Anda di halaman 1dari 51

DAFTAR ISI

JUDUL.................................................................................................... i
LEMBAR PENGESAHAN.................................................................... ii
DAFTAR ISI........................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR.............................................................................. iv

TINJAUAN PUSTAKA
1. DHF............................................................................................... 1

LAPORAN KASUS
1. Identitas Pasien.............................................................................. 38
2. Anamnesis...................................................................................... 38
3 Pemeriksaan Fisik ......................................................................... 39
4 Pemeriksaan Penunjang................................................................. 40
5. Diagnosis Kerja.............................................................................. 41
6. Tata laksana.................................................................................... 41

1
7. Daftar masalah............................................................................... 41
7. Program.......................................................................................... 41

TABULASI HASIL PEMERIKSAAN.................................................. 42


CATATAN PERJALANAN PENYAKIT.............................................. 43
PEMBAHASAN................................................................................... 45
SIMPULAN DAN SARAN.................................................................. 50
DAFTAR PUSTAKA............................................................................ 51

2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi DHF


Demam Dengue atau Dengue Fever (DF) dan DHF merupakan penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue
dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot dan/atau nyeri sendi yang disertai leukopenia, ruam, limfadenopati,
trombositopenia, dan diastasis hemoragik. PAda DHF, terjadi perembesan plasma yang ditandai dengan hemokonsentrasi
(peningkatan hematocrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Dengue shock syndrome (DSS) merupakan DHF yang
ditandai dengan kondisi klinis syok.

2.2 Etiologi dan Epidemiologi DHF


a. Etiologi
DF dan DHF disebabkan oleh virus dengue, yang termasuk genus Flavivirus. Flavivirus merupakan virus dengan
diameter 30 nm terdiri dari asam ribonuklea rantai tunggal dengan berat molekul 4x106. Ada empat serotipe virus dengue
yang dikenal, yaitu DEN 1, DEN 2, DEN 3 dan DEN 4, di mana DEN-3 merupakan serotype terbanyak yang ditemukan di
Indonesia. Meskipun keempat tipe memiliki antigen tertentu, antibodi yang melawan masing-masing antigen tersebut
hanya dapat menetralisir tipe antigen yang sama. Epidemik periodik berhubungan dengan timbulnya serotipe yang berbeda.
Terdapat reaksi silang antara serotype dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow fever, Japanese encephalitis dan West
Nile virus.5
Dalam laboratorium virus dengue dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci, anjing, kelelawar
dan primate. Survei epidemiologi pada hewan ternak didapatkan antibody terhadap virus dengue pada hewan kuda, sapi,
dan babi. Penelitian pada artropoda menunjukkan virus dengue dapat bereplikasi pada nyamuk genus Aedes (Stegomyia)
dan Toxorhynchites.5

