Efek dari Allopurinol pada Penebalan Tunika Intima-Media

Karotis pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2 dan

Hiperurisemia Asimptomatik: Penelitian Uji Acak Paralel
Terkontrol selama Tiga Tahun

Abstrak

Tujuan Penelitian ini adalah untuk menyelidiki kontrol efektif jangka panjang dari serum asam urat oleh allopurinol pada penebalan tunika
(selaput) intima-media karotis (IMT/PIM) pada pasien dengan diabetes tipe 2 (DMT2) dan hiperurisemia asimptomatik (HUA).

Metode Penelitian ini merupakan studi penelitian acak paralel terkontrol terbuka. Dalam penelitian ini, 176 pasien dengan DMT2 dan HUA
asimptomatik secara acak dilakukan pada kelompok pengobatan secara konvensional atau kelompok dengan penggunaan allopurinol berdasarkan
tabel angka acak yang dihasilkan komputer. Perubahan IMT karotis, indeks biokimia, protein C-reaktif dengan sensitifitas tinggi (hs-CRP) dan
kejadian hipertensi pada pasien sebelum dan sesudah tiga tahun pengobatan diperiksa dan dibandingkan antara kelompok ini.

Hasil Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam karakteristik awal dari peserta penelitian antara dua kelompok perlakuan (p>
0,05 untuk semua). Namun demikian, kadar asam urat, trigliserida, dan hs-CRP serum dan penilaian homeostasis untuk resistensi insulin
(HOMA-IR), tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik dan IMT karotis pada kelompok allopurinol secara signifikan lebih rendah
dibandingkan pada kelompok konvensional setelah tiga tahun pengobatan (p <0,01 untuk semua). Analisis dengan tujuan untuk mengobati
(intention-to-treat) menunjukkan bahwa kejadian hipertensi onset baru pada kelompok allopurinol menunjukkan kecenderungan terjadi
penurunan dibandingkan dengan kelompok pengobatan konvensional (6,8% vs 13,6%, p> 0,05).

Kesimpulan Kontrol efektif jangka panjang serum asam urat oleh allopurinol dapat memperbaiki resistensi insulin, menurunkan kadar serum hs-
CRP, mengurangi IMT karotis, dan dapat menunda perkembangan aterosklerosis pada pasien dengan DMT 2 dan HUA tanpa gejala.

Kata kunci: hyperuricemia, diabetes tipe 2, protein C-reaktif sensitif tinggi, penebalan intima-media karotis

Pendahuluan

Hyperuricemia (HUA) didefinisikan sebagai kadar serum asam urat > 420 umol / L pada pria dan> 360 μmol / L pada wanita. HUA tanpa onset
gout diklasifikasikan sebagai HUA asimtomatik. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa HUA relatif umum didapat pada populasi secara
menyeluruh. Tingkat prevalensi HUA di daerah pesisir Shandong mencapai 16,7% dalam survei 2009, mendekati tingkat negara-negara maju
Barat. HUA berhubungan erat dengan arthritis gout, sindrom metabolik, hipertensi, penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal kronis dan
merupakan faktor risiko independen untuk penyakit ini. Selanjutnya, HUA secara signifikan terkait dengan diabetes tipe 2 (DMT2), dan risiko
DMT2 secara bertahap meningkat dengan peningkatan kadar asam urat serum. Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi banyak faktor risiko
untuk atherosclerosis, seperti hiperglikemia, hipertensi, dislipidemia, dan merokok. Namun, terapi multifaktorial intensif dengan kontrol ketat
glukosa darah, tekanan darah dan pengaturan lipid darah tidak dapat secara efektif mencegah perkembangan aterosklerosis, sisa risiko
makrovaskular tetap ada. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kontrol serum asam urat yang efektif dapat secara signifikan mengurangi
angka kejadian penyakit kardiovaskular. Dalam studi Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE), Dahlof et al. menunjukkan bahwa
29% efek protektif kardio losartan dikaitkan dengan sifat hypouricemic obat ini. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa allopurinol
dosis tinggi dapat menyebabkan regresi massa ventrikel kiri melalui kontrol ketat dari kadar asam urat darah; oleh karena itu allopurinol mungkin
berguna untuk mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien DMT2 dengan hipertrofi ventrikel kiri. Beberapa penelitian baru-baru ini
menemukan bahwa asimtomatik HUA merupakan faktor risiko penting untuk terjadinya dan perkembangan aterosklerosis pada pasien dengan
DMT2. Penebalan intima-media karotis (IMT) adalah penanda awal aterosklerosis dan terkait erat dengan penyakit makrovaskular. Saat ini, ada
kurangnya penelitian tentang apakah kontrol efektif jangka panjang dari asam urat serum dapat menunda perkembangan aterosklerosis karotis
pada pasien dengan DMT 2 dan HUA tanpa gejala. Dalam penelitian ini, uji coba terkontrol paralel secara acak dilakukan untuk menyelidiki efek
pengobatan allopurinol pada IMT karotis dan tingkat serum protein Creactive sensitif tinggi (hs-CRP) untuk mengeksplorasi mekanisme
terapeutik yang mungkin dari kontrol efektif jangka panjang. asam urat serum pada aterosklerosis.

