O2 (CMRO2),
Cerebral Blood Flow (CBF) dan tekanan intrakranial.3 Dosis sedatif oral sering
menimbulkan amnesia antegrade yang berguna untuk premedikasi. Efek muscle-
relaxant obat ini akibat efek di medula spinalis dan bukan neuromuscular junction.
Anticemas, amnesik dan efek sedasi terlihat pada dosis rendah dan meningkat menjadi
stupor dan tidak sadar pada dosis induksi. Benzodiazepin tidak memiliki efek
analgesia.5
D. Interaksi Obat

Cimetidin berikatan dengan sitokrom P-450 dan mengurangi metabolisme diazepam.


Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan 2-3 kali lipat
perpanjangan dan efek intensifnya. Heparin mengganti diazepam dari ikatannya dengan protein
dan meningkatkan konsentrasi obat.
Kombinasi opioid dengan diazepam mengurangi tekanan darah arterial dan tahanan vaskuler
perifer. Benzodiazepin mengurangi konsentrasi alveolar minimum anestetik volatil sebanyak
30%. Etanol, barbiturat dan depresan sistem saraf pusat lainnya meningkatkan efek sedasi
benzodiazepin. 5

E. Dosis dan Penggunaan Benzodiazepine 5

3. Propofol

 Sejarah
Propofol adalah obat anestesi intravena yang paling sering digunakan saat ini. Dimulai
pada tahun 1970-an dihasilkan dari substitusi derivate phenol dengan materi hipnotik yang
kemudian menghasilkan 2,6-diisopropofol. Uji klinik yang pertama kali dilakukan, dilaporkan
oleh Kay dan Rolly tahun 1977, memberikan konfirmasi penggunaan propofol sebagai obat
induksi anestesi. Propofol tidak larut dalam air dan pada awalnya tersedia dengan nama
Cremophor EL (BASF A.G.) Dikarenakan oleh reaksi anafilaktik yang berkaitan dengan
Cremophor EL pada formulasi awal propofol, obat ini tersedia dalam bentuk emulsi. Propofol
digunakan untuk induksi dan rumatan anestesi, demikian pula untuk sedasi baik di dalam
maupun di luar kamar operasi.
Merupakan derivat fenol dengan nama kimia di-iso profil fenol yang banyak dipakai
sebagai obat anestesia intravena. Pertama kali digunakan dalam praktek anestesi pada tahun
1977 sebagai obat induksi. Bentuk fisik berupa cairan berwarna putih seperti susu, tidak larut
dalam air dan bersifat asam. Dikemas dalam bentuk ampul, berisi 20 ml/ampul (1ml = 10 mg).2
Suntikan intravena sering menyebabkan nyeri, sehingga beberapa detik sebelumnya dapat
diberikan lidokain 1-2 mg/kg intravena. 7 Preparat propofol dapat ditumbuhi oleh bakteri, oleh
karena itu diperlukan teknik yang steril dalam menggunakan propofol. Preparat propofol juga
ditambahi dengan 0,005% disodium edelate atau 0,025 sodium metabisulfite untuk membantu
menekan tingkat pertumbuhan bakateri.5

A. Mekanisme Kerja

Propofol bekerja dengan memfasilitasi dari inhibisi neurotransmiter yang diperantarai oleh
GABA.5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi
Propofol hanya diberikan secara intravena untuk induksi general anestesia dan untuk
sedasi sedang sampai dalam. 5
2. Distribusi
Kelarutan lemak yang tinggi dari propofol menyebabkan onset kerjanya yang cepat.
Waktu paruh distribusinya sangat cepat yaitu 2-8 menit, sedangkan waktu eliminasinya
20-60 menit. Pada induksi anestesi, level tidur yang cukup dalam dapat dicapai propofol
dalam waktu 1-2 menit.5
3. Metabolisme
Bersihan propofol melewati aliran darah hepar, menyatakan adanya metabolisme
ekstrahepatik. Laju bersihan yang tinggi (10 kali lebih cepat daripada thiopental)
mungkin menyebabkan penyembuhan yang cepat setelah diberikan melalui tetesan
infus. Konjugasi di hepar menghasilkan metabolit yang tidak aktif dan dieliminasi lewat
ginjal. 5,10
4. Ekskresi
Walaupun metabolit propofol terutama diekskresi lewat urine namun penyakit ginjal
kronis tidak mempengaruhi obat utamanya. 5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Kardiovaskuler
Efek yang utama adalah menurunkan tekanan darah arteri selama induksi anestesi.
Penurunan tekanan arteri diikuti oleh penurunan COP hingga 15 %, stroke volume 25
%, tahanan sistemik vaskuler sekitar 15-25 %. Vasodilatasi muncul karena penurunan
aktivitas simpatis, dan efek langsung pada mobilisasi Ca intrasel otot polos. Denyut
jantung tidak ada perubahan yang berarti karena propofol juga menghambat
barorefleks, menurunkan respon takikardi terhadap hipotensi, terutama kondisi
normokarbi atau hipokarbi. 5

2. Respirasi
Seperti barbiturat, propofol mengakibatkan depresan respiratori yang menyebabkan
apnea. Walaupun dengan dosis subanestetik, infus propofol mencegah arus ventilatori
hipoksik dan menekan respon normal terhadap hiperkarbi.5
Walaupun propofol dapat menyebabkan pelepasan histamin, induksi dengan propofol
pada pasien dengan wheezing pada pasian asma atau nonasma dibandingkan barbiturat
tidak merupakan kontraindikasi. 5
3. Otak
Propofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial. Pada psien dengan
peningkatan tekanan intrakranial, propofol dapat menyebabkan reduksi CPP (<50
mmHg). Propofol dan tiophental dapat memproteksi otak selama terjadi iskemia fokal.
Uniknya propofol mempunyai efek antipruritik. Propofol juga menurunkan tekanan
intraokuler.5
E. Dosis dan Penggunaan Propofol 5