3
Faktor risiko DHF Morbiditas dan mortalitas penyakit DHF menurut segitiga epidemiologi dipengaruh oleh 3
faktor, yaitu:
1) Agent
Agent merupakan penyebab penyakit, dalam penyakit DHF adalah virus. Sedangkan nyamuk Aedes merupakan
vektor penyakit DHF. Virus Aedes mampu bermultiplikasi pada kelenjar ludah dari nyamuk Aedes Aegepty.
Pengontrolan terhadap virus dengue dapat dilakukan dengan melakukan kontrol pada vektornya yaitu nyamuk Aedes.
Jumlah kepadatan vektor Aedes dalam suatu daerah dapat menjadi patokan potensial penyebaran DHF.6
2) Host
Penyakit DHF terjadi pada seseorang ditentukan oleh faktor-faktor yang ada pada host itu sendiri. Kerentanan
terhadap penyakit DHF dipengaruhi oleh imunitas yang berhubungan dengan faktor usia. Sejak tahun 1993 – 2009
untuk kasus DHF pada kelompok usia terjadi pergeseran. Dari tahun 1993 sampai tahun 1998 kelompok usia terbesar
kasus DBD terjadi pada kelompok umur =15 tahun.7
Presentase kasus infeksi dengue terbagi menurut kelompok usia yang terdapat di provinsi DKI Jakarta pada
tahun 2007 untuk persentase kasus infeksi dengue terbanyak adalah kelompok usia 5-14 tahun (36%) kemudian diikuti
kelompok usia kurang dari 5 tahun (31%), kelompok usia 15-44 tahun (22%) dan lebih dari 45 tahun (11%). Selain itu,
faktor perilaku dan partisipasi masyarakat yang masih kurang dalam kegiatan Pemberantasan Sarang Nyamuk (PSN)
serta faktor pertambahan jumlah penduduk dan faktor peningkatan mobilitas penduduk yang sejalan dengan
membaiknya sarana transportasi menyebabkan penyebaran virus Dengue semakin mudah dan semakin luas.4,6,8
DHF berhubungan dengan status gizi. Dimana status gizi anak yang menderita DHF dapat bervariasi. Kejadian
DHF lebih sering terjadi pada anak dengan imunokompeten dan status gizi yang baik, berhubungan dengan respon
imun yang baik, yang dapat menyebabkan terjadinya DHF berat. Anak yang menderita DHF sering mengalami mual,
muntah, dan nafsu makan menurun. Apabila kondisi ini berlanjut dan tidak disertai dengan pemenuhan nutrisi yang

4
mencukupi, maka anak dapat mengalami penurunan berat badan sehingga status gizinya menjadi kurang dan tingkat
derajat keparahan DBD anak akan semakin parah.9,10
3) Lingkungan
Dengue di Indonesia memiliki siklus epidemik setiap sembilan hingga sepuluh tahunan. Hal ini terjadi karena
perubahan iklim yang berpengaruh terhadap kehidupan vektor, diluar faktor-faktor lain yang mempengaruhinya.
Menurut Mc Michael, perubahan iklim menyebabkan perubahan curah hujan, kelembaban suhu, arah udara sehingga
berefek terhadap ekosistem daratan dan lautan serta berpengaruh terhadap kesehatan terutama terhadap perkembangan
vektor penyakit seperti nyamuk. Pengaruh musim terhadap penyakit dengue di Indonesia tidak begitu jelas, secara garis
besar jumlah kasus meningkat antara September dan Februari dan puncaknya di bulan Januari.8,11
b. Epidemiologi
DHF menjadi perhatian di seluruh dunia terutama di Asia dikarenakan sebagai penyebab utama kesakitan dan
kematian anak.1 Data dari WHO menunjukkan sekitar 1,8 miliar (lebih dari 70%) dari populasi berisiko dengue di seluruh
dunia yang tinggal di negara anggota WHO wilayah Asia Tenggara dan Pasifik Barat, menderita hampir 75% dari beban
penyakit global saat ini disebabkan oleh DHF.2

Gambar 1. Negara dengan risiko transmisi virus Dengue


Sumber : WHO, 201212

5
Epidemi DHF adalah masalah kesehatan utama masyarakat di Indonesia, Myanmar, Sri Langka, Thailand dan
Timor Leste yang berada di zona hujan tropis dan katulistiwa dimana nyamuk Aedes aegypti tersebar luas di daerah
perkotaan dan pedesaan, tempat beberapa serotype virus beredar. 2 DHF pertama kali digunakan di Asia Tenggara tahun
1953 di Filipina. DHF di Indonesia pertama kali dicurigai pada tahun 1968 terdapat di Surabaya dan konfirmasi
virologisnya diperoleh pada tahun 1970. Tahun 1972 epidemi pertama di luar Jawa dilaporkan terdapat di Sumatera Barat
dan lampung kemudian tahun 1973 disusul Riau, Sulawesi Utara dan Bali. Saat ini DHF sudah endemis di kota besar dan
penyakit ini telah berjangkit di daerah pedesaan. Berdasarkan data dari Kementrian Kesehatan Indonesia tahun 2012
menyebutkan jumlah penderita DHF di Indonesia sebanyak 90.245 kasus dengan jumlah kematian 816 orang (Indeks
Rate/IR= 37,27 per 100.000 penduduk dan Case Fatality Rate/CFR= 0,90 %). Jumlah kasus penyakit DBD terbanyak
terdapat di Provinsi Jawa Barat yaitu 19.663 kasus diikuti oleh Jawa Timur (8.177 kasus), Jawa Tengah (7.088 kasus) dan
DKI Jakarta (6669 kasus). Keempatnya merupakan provinsi yang memiliki jumlah penduduk terbesar dimana ini
merupakan faktor risiko dari penyebaran penyakit dengue.3,11