Bahan dan Metode

Pasien
Uji klinis termasuk 176 pasien dengan DMT2 dan asimtomatik HUA yang menerima terapi rawat inap atau rawat jalan dari Oktober 2009 di
Departemen Endokrinologi Rumah Sakit Laiwu yang berafiliasi dengan Taishan Medical College. Ada 85 pria dan 91 wanita, dengan usia rata-
rata 51 tahun. Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: 1) pasien yang memenuhi kriteria diagnostik World Health Organization 1999 untuk DMT2
dan kriteria diagnostik HUA asimtomatik; 2) usia <70 tahun; 3) kontrol glikemik yang baik dan kondisi penyakit yang stabil; 4) tingkat ekskresi
albumin urin (UAER) <20 μg / mnt; 5) kadar asam urat serum antara 420 dan 476 μmol / L setelah satu bulan pada diet rendah purin; 6) tidak ada
pemberian obat yang mempengaruhi metabolisme asam urat selama tiga bulan terakhir, seperti diuretik thiazide, senyawa reserpin, pirazinamid,
nifedipin, propranolol, allopurinol, benzbromarone; 7) tidak ada penyakit yang mempengaruhi metabolisme asam urat, seperti insufisiensi ginjal
kronis; dan 8) tidak ada pemberian angiotensin-converting enzyme inhibitor, bloker reseptor angiotensin, sintesis asam urat yang menghambat
obat, obat urikosurik atau obat penurun lipid selama kurang lebih tiga bulan. Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: riwayat penyakit gout,
penyakit ginjal primer, malnutrisi dan dehidrasi, hipertensi, dislipidemia berat, gangguan metabolik akut pada diabetes, keganasan, atau penyakit
jantung, hati, atau serebral berat. Kriteria terminasi adalah sebagai berikut: tingkat asam urat serum secara bertahap meningkat menjadi lebih dari
476 umol / L; serangan akut gout; atau reaksi obat buruk yang serius yang pasien tidak dapat mentoleransi.

Dari perspektif keefektifan dan statistik, kami memilih α = 0,05 dan β = 0,2 (yaitu, daya = 80%) sebagai kriteria untuk perhitungan ukuran
sampel. Menurut referensi yang sesuai, standar deviasi dari IMT karotis pada pasien dengan DMT2 dan HUA adalah 0,29 mm. Persentase efektif
dalam IMT karotis dari kelompok allopurinol diharapkan menjadi 15% lebih tinggi daripada kelompok terapi konvensional. Hasil perhitungan
menunjukkan bahwa minimum 66 kasus diperlukan untuk setiap kelompok, dengan perkiraan tingkat kehilangan sekitar 20%.
Mempertimbangkan bahwa kadar asam urat serum meningkat secara bertahap dengan mengubah fungsi ginjal, total 200 kasus dimasukkan dalam
penelitian ini.

Semua pasien yang dipilih secara acak dialokasikan untuk kelompok pengobatan konvensional atau allopurinol oleh komputer tabel angka acak
yang dihasilkan (Gambar 1). Kelompok konvensional termasuk 88 pasien, dengan 14 yang memiliki kadar asam urat serum yang secara bertahap
menjadi> 476 umol / L (dikecualikan), dua dengan gout akut (dikecualikan), dan dua yang mangkir. Pada akhirnya, kelompok konvensional
termasuk 70 pasien (32 pria dan 38 wanita dengan usia rata-rata 51 ± 11 tahun) dan perjalanan diabetes mellitus selama 4,9 ± 1,7 tahun.
Kelompok allopurinol memiliki 88 pasien, termasuk satu kasus muntah berat (dikecualikan), dua dengan kerusakan hati (dikecualikan), dan tiga
yang mangkir. Pada akhirnya, kelompok allopurinol termasuk 82 pasien (38 laki-laki dan 44 perempuan, dengan usia rata-rata 50 ± 10 tahun) dan
perjalanan diabetes mellitus untuk 5.1 ± 2.0 tahun. Penelitian ini disetujui oleh komite etika rumah sakit, dan informed consent diberikan oleh
semua pasien.