4. Phencyclidines (Ketamin)

 Sejarah
Di kelasnya, phencyclidine merupakan obat pertama yang digunakan untuk anastesi. Obat ini
di sintesiskan oleh Maddox dan mulai digunakan secara klinis pada tahun 1958 oleh
Greifenstein dkk dan pada tahun 1959 oleh Johstone dkk. Meskipun phencyclidine terbukti
bermanfaat sebagai obat anestesi, obat ini menghasilkan efek psikologis yang sangat tinggi
(halusinasi dan delirium) pada periode recovery postanesthetic. Cyclohexamine, obat sejenis
phencyclidine, telah dicoba secara klinis pada tahun 1959 oleh Lear dll, tapi terbukti kurang
efektif daripada phencyclidine dalam hal analgesi dan disamping itu mempunyai banyak efek
psychotomimetic. Saat ini kedua obat tersebut tidak lagi digunakan secara klinis, meski
terkadang phencyclidine digunakan untuk aktivitas yang melanggar hukum. Ketamine
(Ketalar) disintesiskan pada 1962 oleh Stevens dan pertama kali digunakan pada manusia pada
tahun 1965 oleh Corssen dan Domino. Ketamine dipilih dari 200 turunan phencyclidine dan
terbukti menjadi obat yang paling menjanjikan pada percobaan dengan binatang. Ketamine di
perkenalkan untuk penggunaan klinis pada tahun 1970 dan masih digunakan pada beberapa
setting klinis ekarang ini. Ketamine berbeda dengan sebagian besar agent-agent induksi
anestetik dimana ketamine mempunyai efek analgesic signifikan. Ketamine biasanya tidak
menurunkan system cardiovascular dan system respiratory, tapi mempunyai beberapa efek
psikologis yang menghawatirkan seperti efek-efek yang ditemukan dengan jenis phencyclidine
lain. Ketamine terdiri dari dua stereoisomer: S-(+) dan R-(–). Isomer S-(+) lebih poten dan
lebih sedikit menimbulkan efek samping. Perhatian pada ketamine terus meningkat akhir-akhir
ini karena efek-efeknya pada hyperalgesia dan toleransi opiate, serta ketersediaan ketamine S-
(+) (di beberapa negara).
Ketamin hidroklorida adalah golongan fenil siklohksilamin, merupakan rapid acting
non barbiturat general anasthetic yang populer disebut ketalar yang pertama kali digunakan
pada tahun 1965. Bentuk fisik berupa larutan tidak berwarna, bersifat agak asam dan sensitif
terhadap cahaya dan udara, oleh karena itu disimpan dalam btol (vial) berwarna coklat.2

2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone (hydrochloride) 5:

A. Mekanisme Kerja

Ketamin berefek multipel melalui sistem saraf pusat, termasuk memblok refleks polisinaptik
di medula spinalis dan efek inhibisi neurotransmiter eksitatori asam glutamat pada subtipe
reseptor NMDA. Walaupun beberapa neuron otak diinhibisi, baberapa masih aktif. Secara
klinis, hal ini menyebabkan anestesia disosiatif, yang ditandai dengan katatonik, amnesia dan
analgesia, yang menyebabkan pasien tampak sadar (seperti membuka mata, menelan dan
kontraksi otot) namun tidak mampu memproses respon terhadap input sensoris.5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi
Ketamin diberikan secara intravena atau intramuskuler dengan puncak level plasma
dalam 10-15 menit setelah injeksi intramuskuler.5
2. Distribusi
Ketamin lebih larut lemak sehingga dengan cepat akan didistribusikan ke seluruh organ
yang banyak vaskularisasinya termasuk otak dan selanjutnya akan didistribusikan
kembali ke jaringan bersama metabolisme hati dan urin serta ekskresi empedu. Dan
kurang berikatan dengan protein daripada thiopental. Paruh waktu distribusinya 10-15
menit. 5
3. Metabolisme
Ketamin dibiotransformasi oleh enzim mikrosomal di hepar menjadi beberapa
metabolit, beberapa masih beraktivitas anestetik. 5,10
4. Ekskresi
Produk akhir dari biotransformasi ketamin diekskresi melalui ginjal. 5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Pada sistem saraf pusat