6
Gambar 2. Jumlah Kasus Infeksi Dengue per Provinsi pada Tahun 2012.
Sumber : Kementrian Kesehatan, 20133

Sedangkan untuk jumlah kematian penyakit DHF tiap provinsi pada tahun 2012, tertinggi terdapat di Provinsi Jawa
Barat yaitu 167 kematian yang diikuti oleh Provinsi Jawa Timur (114 kematian) dan Jawa Tengah (108 kematian) dan
Provinsi DKI Jakarta dengan jumlah kematian DHF yang rendah yaitu 4 kematian, hal tersebut dikarenakan sistim
surveilans dan manajemen penatalaksanaan kasus DHF di DKI Jakarta yang cukup baik.3

7
Gambar 3. Jumlah Kematian Infeksi Dengue per Provinsi pada Tahun 2012.
Sumber : Kementrian Kesehatan, 20133

2.3 Patogenesis dan Patofisiologi DHF


Patogenesis DHF dibedakan menjadi dua teori yaitu teori rantai virulensi dari virus dengue (DEN-1, -2, -3, and -4) dan
teori yang berhubungan dengan respon imunitas host.8 Teori rantai virulensi dari virus dengue dibawa oleh nyamuk Aedes
aegypti, yang merupakan vektor transmisi utama penyakit dengue. Aedes aegypti berkembang biak di tempat penyimpanan air
pada sanitasi yang buruk seperti piring, jar, pot bunga, kaca container, saluran pipa dan lemari. Musim hujan merupakan
musim yang ideal untuk larva dan lingkungan yang tepat untuk nyamuk bertelur. Siklus hidup dimulai ketika nyamuk betina
Aedes aegypti menghisap darah dari manusia yang telah terinfeksi virus dengue. Di dalam sistem pencernaan nyamuk Aedes
aegypti, virus bereplikasi selama 8 sampai 12 hari. Proses ini merupakan periode inkubasi ekstrinsik. Ketika nyamuk yang
telah terinfeksi menghisap kembali, dia akan mentransmisikan virus kepada manusia lain melalui injeksi cairan ludahnya.
Ketika virus telah masuk ke dalam tubuh manusia, virus akan bereplikasi pada organ target dan akan beredar dalam darah.
Proses ini merupakan periode inkubasi intrinsik. Gejala muncul pada 3 sampai 14 hari setelah inokulasi dan mungkin bertahan