Penentuan indikator evaluasi

Kedua kelompok pasien menerima edukasi diabetes mengenai kontrol diet, diet rendah purin, dan olahraga yang memadai. Untuk sebagian besar
pasien, obat hipoglikemik oral dikombinasikan dengan terapi insulin digunakan untuk kontrol glukosa darah; untuk sejumlah kecil pasien, obat
hipoglikemik oral diberikan untuk mengontrol kadar glukosa darah dalam kisaran target. Untuk mengobati kadar lipid darah yang abnormal,
statin secara rutin digunakan ketika kadar kolesterol total (TC) lebih besar dari 4,5 mmol / L dan / atau kolesterol low-density lipoprotein (LDL-
C) lebih besar dari 2,6 mmol / L. Regimen aspirin mengikuti edisi 2007 dan 2010 edisi Guideline Cina mengenai Pencegahan dan Pengobatan
Diabetes Tipe 2. Kedua kelompok pasien tidak memiliki perbedaan yang signifikan secara statistik sebelum dan sesudah pengobatan dalam hal
peningkatan kontrol glukosa, pengaturan lipid darah, dan regimen aspirin (p> 0,05, Tabel 1). Para pasien dalam kelompok allopurinol diberikan
allopurinol (mulai dari 100 mg / hari) ketika kadar asam urat darah lebih besar dari 420 umol / L. Pasien-pasien ini diperiksa ulang setiap bulan
untuk menguji kadar asam urat darah, dan dosis allopurinol disesuaikan untuk mempertahankan kadar asam urat serum kurang dari 360 umol / L.
Para pasien dalam kelompok terapi konvensional tidak menerima terapi penurun asam urat ketika kadar asam urat darah kurang dari 476 umol /
L. Pasien dengan kadar asam urat darah melebihi 476 μmol / L dikeluarkan dari pemeriksaan berikut.

Selama penelitian, pasien menerima tindak lanjut telepon dan rawat jalan. Gaya hidup sehat (misalnya, setidaknya tiga sesi latihan aerobik 30
menit per minggu; tidak minum dan tidak merokok) direkomendasikan oleh konseling kelompok yang dilengkapi dengan materi audiovisual dan
cetak setiap bulan. Semua pasien menjalani diet ketat rendah purin dan minum alkohol. Kadar glukosa plasma puasa (FPG) dan glukosa plasma
pascaprandial (2hPG) secara teratur ditentukan, dan kadar glikosilasi hemoglobin A1c (HbA1c) diperiksa setiap 2-3 bulan. Jika tingkat FPG> 7,2
mmol / L dan tingkat 2hPG adalah> 10 mmol / L, dosis insulin (insulin basal atau campuran gabungan analog insulin manusia) dan / atau dosis
obat hipoglikemik oral (metformin, glimepiride atau pioglitazone). ) disesuaikan untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam kisaran
target. Acarbose dan / atau analog insulin prandial ditambahkan jika tingkat 2hPG tetap> 10 mmol / L setelah semua jenis pemberian
hipoglikemik. Level target glukosa darah adalah tingkat FPG <7,2 mmol / L dan tingkat 2hPG 7,8-11,1 mmol / L. Lipid darah terdeteksi setiap
tiga bulan. Statin secara rutin digunakan jika TC> 4,5 mmol / L dan / atau LDLC> 2,6 mmol / L. Tekanan darah dipantau setiap bulan. Sebuah
manset berukuran tepat (cuff bladder yang melingkari setidaknya 80% lengan) digunakan untuk memastikan akurasi. Dua pengukuran dilakukan
dan rata-rata dicatat. Untuk mencegah bias pengamat pada saat mengukur tekanan darah (BP), perawat yang bertanggung jawab dicegah dari
mengetahui pasien mana yang berada di bawah perawatan allopurinol. Para pasien terutama menerima antagonis kalsium ketika tekanan darah
melebihi 140/90 mmHg. Jika tidak berhasil, inhibitor enzim angiotensin-converting atau bloker reseptor angiotensin II ditambahkan sebagai
terapi tambahan. Target tekanan darah adalah 130/80 mmHg. Atorvastatin dan losartan tidak dipilih karena dampak obat ini pada tingkat serum
asam urat. Tingkat IMT karotis dan hs-CRP dimonitor setiap enam bulan. Total pengobatan adalah tiga tahun.