Ketamin menghasilkan keadaan tidak sadar dan analgesik.7 Efek analgesinya sangat
kuat, akan tetapi efek hipnotiknya kurang dan disertai dengan efek disosiasi, artinya
pasien mengalami perubahan persepsi terhadap rangsang dan lingkungannya. Pada
dosis lebih besar, efek hipnotiknya lebih sempurna. Karena ketamin mempunyai berat
molekul yang rendah dan relatif larut dalam lemak tinggi, dapat menyeberang ke sawar
darah otak dengan cepat sehingga mempunyai onset 30 detik. Efek maksimal muncul
dalam 1 menit. Sering terjadi lakrimasi dan salivasi.`10 Pasien akan mengalami
perubahan tingkat kesadaran yang disertai tanda khas pada mata berupa kelopak mata
terbuka spontan, pupil berdilatasi sedang dan timbul nistagmus. Pasien dengan
anestesia ketamin masih ada refleks seperti kornea, batuk dan menelan. 5,10
Status anestesinya disebut anestesia disosiasi karena pasien yang mendapatkan ketamin
menunjukan status katalepsi tidak seperti agen anestesi yang lain menimbulkan tidur
yang normal. 10
Selain itu kadang-kadang dijumpai gerakan yang tidak disadari, seperti gerakan
5,10
mengunyah, menelan, tremor dan kejang. Apabila diberikan secara intramuskuler
efeknya akan tampak dalam 5-8 menit. Sering mengakibatkan mimpi buruk dan
halusinasi pada periodik pemulihan sehingga pasien mengalami agitasi. Aliran darah
ke otak meningkat, menimbulkan peningkatan intrakranial. Efek-efek tersebut dapat
dikurangi dengan pemberian diazepam atau obat lain yang mempunyai khasiat amnesia
sebelum diberikan ketamin.2
Durasi anestesi ketamin pada dosis anestesi umum (2 mg/kg intravena) adalah 10-15
menit dan orientasi penuh kembali dalam 15-30 menit. 10
Ketamin meningkatkan metabolisme serebral, CBF dan tekanan intrakranial. Adanya
peningkatan CBF dan juga peningkatan respon simpatis menimbulkan peningkatan
tekanan intrakranial. 5,10
Sesuai dengan efek kardiovaskulernya, ketamin meningkatkan konsumsi oksigen
serebral, CBF dan tekanan intrakranial. Efek ini menghalangi penggunaannya pada
pasien dengan lesi desak ruang intrakranial. 5
2. Pada mata
Menimbulkan lakrimasi, nistagmus dan kelopak mata terbuka secara spontan. Terjadi
peningkatan tekanan intraokuler akibat peningkatan aliran darah pada pleksus
khoroidalis.2
3. Pada kardiovaskuler
Berlawanan dengan obat anestetik lainnya, ketamin adalah obat anestesia yang bersifat
simpatomimetik, stimulasi sentral di sistem saraf simpatis, dan inhibisi ambilan
kembali norepinefrin sehingga bisa meningkatkan tekanan darah dan denyut jantung
(efek inotropik positif dan vasokonstriksi pembuluh darah perifer). Menyertai kondisi
ini yaitu peningkatan tekanan arteri pulmonari dan kerja miokardial. Karena alasan ini,
ketamin harus dihindari pada pasien dengan penyakit arteri koroner, hipertensi tak
terkontrol dan aneurisma arterial. 5
4. Pada respirasi
Mempunyai efek minimal terhadap pusat nafas, biasanya dosis tinggi dapat
menyebabkan apnea tapi jarang terjadi. Ketamin adalah suatu relaxan otot bronkus.
Efek ini mungkin disebabkan oleh respon simpatomimetik dari ketamin, namun ada
beberapa penelitian yang menyatakan bahwa ketamin adalah antagonis langsung
2,10
terhadap efek spasmogenik dari karbakol dan histamin. Ketamin merupakan
bronkodilator yang poten dan baik untuk pasien asma. 2,5,10
Arus ventilatori sedikit terpengaruh oleh dosis induksi ketamin yang berbeda.5
5. Pada otot
Tonus otot bergaris meningkat bahkan bisa terjadi rigiditas sampai kejang-kejang.
Keadaan ini bisa dikurangi dengan pemberian diazepam terlebih dahulu. Kontraksi
spontan otot kelopak mata menyebabkan mata terbuka spontan dan kontraksi ritmis otot
bola mata menyebabkan timbulnya nistagmus. Juga terjadi peningkatan tonus otot
uterus yang sesuai dengan dosis yang diberikan.2
6. Pada refleks-refleks proteksi
Refleks proteksi jalan nafas masih utuh sehingga harus berhati-hati melakukan hisapan-
hisapan pada jalan nafas atas karena tindakan tersebut dapat menimbulkan spasme
laring.2
7. Pada metabolisme
Merangsang sekresi hormon-hormon katabolik seperti katekolamin, kortisol, glukagon
sehingga laju katabolisme tubuh meningkat. 2

D. Interaksi Obat

Kombinasi theofilin dengan ketamin dapat menyebabkan pasien kejang, propanolol,


penoksibenzamin dan antagonis simpatis menghilangkan efek langsung depresan miokardial
ketamin. Ketamin mengakibatkan depresi miokardial jika diberikan pada pasien yang
dianestesi dengan halotan.

E. Dosis dan Penggunaan Ketamin 5

4. Etomidate

 Sejarah
Etomidate (Amidate, Hypnomidate) disintesiskan pada tahun 1964 dan diperkenalkan dalam
praktek klinis pada 1972. Sifat-sifat etomidate meliputi stabilitas hemodinamik, depresi
respiratory minimal, proteksi cerebral, dan farmakokinetik yang membuat recovery
berlangsung cepat setelah infusi dosis tunggal atau berkelanjutan. Pada binatang, etomidate
juga memberikan margin keamanan yang lebih besar (dosis efektif median/dosis lethal median
[ED50/LD50] daripada dosis thiopental (26.4 banding 4.6). Sifat-sifat yang bermanfaat ini
menyebabkan etomidate digunakan secara luas untuk induksi, untuk maintenance anastesi, dan
untuk sedasi pada pasien sakit kritis. Akan tetapi, antusiasme para anestesiologis pada
etomidate terganggu oleh beberapa laporan bahwa obat ini dapat menyebabkan inhibisi
sementara sintesis steroid setelah dosis dan infusi tunggal. Efek ini, yang disertai dengan
beberapa kerugian kecil (rasa sakit injeksi, superficial thrombophlebitis, myoclonus, dan
kemunculan mual dan muntah yang relatif tinggi) menyebabkan beberapa editorial majalah dan
koran mengangkat masalah peran etomidate pada praktek klinis modern. Penggunaan obat ini
menurun secara signifikan setelah kemunculan beberapa editorial ini, tapi kemudian meningkat
lagi karena penemuan kembali sifat fisiologis yang bermanfaat yang disertai dengan tidak
adanya laporan baru yang menunjukkan suppresi adrenocortical yang signifikan secara klinis
setelah dosis induksi atau infusi singkat.

Beberapa Karakteristik Fisikokimia


Etomidate adalah turunan imidazole (R-(+)-pentylethyl-1H-imidazole-5 carboxylate sulfate).
Struktur kimianya diilustrasikan di gambar 10-22. Etomidate muncul sebagai dua isomer, tapi
hanya isomer (+) yang aktif sebagai hypnotic. Berat molecularnya adalah 342.36 kd. Etomidate
tidak larut dalam air dan tidak stabil dalam larutan netral. Oleh karena itu etomidate
diformulasikan dengan beberapa solvent. Di Amerika Serikat etomidate disuplai sebagai 2
mg/kg propylene glycol (35% oleh volume) larutan dengan pH 6.9 dan osmolalitas 4640
mOsm/L. Di Eropa, formulasi baru dalam emulsi lipid telah diperkenalkan dalam usaha
mengurangi beberapa efek samping etomidate. Tidak seperti thiopental sodium, ketika
etomidate dicampur dengan agent anestetik lain yang biasa digunakan seperti pemblok
neuromuscular, obat-obat vasoactiv, atau lidocaine, tidak menyebabkan precipitasi.