8
sampai 7 hari atau lebih. Dengue tidak dapat dipertimbangkan sebagai diagnosa banding dari pasien yang mengalami demam
lebih dari 2 minggu setelah meninggalkan area endemik dengue.1
Teori lain menyebutkan DHF dimediasi oleh respon imun host termasuk antibodi. Antibodi yang terbentuk saat infeksi
dengue adalah IgG yang berfungsi menghambat peningkatan replikasi virus dalam monosit. Pada saat ini dikenal 2 jenis tipe
antibodi yaitu antibodi neutralizing yang tidak dapat memacu replikasi virus dan antibodi non-neutralizing virus dengue yang
meningkatkan replikasi virus. Antibodi non-neutralizing kurang menetralisir aktivitas yang diinduksi pada infeksi primer dan
infeksi sekunder oleh serotipe virus dengue yang berbeda dan membentuk kompleks antibodi virus yang berikatan dengan
reseptor pada sel target yaitu sel fagosit seperti makrofag, monosit dan sel kupfer dan mengakibatkan peningkatan infeksi virus
dengue. Peningkatan infeksi virus dengue oleh antibodi non-neutralizing disebabkan antibodi non-neutralizing terbentuk pada
infeksi primer dan membentuk kompleks imun pada infeksi sekunder dengan akibat memacu replikasi virus. Antibodi
nonneutralizing yang bebas dalam sirkulasi maupun melekat pada sel, bertindak sebagai reseptor spesifik untuk melekatkan
virus dengue pada permukaan sel fagosit. Mekanisme ini merupakan mekanisme aferen. Selanjutnya sel monosit yang
mengandung kompleks imun akan menyebar ke usus, hati, limpa dan sumsum tulang. Mekanisme ini disebut mekanisme
eferen. Terdapat penurunan kadar serum komplemen dikarenakan adanya aktivasi sistem komplemen dan bukan karena
produksi yang menurun atau ekstrapolasi komplemen. Aktivasi ini menghasilkan anafilatoksin C3a dan C5a yang dapat
menstimulasi sel mast untuk melepaskan histamine dan sebagai mediator kuat untuk peningkatan permeabilitas kapiler,
penurunan volume plasma dan syok hipovolemik. Komplemen bereaksi dengan epitop virus di sel endotel, permukaan
trombosit dan limfosit T sehingga mengakibatkan waktu paruh trombosit memendek, kebocoran plasma, syok dan perdarahan.
Komplemen berinteraksi dengan monosit mengeluarkan substansi sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF),
interferon gamma dan interleukin (IL-2 dan IL-1) yang meningkatkan permeabilitas kapiler. Mekanisme ini disebut mekanisme
efektor.11,13,14

9
Respon leukosit pada perjalanan penyakit DHF adalah adanya peningkatan limfosit atopic sejak demam hari ketiga
sampai kedelapan. Pada sediaan hapus buffy coat kasus penyakit DHF dijumpai limfosit plasma biru dalam presentase yang
tinggi (20-50%). Limfosit plasma biru (LPB) merupakan campuran antara limfosit B dan limfosit T. LPB adalah limfosit yang
ukurannya lebih besar dengan sitoplasma berwarna biru tua, terdapat vakuolisasi halus dengan perinuklear yang jernih dan inti
berbentuk bulat atau ginjal terletak di salah satu tepi sel. Nilai trombosit saat fase demam pada DBD mengalami penurunan
dan mencapai nilai terendah pada fase syok. Trombositopenia dihubungkan dengan meningkatnya megakariosit muda dalam
sumsum tulang dan masa hidup trombosit yang pendek mengakibatkan dektruksi trombosit meningkat. Faktor yang
menyebabkan peningkatan dekstruksi trombosit adalah virus dengue, komponen aktif sistem komplemen, kerusakan sel
endotel dan aktivasi sistem pembekuan darah. Trombositopenia dan gangguan fungsi trombosit menjadi penyebab utama
perdarahan pada penyakit DBD.2,11
Patofisiologi yang terpenting dan menentukan derajat penyakit ialah adanya perembesan plasma dan kelainan
hemostasis yang akan bermanifestasi sebagai peningkatan hematokrit dan trombositopenia. Adanya perembesan plasma ini
membedakan demam dengue dan demam berdarah dengue.15,16
Hingga saat ini patofisiologi DD/DBD masih belum jelas. 16 Beberapa teori dan hipotesis yang dikenal untuk
mempelajari patofisiologi infeksi ini. Sejak tahun 1950an, dari pengamatan epidemiologis, klinis dan laboratoris muncul teori
infeksi sekunder oleh virus lain berturutan, teori antigen antibodi dan aktivasi komplemen, dari sini berkembang menjadi teori
infection enhancing antibody kemudian muncul peran endotoksemia dan limfosit T. 15

10
Gambar 4. Teori secondary heterologous infection yang pertama kali dipublikasikan oleh Suvatte,1977 dan pernah dianut
untuk menjelaskan patofisiologi DF/DHF.