Hasil utama yang diukur adalah perubahan IMT karotis antara kedua kelompok sebelum dan sesudah pengobatan. Titik akhir sekunder adalah
perubahan dalam tekanan darah, lipid darah, resistensi insulin dan tingkat serum hs-CRP antara kedua kelompok sebelum dan sesudah tiga tahun
pengobatan dan perubahan dalam kejadian hipertensi pada kedua kelompok setelah pengobatan.

Sebelum dan sesudah perawatan, semua pasien menjalani tes toleransi glukosa oral dan pengukuran tinggi, berat badan, dan tekanan darah. FPG
(diukur setelah 10 jam dalam semalam cepat) dan 2hPG dinilai dengan metode glukosa oksidase. HbA1c dideteksi oleh kromatografi cair tekanan
tinggi (Bio-Rad Laboratories, Hercules, USA). Kreatinin serum, asam urat dan profil lipid, termasuk trigliserida (TG), kolesterol lipoprotein
densitas tinggi TC (HDL-C) dan LDL-C, ditentukan oleh prosedur enzimatik standar pada bioanalyzer otomatis (7600-020, Hitachi, Tokyo ,
Jepang). Serum hs-CRP diukur dengan uji immunonephelometry yang diperkuat partikel (Beckman Coulter, Kraemer Blvd. Brea, USA). Insulin
serum puasa (FINS) telah diuji oleh radioimmunoassay (Linco Research, St. Charles, USA). Indeks yang terdeteksi di atas diukur oleh teknisi
berpengalaman yang dibutakan untuk penelitian. Resistensi insulin diindikasikan dengan indeks resistensi insulin untuk penilaian model
homeostasis (HOMAIR = FPG × FINS / 22.5). Fungsi sel β pankreas ditunjukkan oleh indeks fungsi sel β untuk penilaian model homeostasis
[HOMA-β = 20 × FINS / (FPG - 3.5)]. Tingkat filtrasi glomerulus (GFR) dihitung dengan rumus Kolaborasi Kronik Ginjal Penyakit Kronis
(CKDEPI) [GFR = a × (kreatinin serum / b) c × (0,993) usia] (11). IMT karotis terdeteksi menggunakan sistem Doppler ultrasound highresolusi
(iU22, USG Philips, Bothell, USA) dengan transduser array liner 7.5-10.0 MHz. Para pasien terlentang di tempat tidur, dengan kepala berbalik 45
° dari sisi yang diperiksa selama pemeriksaan. Arteri karotis komunis kanan dan kiri dipindai dari proksimal ke distal, sampai pada titik di mana
mereka bercabang. Pengukuran IMT karotis diperoleh di dinding jauh arteri karotis kanan dan kiri, sekitar 1 cm proksimal ke bulbus karotis. Nilai
rata-rata ketebalan maksimal dari masing-masing arteri karotis dihitung untuk menghasilkan IMT karotis. Variabilitas intraobserver dan inter-
observer dari pengukuran IMT karotis kurang dari 5%. Semua scan dilakukan oleh penyelidik yang ditunjuk yang dibutakan oleh karakteristik
klinis subjek.

Analisis statistik
Analisis data dilakukan dengan menggunakan paket perangkat lunak statistik SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Data pengukuran dianalisis
dengan uji Shapiro-Wilk, dan data distribusi normal dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi (SD). HOMA-β adalah variabel yang tidak
terdistribusi normal dan dianalisis setelah dikonversi ke variabel distribusi normal menggunakan logaritma natural. Perbandingan intra-grup dari
data pra-dan pasca-perawatan dilakukan menggunakan uji t berpasangan. Perbandingan antar kelompok dilakukan menggunakan t-test untuk
sampel independen. Data pencacahan dianalisis dengan uji chi square. Sebuah model linear umum digunakan untuk menganalisis interaksi waktu
dan kelompok selama penelitian. Analisis intent-totreat (ITT) dan analisis per-protocol treated (PP) digunakan untuk membandingkan kejadian
hipertensi antara kedua kelompok. Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Perbandingan antar-kelompok karakteristik dasar

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik mengenai usia, jenis kelamin, dan perjalanan penyakit antara kedua kelompok perlakuan (p>
0,05 untuk semua). Selain itu, ada juga tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada tekanan darah, kontrol glikemik, lipid darah,
asam urat, hs-CRP dan IMT karotis antara kedua kelompok perlakuan (p> 0,05 untuk semua) (Tabel 1).