Metabolisme, Induksi, dan Maintenance Anestesi


Etomidate dimetabolismekan dalam liver terutama oleh hydrolysis ester menjadi carboxylic
acid etomidate (metabolit utama) atau oleh N-dealkylasi. Metabolit utama tidak aktif. Hanya
2% dari obat ini yang tidak dieksresi, yang separuhnya diekskresi sebagai metabolit oleh ginjal
(85%) dan dalam bile (13%).
Etomidate telah digunakan untuk induksi dan maintenance anestesi (tabel 10-12). Dosis induksi
etomidate bervariasi dari 0.2 hingga 0.6 mg/kg, dan dikurangi oleh premedikasi dengan opiate,
benzodiazepine, atau barbiturate. Onset anestesi setelah dosis induksi rutin etomidate 0.3
mg/kg cepat (one arm-brain circulation) dan sama dengan onset yang didapat dengan dosis
induksi thiopental atau methohexital. Durasi anestesi setelah dosis induksi tunggal
berhubungan secara linear dengan dosis tersebut—setiap 0.1 mg/kg yang diberikan
menghasilkan sekitar 100 detik kehilangan kesadaran. Dosis etomidat berulang-ulang, baik
dengan bolus atau infusi, memperpanjang durasi hypnosis. Recovery setelah dosis banyak atau
infusi etomidate biasanya cepat. Penambahan dosis kecil fentanyl dengan etomidate untuk
prosedur pembedahan pendek mengurangi dosis etomidate yang dibutuhkan dan menghasilkan
kesadaran yang lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian rectal etomidate
dicapai dengan 6.5 mg/kg. Hypnosis terjadi dalam 4 menit. Pada dosis ini, hemodinamik obat
tidak berubah, dan recovery masih cepat.
Beberapa skema infusi telah disusun untuk menggunakan etomidate sebagai sebuah agent
maintenance untuk komponen hypnotic anestesi (lihat Bab 12). Sebagian besar penanganan
medis bertujuan mencapai tingkat plasma 300 hingga 500 ng/mL yang merupakan konsentrasi
yang dibutuhkan untuk hypnosis. Infusi dua tahap dan tiga tahap telah digunakan dengan
sukses. Penanganan-penanganan medis ini terdiri dari infusi cepat awal 100  g/kg/menit
selama 10 menit setelah itu diikuti dengan 10  g/kg/menit atau 100  g/kg/menit selama 3
menit, 20  g/kg/menit selama 27 menit, dan setelah itu 10  g/kg/menit. Hilang kesadaran
dengan teknik-teknik ini terjadi setelah 100 hingga 120 detik. Infusi biasanya dihentikan 10
menit sebelum waktu sadar yang telah ditentukan.

Farmakokinetik
Farmakokinetik etomidate dihitung setelah dosis bolus dan setelah infusi berkelanjutan (lihat
tabel 10-1). Waktu penghilangan plasma setelah bolus 0.3 mg/kg dapat dilihat di gambar 10-
23. Kinetika etomidate paling mudah dijelaskan dengan model tiga-kompartemen terbuka.
Obat ini mempunyai waktu half-life distribusi awal 2.7 menit, half-life distribusi ulang 29
menit, dan half-life eliminasi yang bervariasi dari 2.9 hingga 5.3 jam. Pembersihan etomidate
oleh liver tinggi (18 hingga 25 mL/kg/menit), dengan rasio ekstraksi hepatic 0.5  0.9. Dengan
demikian obat-obat yang mempengaruhi aliran darah hepatic merubah waktu half-life eliminasi
etomidate. Karena redistribusi adalah mekanisme dimana efek bolus etomidate dihilangkan,
disfungsi hepatic tidak akan merubah recovery dari efek hypnotic nya. Volume redistribusi
pada keadaan stabil adalah 2.5 hingga 4.5 L/kg. Etomidate adalah 75% ikatan protein. Kondisi-
kondisi patologis yang merubah protein-protein serum (misalnya penyakit ginjal atau hepatic)
merubah jumlah fraksi bebas (tidak terikat) dan dapat menyebabkan dosis tertentu mempunyai
efek farmakodinamik lebih parah. Model shock hemorrhagic pada babi kehabisan darah hingga
tekanan rata-rata 50 mm Hg tidak merubah farmakokinetik atau farmakodinamik etomidate.
Temuan ini berlawanan dengan perubahan-perubahan yang nampak pada model yang sama
dengan obat anastesi intravenous lain.
Pada pasien dengan cirrhosis, volume distribusi dua kali lipat, tapi pembersihan
normal; hasilnya adalah waktu half-life eliminasi yang dua kali normal. Ini menunjukkan
bahwa half-life distribusi awal dan efek klinis tidak berubah. Bertambahnya usia menyebabkan
lebih kecilnya volume distribusi awal dan menurunya pembersihan etomidate. Half-life
eliminasi etomidate yang relatif pendek dan pembersihan etomidate yang cepat membuatnya
cocok diberikan dengan dosis tunggal, dosis multiple, atau infusi berkelanjutan.
Farmakologi
Efek-efek pada Sistem Syaraf Sentral
Aksi utama etomidate pada CNS adalah hypnosis, yang dicapai dengan one arm-brain
circulation seteleh dosis induksi normal (0.3 mg/kg). Etomidate tidak menghasilkan aktivitas
analgesik. Tingkat plasma yang dibutuhkan selama maintenance anastesi sekitar 300 hingga
500 ng/mL, tingkat plasma untuk sedasi 150 hingga 300 ng/mL, dan untuk sadar 150 hingga
250 ng/mL (lihat gambar 10-23). Mekanisme dimana etomidate menghasilkan hypnosis belum
sepenuhnya jelas; akan tetapi, sebagian besar (tapi tidak semua) berhubungan dengan sistem
adrenergic GABA. Aksinya dapat diantagonisir oleh antagonis-antagonis GABA. Secara
umum, mekanisme kerja etomidate sangat sama dengan mekanisme kerja propofol (lihat

bagian selanjutnya). Untuk aksi hypnoticnya bagi etomidate, subunit  2 dan  3 lebih

bermanfaat daripada subunit 1 GABA.