Diantara teori-teori dan hipotesis patofisiologi infeksi dengue, teori enhancing antibody dan teori virulensi virus
merupakan teori yang paling penting untuk dipahami.16 Teori secondary heterologous infection, dimana infeksi kedua dari
serotipe berbeda dapat memicu DHF berat, berdasarkan data epidemiologi dan hasil laboratorium hanya berlaku pada anak
berumur diatas 1 tahun. Pada pemeriksaan uji HI, DHF berat pada anak dibawah 1 tahun ternyata merupakan infeksi primer.

11
Gejala klinis terjadi akibat adanya Ig G anti dengue dari ibu. Dari observasi ini, diduga kuat adanya antibodi virus dengue dan
sel T memori berperan penting dalam patofisiologi DBD.16

Teori enhancing antibody/ the immune enhancement theory


Teori ini dikembangkan Halstead tahun 1970an. Belaiau mengajukan dasar imunopatologi DBD/DSS akibat adanya
antibodi non-neutralisasi heterotrpik selama perjalanan infeksi sekunder yang menyebabkan peningkatan jumlah sel
mononuklear yang terinfeksi virus dengue. Berdasarkan data epuidemiologi dan studi in vitro, teorui ini saat ini dikenal
sebagai ”antibody dependent enhancement” (ADE) yang dianut untuk menjelaskan patogenesis DHF/DSS. Hipotesisi ini juga
mendukung bahwa pasien yang menderita infeksi sekunder dengan serotipe virus dengue heteroolog memiliki risiko lebih
tinggi mengalami DHF dan DSS.17
Menurut teori ADE ini, saat pertama digigit nyamuk Aedes aegypty, virus DEN akan masuk dalam sirkulasi dan terjadi
3 mekanisme yaitu:
- Mekanisme aferen dimana virus DEN melekat pada monosit melalui reseptor Fc dan masuk dalam monosit
- Mekanisme eferen dimana monosit terinfeksi menyebar ke hati, limpa dan sumsum tulang (terjadi viremia).
- Mekanisme efektor dimana monosit terinfeksi ini berinteraksi dengan berbagai sistem humoral dan memicu pengeluaran
subtansi inflamasi (sistem komplemen), sitokin dan tromboplastin yang mempengaruhi permeabilitas kapiler dan
mengaktivasi faktor koagulasi.16
Antibodi Ig G yang terbentuk dari infeksi dengue terdiri dari:
-
Antibodi yang menghambat replikasi virus (antibodi netralisasi)
-
Antibodi yang memacu replikasi virus dalam monosit (infection enhancing antibody).16
Antibodi non netralisasi yang dibentuk pada infeksi primer akan menyebabkan kompleks imun infeksi sekunder yang
menghambat replikasi virus. Teori ini pula yang mendasari bahwa infeksi virus dengue oleh serotipe berlainan akan cenderung
lebih berat. Penelitian in vitro menunjukkan jika kompleks antibodi non netralisasi dan dengue ditambahkan dalam monosit

12
akan terjadi opsonisasi, internalisasi dan akhirnya sel terinfeksi sedangkan virus tetap hidup dan berkembang. Artinya antibodi
non netralisasi mempermudah monosit terinfeksi sehingga penyakit cenderung lebih berat.16