Perbandingan indikator evaluasi sebelum dan sesudah perawatan intra-kelompok

Setelah 3 tahun pengobatan konvensional, kadar TG [(2,23 ± 0,43 vs 1,94 ± 0,43) mmol / L, p <0,01], hs-CRP [(2,83 ± 0,61 vs. 2,48 ± 0,59) mg /
L, p <0,01], tekanan darah sistolik [(127 ± 8 vs 121 ± 8) mmHg, p <0,05] dan tekanan darah diastolik [(78 ± 7 vs 74 ± 7) mmHg, p <0,05]
meningkat secara signifikan dibandingkan dengan tingkat pra-perawatan, sedangkan TC [(4,16 ± 0,27 vs 5,06 ± 0,76) mmol / L, p <0,05] dan
LDL-C [(2,25 ± 0,24 vs 2,94 ± 0,56 ) mmol / L, p <0,05] menurun secara signifikan dibandingkan dengan tingkat pra-perawatan. Meskipun
indikator lain menunjukkan tidak ada perubahan signifikan (p> 0,05 untuk semua), ada kecenderungan peningkatan yang jelas dalam asam urat
dan kadar IMT karotis dibandingkan dengan tingkat pra-perawatan. Pada kelompok allopurinol, ada penurunan yang signifikan dalam kadar asam
urat [(329 ± 18 vs 433 ± 11) umol / L, p <0,05], TC [(4,17 ± 0,22 vs 5,08 ± 0,75) mmol / L, p <0,05] dan tingkat LDL-C [(2,27 ± 0,25 vs 2,98 ±
0,64) mmol / L, p <0,05] setelah 3 tahun pengobatan, sedangkan indikator lainnya menunjukkan tidak ada perubahan signifikan (p> 0,05 untuk
semua). Dosis minimum allopurinol adalah 100 mg / hari, dosis maksimum allopurinol adalah 450 mg / hari, dan dosis rata-rata akhir allopurinol
adalah 234 ± 87 mg / hari.

Perbandingan indikator evaluasi setelah pengobatan antar kelompok

Setelah 3 tahun pengobatan, kadar asam urat, tekanan darah sistolik dan tekanan darah diastolik lebih berkurang secara bermakna pada kelompok
allopurinol dibandingkan pada kelompok konvensional. Ada interaksi yang signifikan antara waktu dan kelompok dalam analisis model linier
umum dalam kadar asam urat serum dan tekanan darah sistolik, sementara interaksi waktu dan kelompok memiliki signifikansi batas untuk
tekanan darah diastolik (Gambar 2). Perbandingan lebih lanjut dari perbedaan dalam indikator antara tingkat pra dan pasca perawatan
menegaskan bahwa pengobatan allopurinol lebih efektif dalam mengurangi kadar asam urat, TG, HOMAIR, tekanan darah sistolik, tekanan darah
diastolik, kreatinin serum, hs-CRP, dan karotis. IMT dan lebih efektif dalam meningkatkan GFR daripada pengobatan konvensional (Tabel 2).
Selain itu, terapi allopurinol lebih berkhasiat dalam mengurangi kadar asam urat, tekanan darah sistolik, hs-CRP dan IMT karotis dibandingkan
terapi konvensional pada pasien yang tidak menerima statin dan agen antihipertensi (Tabel 3).

Perbandingan kejadian hipertensi setelah pengobatan pada kedua kelompok

Analisis PP menunjukkan bahwa kelompok allopurinol memiliki 3 pasien dengan hipertensi onset baru (3,7%), yang kurang dari pada kelompok
terapi konvensional (6 kasus, 8,6%); Namun, perbedaan ini tidak signifikan (χ2 = 1,636, p = 0,201).

Semua kasus yang hilang dalam kelompok terapi allopurinol dan konvensional dianggap perkembangan ke hipertensi. Pada akhir tes, telepon
tindak lanjut menunjukkan bahwa semua pasien yang dikecualikan dalam kelompok allopurinol tidak berkembang menjadi hipertensi. Namun, di
antara 16 pasien yang tidak termasuk dalam kelompok terapi konvensional, 4 pasien memiliki hipertensi onset baru. Oleh karena itu, analisis ITT
menunjukkan bahwa ada 6 pasien dengan hipertensi onset baru pada kelompok allopurinol (6,8%), yang juga kurang dari itu pada kelompok
terapi konvensional (12 kasus, 13,6%, χ2 = 2,228, p = 0,136 ). Hasil ini menunjukkan bahwa hasil analisis ITT konsisten dengan analisis PP.