Dengan dosis 0.2 hingga 0.3 mg/kg, etomidate menyebabkan CBF (34%) dan

CMRO 2 (45%) tanpa merubah tekanan arterial rata-rata. Dengan demikian, tekanan perfusi
cerebral tetap atau meningkat, dan terdapat peningkatan akhir rasio supply-demand oksigen
yang bermanfaat. Ketika diberikan dengan dosis yang cukup untuk menghasikan supresi
semburan EEG, etomidate secara akut menurunkan ICP hingga 50% pada pasien yang telah
mengalami peningkatan ICP, dan ICP kembali mendekati nilai normal. Penurunan ICP tetap
pada periode segera setelah intubasi (lihat juga Bab 21). Untuk mempertahankan efek
etomidate pada ICP, perlu kecepatan infusi yang tinggi (60  g/kg/menit). Situasi berbeda
muncul dengan agent neuroprotektif lain seperti thiopental dimana pengurangan ICP dan
maintenance supresi semburan tidak berhubungan dengan penurunan tekanan arterial rata-rata.
Karena reaktifitas vascular cerebral masih tetap setelah pemberian etomidate, hyperventiltsi
secara teoritis dapat mengurangi ICP ketika digunakan bersama dengan etomidate. Pada
binatang, etomidate telah mengurangi penyakit otak setelah gangguan ischemic cortical akut.
Pada 1993, Takanobu dkk melaporkan bahwa kualitas etomidat sama dengan thiopental dan
lebih baik dari isoflrane pada model tikus. Peneliti lain tidak sependapat tentang kualitas
neuroprotektif etomidate. Struktur yang lebih dalam seperti brainstem bukanlah proteksi
ischemic yang dapat diberikan etomidate.
Dosis 0.3 mg/kg dengan cepat menurunkan tekanan intraocular 30% hingga 60%.
Penurunan tekanan intraocular setelah dosis tunggal berakhir dalam 5 menit, tapi penurunannya
dapat dipertahankan dengan infusi 20  g/kg/menit (lihat Bab 65).
Etomidate menghasilkan perubahan EEG yang sama dengan perubahan yang
dihasilkan barbiturate. Terdapat peningkatan awal pada amplitudo gelombang alpha dengan
semburan sharp beta yang diikuti dengan gelombang campuran delta-theta, dengan aktivitas
gelombang delta mendominasi sebelum onset supresi semburan periodik. Tidak adanya
gelombang beta pada tahap awal induksi dengan etomidate adalah perbedaan utama pada
perubahan EEG yang diinduksi thiopental. Etomidate terbukti menghasilkan peningkatan
aktivitas EEG pada foci epileptogenic. Sifat ini terbukti bermanfaat untuk mengetahui foci
seizure intraoperatif sebelum ablasi pembedahan. Etomidate juga berhubungan dengan
tingginya kejadian gerakan myoklonik. Myoclonus tidak dianggap berhubungan dengan
aktivitas EEG yang mirip seizure. Dengan memberikan etomidate pada pasien yang tidak diberi
premedikasi, etomidate meningkatkan aktivitas EEG pada 22% pasien dibanding 17% mereka
yang diberi thiopental. Gerakan myoclonic diyakini berasal dari aktivitas dalam brainstem atau
dalam struktur cerebral dalam.
Efek etomidate terhadap potensial yang dihasilkan pendengaran sama dengan
yang dihasilkan oleh obat anestesi inhalasi dengan peningkatan latensi yang tergantung dosis
dan penurunan amplitudo komponen-komponen cortical awal (Pa dan Nb). Amplitude dan
latensi potensial yang dihasilkan somatosensory cortical limb bagian atas dipengaruhi secara
positif setelah 0.4 mg/kg etomidate, yang secara teoritis akan sulit menyebabkan luka
neurologic selama pemposisian segera setelah induksi anestesi. Respon-respon yang
ditimbulkan brainstem tidak berubah setelah pemberian etomidate. Karena penurunan
amplitude kurang, etomidate lebih baik dari propofol sebagai agent induksi ketika memonitorr
respon yang ditimbulkan motor terhadap stimulasi.

Efek-Efek Pada Sistem Respiratory


Etomidate menghasilkan efek minimal pada ventilasi. Etomidate tidak menginduksi pelepasan
histamine pada pasien sehat atau mereka dengan penyakit airway reaktif. Respon ventilatori
terhadap carbon dioxide berkurangi dengan etomidate, tapi respon ventilatori dengan tekanan
karbon dioxide tertentu lebih besar daripada setelah dosis methohexital yang sama-sama poten.
Induksi dengan etomidate menghasilkan periode hyperventilasi singkat, kadang-kadang diikuti
dengan periode apnea yang juga singkat yang menyebabkan sedikit peningkatan PaCO2 ( 
15%) tapi tidak merubah PaO2. Munculnya apnea dirubah dengan premedikasi. Cegukan atau
batuk dapat menyertai induksi etomidate, dan kejadian tersebut juga terjadi setelah induksi
methohexital.
Pada model laboratorium, etomidate sama efektifnya dengan propofol dalam
merelaksasi cincin tracheal prekontraksi, tapi kurang efektif dari propofol dalam mencegah
kontraksi cincin tracheal oleh agonist muscarinic.
Etomidate mengurangi respon vasorelaxant arteri pulmonary terhadap
acetylcholine dan bradykinin dengan menginhibisi komponen-komponen yang dimediasi nitric
2
oxide dan EDHF, mungkin dengan menginhibisi endothelial [Ca ] i transien ketika merespon
aktivasi reseptor. Aksi-aksi pada tone vascular pulmonary ini sama dengan aksi-aksi yang
muncul dengan propofol dan ketamine.