Reaksi merugikan
Sebanyak 3 pasien dalam kelompok allopurinol mengalami muntah selama pengobatan, yang terjadi pada awal pengobatan ketika dosis obat
secara bertahap meningkat. Dua kasus mengalami muntah ringan dan gejalanya berangsur-angsur lenyap setelah laju peningkatan dosis obat
diperlambat dan pasien diizinkan untuk melanjutkan dan menyelesaikan tes. Satu pasien mengalami muntah hebat dan ditarik dari persidangan.
Satu pasien dari kelompok allopurinol mengalami diare ringan dengan gejala ringan yang berlangsung kurang dari 2 hari, sehingga tidak
mempengaruhi tes. Selain itu, 3 pasien dari kelompok allopurinol memiliki fungsi hati yang abnormal, termasuk 2 kasus peningkatan aspartat
aminotransferase dan tingkat alanine aminotransferase (keduanya <100 U / L; satu pasien diminta untuk ditarik dari persidangan, dan pasien
lainnya sembuh setelah penggunaan obat pelindung hati), dan 1 pasien mengalami peningkatan kadar transaminase dan bilirubin secara signifikan
dan dikeluarkan dari persidangan.

Diskusi

Asimtomatik HUA adalah HUA tanpa onset artrolithiasis atau batu ginjal yang terbentuk dari asam urat. Selain menyebabkan arthritis gout, risiko
HUA asimptomatik terkait erat dengan DMT2, hipertensi, sindrom metabolik, stroke serebral, dan penyakit kardiovaskular. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa kadar asam urat serum berkaitan erat dengan komplikasi makrovaskuler pada pasien DMT2. Oleh karena itu, pengendalian
awal dan efektif serum asam urat pada pasien DMT2 dengan HUA asimptomatik mungkin memiliki implikasi besar untuk mengurangi risiko
penyakit makrovaskuler.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kadar asam urat serum merupakan faktor risiko penting untuk perkembangan aterosklerosis.
Kuo et al. telah menunjukkan bahwa asam urat dikaitkan dengan aterosklerosis dan hipertrofi jantung bahkan setelah disesuaikan untuk faktor-
faktor, seperti usia, urin protein dan hs-CRP, pada subjek yang sehat. Selain itu, Cicero dkk. menemukan bahwa IMT karotis meningkat dengan
peningkatan kadar asam urat serum dengan tidak adanya faktor risiko pada pasien dengan penyakit jantung koroner. HUA juga memainkan peran
penting dalam terjadinya dan perkembangan aterosklerosis pada pasien DMT2. Li et al. melakukan penelitian lanjutan pada 1.026 pasien DMT2
untuk mengamati hubungan antara asam urat dan aterosklerosis karotis. Telah ditemukan bahwa asam urat berkorelasi positif dengan IMT
karotis; setelah koreksi berbagai faktor (seperti usia, jenis kelamin, dan durasi diabetes, dll.), risiko pasien dengan HUA untuk mengembangkan
plak arteri karotis adalah 2,71 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan kadar asam urat normal, yang selanjutnya ditunjukkan
bahwa kadar asam urat serum merupakan faktor risiko independen untuk terjadinya dan perkembangan aterosklerosis karotis.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa HUA dapat merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah dan menyebabkan stres
oksidatif, sehingga merusak sel-sel endotel vaskular yang mengarah ke disfungsi endotel. Sementara itu, kristal urat dapat melonggarkan di
dinding pembuluh darah pasien dengan HUA dan mempromosikan reaksi peradangan, sehingga mengangkat tingkat hs-CRP dan
mempromosikan perkembangan aterosklerosis. de Carvalho Vidigal dkk. menemukan bahwa asam urat berhubungan positif dengan hs-CRP
setelah penyesuaian untuk berbagai faktor, seperti usia, jenis kelamin, dan BMI; dengan demikian, asam urat mungkin dapat memprediksi kadar
serum hs-CRP. Sebuah penelitian terkontrol acak baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien dengan HUA tanpa gejala memiliki tingkat hs-CRP
lebih tinggi daripada pasien dengan asam urat normal, dan terapi allopurinol secara signifikan dapat menurunkan tingkat hs-CRP. Dalam
penelitian ini, setelah tiga tahun pengobatan konvensional, kadar hs-CRP meningkat secara signifikan pada pasien dengan DMT2 dan HUA tanpa
gejala. Namun, pada kelompok allopurinol, ada penurunan substansial pada tingkat hs-CRP. Ini lebih lanjut menggambarkan korelasi antara
kadar asam urat serum dan reaksi peradangan vaskular. Intervensi aktif pada HUA dapat secara signifikan mengurangi peradangan vaskular dan
secara efektif mencegah perkembangan penyakit kardiovaskular subklinis.