Efek-Efek Pada Sistem Cardiovascular


Efek minimal etomidate pada fungsi cardiovascular membuatnya berbeda dari agent-agent
induksi beronset cepat lain (lihat tabel 10-2). Dosis induksi 0.3 mg/kg etomidate yang diberikan
pada pasien cardiac untuk pembedahan noncardiac tidak menghasilkan perubahan pada heart
rate, tekanan arterial rata-rata, tekanan arteri pulmonary, tekanan wedge kapiler, tekanan
venous central, volume stroke, index cardiac, dan resistan vascular sistemik dan pulmonary.
Dosis relatif tinggi etomidate, 0.45 mg/kg (yang 50% lebih tinggi dari dosis induksi normal)
juga menghasilkan beberapa perubahan minimal pada parameter cardiovascular. Pada pasien
dengan penyakit jantung ischemic atau penyakit valvulvar, etomidate (0.3 mg/kg)
menghasilkan perubahan minimal yang sama pada beberapa parameter cardiovascular. Pada
pasien dengan penyakit mitral atau katup aortik, etomidate dapat menghasilkan perubahan yang
lebih besar pada tekanan arterial rata-rata (penurunan sekitar 20%) daripada pasien tanpa
penyakit valvulvar cardiac. Pada beberapa strip otot myocardial yang diambil dari jantung yang
failure dan tidak failure, etomidate menghasilkan efek inotropik negatif tergantung pada dosis

yang sifatnya reversible dengan stimulasi adrenergic  . Dengan konsentrasi terapeutik klinis
etomidate, kemunculan efek-efek inotropik negatif minimal dan bahkan tidak mempunyai
pengaruh klinis. Setelah induksi (18 mg) dan infusi (2.4 mg/kg), etomidate menyebabkan 50%
penurunan aliran darah myocardial dan konsumsi oksigen dan 20% hingga 30% peningkatan
saturasi oksigen darah sinus coronary. Dengan demikian rasio suppy-demand oksigen
myocardial tetap. Etomidate menghasilkan efek minimal pada interval QT.
Kestabilan hemodinamik yang tampak dengan etomidate sebagian karena tidak
adanya efek unik pada sistem syaraf sympathetic dan fungsi baroreseptor. Akan tetapi,
etomidate, yang efektifitas analgesiknya kurang, dapat menghilangkan secara total respon
sympathetic terhadap laryngoscopy dan intubasi. Karena gangguan hemodinamik yang sangat
kecil melalui rangkaian induksi/intubasi, dosis rendah (1.5 hingga 5.0  g/kg) fentanil sering
dikombinasikan dengan etomidate.
Pada penelitian kecil 30 pasien yang menjalani prosedur vascular, etomidate
(dibanding thiopental) menyebabkan inhibisi fungsi platelet (waktu pendarahan yang
meningkat dan inihibisi adenosine diphospate dan bersatunya platelet yang diinduksi collagen)
dengan blood loss yang meningkat.

Efek-Efek Endocrine
Masalah seputar efek-efek endocrine etomidate muncul dari surat yang ditulis Ledingham dkk
pada 1983 yang menangani pasien yang diberi infusi sedatif etomidate jangka panjang ketika
sedang diventilasikan secara mekanikal selama 5 hari atau lebih. Para peneliti ini menunjukkan
bahwa separuh pasien yang secara mekanikal diventilasikan, dan mengalami banyak trauma,
tingkat kematiannya lebih tinggi selama tahun 1981 hingga 1982 dibanding pada pasien sama
yang ditangani selama 1979 hingga 1980. Kelompok pertama mendapatkan morphine dan
benzodiazepine untuk sedasi, sedangkan pasien pada tahun 1981 hingga 1982 diberi etomidate
untuk sedasi. Oleh karena itu supresi adrenocortical setelah infusi etomidate jangka panjang
menjadi penyebab tingginya tingkat kematian. ICU lain dengan pasien yang sama yang
mendapatkan etomidate tidak menyebabkan tingginya tingkat kematian; pasien-pasien ini
diberi steroid dosis tinggi sebagai bagian protokol penanganan trauma. Temuan ini mendukung
hipotesis diatas.
Efek-efek endocrine yang muncul dengan etomidate adalah inhibisi reversible

yang tergantung dosis enzim 11  hydroxylase yang merubah 11 deoxycortisol menjadi


cortisol, dan efek yang relatif kecil pada 17  hydroxylase (gambar 10-24). Efek-efek ini
menyebabkan peningkatan cortisol percursor 11-deoxycortisol dan 17-hydroxyprogesterone

dan peningkatan ACTH. Blokade 11  hydroxylase dan, yang lebih jarang, 17  hydroxylase
berhubungan dengan radical imidazole cytochrome P450 pengikatan etomidate. Blokade
tersebut menyebabkan inhibisi asorbic acid resynthesis, yang dibutuhkan untuk menghasilkan

steroid pada manusia. Blokade enzim 11  hydroxylase yang tergantung cytochrome P450
juga menyebabkan menurunnya produksi mineralocorticoid dan meningkatnya beberapa
intermediari (11-deoxycorticosterone). Suplementasi vitamin C menormalkan kembali tingkat
cortisol setelah penggunaan etomidate. Karena efek-efek supresif adrenocortical kecil terbukti
muncul bahkan setelah dosis bolus tunggal, muncul juga masalah yang berkaitan dengan
penggunaan etomidate untuk induksi anestesi. Belum ada penelitian prospective yang telah
dilakukan, tapi beberapa penelitian kecil telah memberikan sedikit pandangan tentang supresi
adrenocortical setelah dosis induksi.
Duthie dkk menunjukkan bahwa pasien sehat yang menjalani pembedahan
periperal kecil, tingkat cortisol plasmanya sedikit menurun dari tingkat preinduksi hingga 1
jam pasca operasi. Titik nadir tingkat cortisol rata-rata tidak menjauh dari rentang normal. 11-

deoxycorticosterone (substrasi etomidate yang diinhibisi 11  hydroxylase) berada pada