HUA dan hipertensi terkait erat. Sebuah studi cross-sectional baru-baru ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat serum oleh 1 mg /
dL berhubungan dengan peningkatan 1,20 kali lipat dalam risiko hipertensi bahkan setelah koreksi berbagai faktor (seperti usia, jenis kelamin,
BMI, dan glomerulus). laju filtrasi). Dalam penelitian kohort prospektif, Takase et al. menindaklanjuti 8.157 orang sehat dengan pemeriksaan
medis untuk jangka waktu rata-rata 48,3 bulan. Mereka menemukan bahwa kejadian hipertensi secara bertahap meningkat dengan peningkatan
kadar asam urat serum. HUA merupakan faktor risiko independen untuk terjadinya dan berkembangnya hipertensi. Saat ini, beberapa studi
terkontrol secara acak telah menyelidiki efek mengendalikan asam urat serum pada tekanan darah. Kanbay dkk. menemukan bahwa terapi
allopurinol dapat meningkatkan fungsi endotel pada pasien dengan HUA asimptomatik dan meningkatkan laju filtrasi glomerulus, sehingga
menurunkan tingkat tekanan darah. Temuan kami menunjukkan bahwa terapi allopurinol mengurangi tingkat tekanan darah sistolik dan diastolik
pada pasien dengan DMT2 dan HUA asimtomatik dengan mempertahankan konsentrasi asam urat serum di bawah 360 umol / L. Selain itu,
kejadian hipertensi onset-baru pada kelompok allopurinol menunjukkan kecenderungan menurun dibandingkan dengan pada kelompok perlakuan
konvensional. Karena ukuran hasil sekunder, penelitian lebih lanjut diperlukan dengan ukuran sampel yang lebih besar.

Efek dari HUA pada resistensi insulin dan lipid darah juga merupakan patofisiologis dari aterosklerosis. HUA dapat mempengaruhi resistensi
insulin dalam dua cara: 1) dengan mengurangi oksinonstriksi yang dimediasi oksida nitrat (NO-mediated), sehingga mengganggu penyerapan
glukosa; dan 2) dengan langsung meningkatkan tekanan parsial oksigen, yang mengarah ke respon proinflamasi dan dengan demikian
menginduksi resistensi insulin. Selain itu, serum asam urat dan TG sangat terkait satu sama lain, sedangkan tingkat TG yang tinggi merupakan
risiko kardiovaskular residual yang penting. Bahkan jika penggunaan statin pada pasien dengan kolesterol total dan low density lipoprotein-
kolesterol telah dikontrol secara ketat, risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan tingkat TG> 2,26 mmol / L meningkat sebesar 27%
dibandingkan dengan pasien dengan tingkat TG <2,26 mmol / L. Dalam penelitian ini, setelah kadar asam urat serum secara efektif dikontrol oleh
terapi allopurinol, TG dan HOMA-IR menunjukkan kecenderungan yang meningkat dibandingkan dengan data sebelum perawatan. Namun,
perbandingan perbedaan terkait terapi antara kelompok menunjukkan bahwa terapi allopurinol lebih efektif dalam menurunkan tingkat TG
daripada kelompok terapi konvensional. Selain itu, terapi allopurinol dapat mengurangi HOMA-IR dan meningkatkan resistensi insulin, lebih
lanjut menunda perkembangan aterosklerosis pada pasien DMT2.

Sampai saat ini, sangat sedikit penelitian terkontrol acak yang melaporkan efek terapi intervensi pada tingkat asam urat serum pada aterosklerosis
karotis. Zhu et al. telah menunjukkan bahwa hyperuricemia intervensi terprogram berkontribusi pada peningkatan metabolisme dan perubahan
morbid kardiovaskular. Namun, penelitian ini tidak melibatkan pasien dengan DMT2. Laporan sebelumnya juga menunjukkan bahwa dibutuhkan
sekitar 3 hingga 5 tahun untuk mengamati perubahan yang terlihat pada IMT karotis pada pasien DMT2 yang menerima perawatan intensif multi
faktor. Namun, menurut penelitian oleh Higgins, perubahan yang jelas pada IMT karotis dapat diamati sedini satu tahun setelah pengobatan
allopurinol. Dengan demikian, kami memperkirakan efek dari allopurinol dikombinasikan dengan perawatan intensif multi faktor pada kemajuan
IMT karotis setelah 3 tahun. Dalam penelitian ini, diet rendah-purin ketat dan pengobatan agresif digunakan untuk mempertahankan tekanan
darah, lipid darah, dan kadar glukosa darah. Namun, selama 3 tahun masa tindak lanjut, pasien dalam kelompok terapi konvensional secara
bertahap meningkatkan kadar asam urat karena cedera ginjal yang disebabkan oleh HUA, dengan kecenderungan yang jelas dalam IMT karotis,
meskipun pasien dalam kelompok allopurinol tidak memiliki tingkat IMT karotis yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan
kelompok terapi konvensional, bahkan setelah kontrol yang ketat dari kadar asam urat serum. Perbandingan perbedaan terkait terapi antara
kelompok menunjukkan bahwa terapi allopurinol lebih efektif dalam mengurangi IMT karotis daripada terapi konvensional. Analisis lebih lanjut
dari temuan menemukan bahwa pengobatan allopurinol lebih efektif dalam mengurangi IMT karotis daripada pengobatan konvensional pada
pasien yang tidak menerima statin dan agen antihipertensi, sehingga menunjukkan bahwa allopurinol menunda perkembangan aterosklerosis.