tingkat yang sangat tinggi ketika dibandingkan dengan kelompok kontrol thiopental. Dalam
penelitian lain, pasien bedah ortopedi menjalani induksi etomidate yang diikuti dengan infusi
etomidate (dosis total rata-rata, 68 mg). Supresi adrenocortical sementara, sebagaimana diukur
dengan respon yang berkurang terhadap stimulasi ACTH, adalah 6 jam pasca operasi dan
kembali normal 20 jam pasca operasi. Tingkat cortisol postoperatif pada pasien penelitian
etomidate tidak berbeda secara signifikan dengan kelompok pasien yang diberi induksi
midazolam. Sama seperti penelitian Duthie dkk, tingkat cortisol rata-rata pada kelompok
pasien etomidate tetap pada rentang normal pasca operasi. Penelitian lain menunjukkan hasil
yang sama ketika mengevaluasi dosis induksi etomidate; tidak ada outcome yang meleset dari
perkiraan setelah supresi adrenocortical jangka pendek.
Akan tetapi, pada setiap penelitian etomidate prospective yang mengkaji supresi
adrenocortical tanpa menyebabkan sequelae klinis, kesimpulan tentang keamanan belum ada.
Alasannya adalah bahwa penelitian-penelitian ini tidak mengkaji prosedur high-stress dimana
manfaat tingginya tingkat cortisol dalam merespon tekanan besar dapat muncul dan blokade
respon terhadap ACTH etomidate dapat berbahaya. Sebagai bagian dari program jaminan
kualitas, kami mengkaji isu ini dengan analisis retrospective kecil induksi etomidate untuk
prosedur high-stress (pembedahan vascular, thoracic, intra-abdominal mayor, dan
retroperitoneal mayor) pada tahun 1993. Indeks-indeks fungsi adrenocortical dan outcome
perioperatif pada pasien yang diberi dosis induksi etomidate dibandingkan dengan pasien
kelompok kontrol yang diberi thiopental. Kejadian infeksi bidang bedah perioperatif, sepsis,
infeksi miscellaneous, infarksi myocardial, dan support inotropik dievaluasi bersama dengan
tingkat sodium serum. Tidak ditemukan perbedaan antara pasien yang diberi etomidate dan
mereka yang diberi agent-agent induksi lain untuk beberapa prosedur high-stress ini. Pada
tahun 1994, tingkat cortisol selama dan setelah bedah bypass arteri coronary dibandingkan
pada pasien yang diberi anastesi intravenous total dengan etomidat/fentanyl (dosis etomidate
rata-rata 87  3 mg) dibanding midazolam/fentanyl. Kecuali untuk jam pertama setelah
induksi, tingkat cortisol sama atau lebih tinggi pada kelompok pasien etomidate daripada
kelompok midazolam, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa kemampuan tubuh merespon
tingkat stress pembedahan yang tinggi masih bagus meski dosis etomidate relatif tinggi.
Penelitian ini kemudian membuktikan bahwa etomidate bisa aman untuk digunakan pada
pembedahan besar.
Kesimpulannya, ada tiga fakta yang menunjukkan bahwa isu tentang supresi
adrenocortical sementara setelah dosis induksi etomidate tidak signifikan secara klinis: (1)
tidak ada laporan mengenai outcome klinis yang negatif yang disebabkan induksi etomidate
meski berjuta-juta kali dilakukan; (2) setelah induksi etomidate, titik nadir tingkat cortisol
biasanya tetap dalam rentang rendah-normal, dan supresi adrenocortical menjadi fenomena
yang kemunculannya relatif sebentar; dan (3) pembedahan dengan tingkat stress tinggi dapat
mengatasi supresi adrenocortical sementara yang disebabkan etomidate.

Efek-Efek Lain
Meskipun etomidate menghasilkan kestabilan hemodinamik dan penurunan kecil pada
respiratori, etomidate berhubungan dengan beberapa efek yang merugikan ketika digunakan
untuk induksi termasuk mual dan muntah, rasa sakit injeksi, gerakan myoclonik, dan cegukan.
Etomidate menyebabkan tingginya kejadian mual dan muntah (30% hingga 40%). Sebaliknya,
dengan methohexital dan thiopental kejadian mual dan muntah 10% hingga 20%, tapi pada
beberapa penelitian tidak ditemukan perbedaan. Yang lebih baru lagi, etomidate pada emulsi
lipid berhubungan dengan kejadian mual postoperatif yang sama dengan propofol.
Penambahan fentanyl pada etomidate meingkatkan kejadian mual dan muntah. Mual dan
muntah adalah alasan yang paling umum yang mengganggu anestesi dengan etomidate.
Dengan demikan akan lebih baik menghindari etomidate pada pasien yang mengalami mual
dan muntah.
Superficial thrombophlebitis vena yang digunakan dapat terjadi 48 hingga 72 jam
setelah injeksi etomidate. Kejadian ini bisa setinggi 20% ketika hanya etomidate yang
diberikan melalui jarum intravenous kecil (ukuran 21). Injeksi intra-arterial etomidate tidak
menyebabkan penyakit vascular atau lokal. Rasa sakit injeksi, yang juga terjadi dengan
propofol, dapat dihilangkan sepenuhnya dengan menyuntikkan lidocaine segera sebelum
penyuntikan etomidate; rendah saja, 20 hingga 40 mg sudah cukup. Rasa sakit injeksi
kemudian dikurangi dengan menggunakan vena besar. Cara yang kurang sukses tapi efektif
adalah premedikasi dengan benzodiazepine ditambah narkotik. Kejadian rasa sakit injeksi
bervariasi dari 0% hingga 50%. Formulasi lipid etomidate juga menurunkan kejadian rasa sakit
injeksi, thrombophlebitis, dan pelepasan histamine saat injeksi.
Terjadinya gerakan otot (myoclonus) dan cegukan juga bervariasi (0% hingga
70%), tapi myoclonus berkurang dengan premedikasi dengan narkotik atau benzodiazepine.
Teknik injeksi cepat dan pelan juga telah digunakan untuk mengurangi myoclonus.
Etomidate meningkatkan blokade neuromuscular pemblok-pemblok
neuromuscular nondepolar. Fungsi hepatik tidak berubah dengan etomidate. Etomidate in vitro
menginhibisi aminoleulinic acid synthetase, tapi ketika diberikan pada pasien dengan
porphyria etomidate ini tidak menginduksi serangan porphyria akut.
Pembawa etomidate, propylene glycol, juga terbukti memiliki beberapa efek
negatif. Beberapa laporan menunjukkan bahwa propylene glycol dapat menyebabkan
hemolysis ringan. Disamping itu, infusi panjang dosis tinggi terbukti menghasilkan toksisitas
propylene glycol.