Sebuah penelitian sebelumnya juga menemukan bahwa allopurinol dapat secara signifikan mengurangi perkembangan IMT karotis setelah 1
tahun pengobatan dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini dan serangan iskemik transien. Namun,
percobaan kami berbeda dari penelitian itu dalam beberapa cara. Pertama, kami memasukkan pasien dengan T2DH dan HUA tanpa gejala,
sementara percobaan sebelumnya termasuk pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini dan serangan iskemik transien. Kedua, penelitian
sebelumnya dilakukan pada populasi Kaukasia, sementara penelitian kami dilakukan pada populasi Asia. Selanjutnya, percobaan kami adalah
yang pertama untuk mengidentifikasi efek dari allopurinol pada IMT karotis pada orang Asia. Ketiga, temuan dalam percobaan kami
menunjukkan bahwa kontrol efektif kadar asam urat serum oleh allopurinol dapat menurunkan resistensi insulin dan kadar TG serum, yang tidak
ditemukan pada percobaan sebelumnya. Akhirnya, penelitian kami memiliki ukuran sampel yang lebih besar dan waktu tindak lanjut yang lebih
lama, yang dapat menghasilkan hasil yang lebih kredibel.

Perlu ditunjukkan bahwa efek menguntungkan dari terapi allopurinol yang diamati dalam penelitian ini mungkin merupakan konsekuensi dari
menurunkan kadar asam urat darah dan menghambat sistem enzim xanthine oxidase (XO). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa manfaat
memblokir sistem XO pada disfungsi endotel dan penyakit kardiovaskular mungkin terkait dengan penghambatan stres oksidatif terkait XO yang
bertentangan dengan penurunan asam urat. Namun, Ogino dkk. menemukan bahwa benzbromarone, yang bukan merupakan inhibitor XO, dapat
meningkatkan penanda inflamasi dan resistensi insulin pada pasien dengan gagal jantung kongestif, menunjukkan efek langsung dari menurunkan
kadar asam urat pada peradangan.
Ada beberapa keterbatasan yang terkait dengan penelitian ini. Pertama, penelitian kami dibatasi oleh desain open-label dan kurangnya kontrol
plasebo. Kedua, allopurinol dapat menyebabkan reaksi alergi yang parah. Meskipun efek samping ini tidak terjadi selama penelitian, deteksi
HLA-5801 dapat mengurangi terjadinya reaksi alergi berat yang disebabkan oleh alopurinol. Ketiga, kami tidak memiliki akses ke gaya hidup
pribadi setiap pasien, seperti sejarah konsumsi sayuran dan buah. Kurangnya informasi tersebut berpotensi menyebabkan bias dalam efek
alopurinol. Selain itu, kami tidak mendeteksi kecepatan gelombang pulsa (PWV) dan fungsi vasodilatasi dependen endotelium (FMD), yang
merupakan indeks baik untuk evaluasi aterosklerosis dini. Oleh karena itu, hasil penelitian ini harus dikonfirmasi oleh studi prospektif tambahan
dengan ukuran populasi yang lebih besar dan periode tindak lanjut yang lebih panjang untuk menyelidiki apakah strategi tersebut dapat
memberikan manfaat yang tahan lama.

Kesimpulan

Penelitian ini menunjukkan bahwa kontrol kadar asam urat serum yang positif dan efektif dapat meningkatkan resistensi insulin, menurunkan
kadar serum TG, hs-CRP, mengontrol tekanan darah, dan mengurangi IMT karotis, sehingga menunda perkembangan aterosklerosis pada pasien
dengan T2DH dan HUA tanpa gejala.