Penggunaan
Penggunaan etomidate lebih cocok pada pasien dengan penyakit cardiovascular, penyakit
airway reaktif, hipertensi intracranial, atau kombinasi disorder-disorder yang memerlukan
sebuah agent induksi dengan efek samping fisiologis yang bermanfaat. Kestabilan
hemodinamik etomidate lebih unik diantara agent-agent induksi beronset cepat lainnya.
Etomidate telah banyak digunakan pada pasien sakit. Pada banyak penelitian,
etomidate telah digunakan untuk induksi pada pasien dengan sistem cardiovascular berbahaya
yang menjalani pembedahan bypass arteri coronary atau pembedahan valve, pada pasien yang
membutuhkan induksi anastesi general untuk percutaneous transluminal coronary angioplasty,
dan pada beberapa situasi serupa lainnya. Pada pembedahan cardiovascular, terutama
pembedahan untuk aortic aneurysms, etomidate merupakan obat anestesi induksi yang sangat
bagus. Ketika penggunaan etomidate dikombinasikan dengan fentanyl, mentitrasikan
etomidate hingga 0.6 mg/kg mempertahankan tekanan darah dan heart rate pada rentang
sempit; tekanan perfusi coronary tetap pada pasien ini dengan kemungkinan penyakit arteri
coronary ketika respon terhadap intubasi berkurang dan stress yang tidak perlu pada aneurysm
terhindari. Untuk prosedur cardiothoracic, terutama transplantasi cardiac dan paru-paru, rapid-
sequence induction dan kestabilan hemodinamik yang diperlukan membuat etomidate menjadi
obat pilihan untuk induksi. Untuk pasien dengan penyakit arteri coronary dan penyakit airway
reaktif yang terjadi bersamaan, dosis induksi etomidate tidak melepaskan histamine, dan dosis
relatif tinggi (0.6 mg/kg) dapat dititrasikan untuk menghasilkan tingkat anastesi yang dalam
untuk intubasi tanpa membahayakan hemodinamik dan tekanan perfusi coronary. Untuk
cardioversi, onset cepat, recovery cepat, dan maintenance tekanan darah pada pasien yang
secara hemodinamik sangat lemah, dikombinasikan dengan respirasi spontan, membuat
etomidate menjadi pilihan yang bagus, meskipun dalam sebuah kasus myoclonus terganggu
dengan evaluasi electrocardiography. Meskipun bukti definitif efek neuroprotektif etomidate
pada manusia kurang, kombinasi data binatang dan beberapa laporan anecdotal penggunaan
etomidate yang sukses untuk prosedur aneurysm sangat banyak membuat etomidate menjadi
pilihan tepat selama induksi neurosurgical. Disamping itu, karena kemampuannya mengurangi
peningkatan ICP, etomidate harus diberikan ketika maintenance tekanan perfusi coronary atau
cerebral. Pasien trauma dengan status volume yang meragukan dapat diberi induksi dengan
etomidate. Meskipun efek sympathomimetic tidak langsung yang muncul dengan induksi
ketamine tidak tampak, tidak terjadi depresi myocardial langsung dan tidak memunculkan
keraguan pada diagnosis delirium postoperatif. Ini sangat penting pada pasien yang traumanya
disebabkan oleh penggunaan obat atau alkohol (atau keduanya).
Selama infusi, status hemodinamik dipertahankan dengan baik dengan ventilasi
spontan yang cukup, thrombophlebitis cenderung jarang dengan teknik infusi. Bentuk
etomidate terkonsentrasi untuk infusi berkelanjutan di Eropa tidak tersedia di Amerika.
Sedasi jangka pendek dengan etomidate bermafaat pada pasien yang tidak stabil
secara hemodinamik, seperti mereka yang membutuhkan cardioversi, mereka dengan infarksi
myocardial akut atau angina tidak stabil yang membutuhkan sedasi untuk prosedur operasi
kecil, atau mereka yang membutuhkan intubasi di UGD atau ICU. Disamping itu, etomidate
telah digunakan untuk menghasilkan sedasi jangka pendek untuk penempatan blok retrobular
dan untuk terapi elektrokonvulsi dimana selama periode tersebut maintenance respiratori
spontan dan recovery cepat menjadi fitur yang penting. Ketika digunakan selama terapi
elektrokonvulsiv, etomidate dapat menghasilkan seizure yang lebih lama daripada dengan obat
hypnotic lain.
Sedasi yang lama untuk pasien di ruang ICU, meskipun seringnya setelah
pelepasan etomidate, menjadi kontraindikasi karena inhibisi produksi corticosteroid dan
mineralcorticoid dan peningkatan morbiditas.
DAFTAR PUSTAKA

1. Sjamsuhidajat, R, dkk. Buku Ajar Ilmu Bedah edisi kedua. Penerbit Buku Kedokteran.
EGC. 2005; hal : 240 - 247
2. Mangku G. Diktat Kumpulan Kuliah buku I. Laboratorium Anestesiologi dan
Reanimasi FK UNUD, Denpasar 2002; hal : 66-73
3. Nissl, Jan. Intravenous Medication for Anesthesia. Available at :
http://health.yahoo.com/ency/healthwise/rt1586. Accesed : 17 June 2007
4. Ting, H. Paul. Intravenous Anesthetic. Available at :
http://anesthesiologyinfo.com/articles/01072002.php. Accesed : 17 June 2007
5. Morgan, GD. Et al, Clinical Anesthesiology. 4th edition. Lange Medical
Books/McGraw-Hill.2006; hal : 194-204
6. Cole, Daniel J. Adult Perioperative Ansthesia : The Requisites in Anesthesiology.
Elsevier Mosby. 2004. hal : 146 - 150
7. Latief SA dkk. Petunjuk Praktis Anestesiologi edisi kedua. Bagian Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK UI. Jakarta 2002; hal : 46-47
8. Hurford, William E, et all. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts
General Hospital 6th edition. Massachusetts General Hospital Dept. Of Anesthesia and
Critical Care. Lippincott williams & Wilkins Publishers. 2002; hal : Chapter 11
Intravenosu and Inhalation Anasthetic.
9. Barash, Paul G, et al. Clinical Anesthesia 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins
Publishers. 2001;hal : Chapter 13 Non Opioid Intravenosu Anesthesia
10. Miller, Ronald D. Anesthesia. Fifth ed. Churchill Livingstone; 2000. hal : 228-376.