Gambar 5. Teori secondary heterologous infection

Hipotesis ADE ini telah mengalami beberapa modifikasi yang mencakup respon imun meliputi limfosit T dan kaskade
sitokin. Rothman dan Ennis (1999) menjelaskan bahwa kebocoran plasma (plasma leakage) pada infeksi sekunder dengue
terjadi akibat efek sinergistik dari IFN-γ, TNF-α dan protein kompleman teraktivasi pada sel endotelial di seluruh tubuh.17
Hipotesis ADE dijelaskan sebagai berikut; antibodi dengue mengikat virus membentuk kompleks antibodi non
netralisasi-virus dan berikatan pada reseptor Fc monosit (makrofag). Antigen virus dipresentasikan oleh sel terinfeksi ini
melalui antigen MHC memicu limfosit T (CD4 dan CD 8) sehingga terjadi pelepasan sitokin (IFN-γ) yang mengaktivasi sel
lain termasuk makrofag sehingga terjadi up-regulation pada reseptor Fc dan ekspresi MHC. Rangkaian reaksi ini memicu

13
imunopatologi sehingga faktor lain seperti aktivasi komplemen, aktivasi platelet, produksi sitokin (TNFα, IL-1,IL-6) akan
menyebabkan eksaserbasi kaskade inflamasi.

Gambar 6. Respon imun pad ainfeksi virus dengue terhadap pencegahan infeksid an patogenesis DBD/DSS16

Tabel 1. Peran sitokin dan mediator kimiawi dalam patogenesis DBD16

14
2.4 Manifestasi DHF

Respon imun host memiliki peranan yang penting dalam parogenesis terjadinya demam berdarah. Mekanisme
patogenesis pasti yang menyebabkan manifestasi klinis yang berbeda pada penderita demam berdarah belum diketahui secara
pasti. Berbagai mekanisme diduga dapat menjelaskan tanda dan gejala seperti mekanisme imun kompleks, reaktivasi sel T
dengan endotel vaskuler, peningkatan antibodi, komplemen dan produk yang dihasilkan serta berbagai mediator seperti sitokin
dan kemokin. Yang paling banyak diyakini adalah virus memicu antibodi dan memori sel T pada indeksi sekunder yang

15
menyebabkan terjadinya Tsunami Sitokin. Apapun mekanismenya, target endotel vaskuler, platelet dam berbagai organ
menyebabkan respon vaskulopati dan koagulopati yang berkembang menjadi perdarahan dan syok.

Gambar 7. Patofisiologi DHF

Pada dasarnya ada empat sindrom klinis dengue yaitu:18,19,20


a. Silent dengue atau Undifferentiated fever

16
b. Demam dengue klasik
c. Demam berdarah Dengue (Dengue Hemorrhagic fever)
d. Dengue Shock Syndrome (DSS)21

Tampilan klinis tergantung pada berbagai factor seperti usia, status imun dari host, strain virus dan infeksi primer atau
sekunder. Infeksi dengan satu serotype dengue memberikan imunitas seumur hidup terhadap serotype yang sama.

Gambar 8. Siklus transmisi demam dengue/ demam berdarah dengue

a. Demam Dengue
Demam dengue ialah demam akut selama 2-7 hari dengan dua atau lebih manifestasi ; nyeri kepala, nyeri retro-
orbital, mialgia, ruam kulit, manifestasi perdarahan dan leukopenia. Awal penyakit biasanya mendadak dengan adanya trias
yaitu demam tinggi, nyeri pada anggota badan dan ruam. Demam di mana suhu tubuh biasanya mencapai 39 C sampai 40
C dan demam bersifat bifasik yang berlangsung sekitar 5-7 hari. Ruam kulit tampak kemerahan atau bercak bercak meraj
yang menyebar dapat terlihat pada wajah, leher dan dada selama separuh pertama periode demam dan kemungkinan

17
makulopapular maupun menyerupai demam skalartina yang muncul pada hari ke 3 atau ke 4. Ruam timbul pada 6-12 jam
sebelum suhu naik pertama kali (hari sakit ke 3-5) dan berlangsung 3-4 hari.
Anoreksi dan obstipasi sering dilaporkan. Gejala klinis lainnya meliputi fotofoi, berkeringat, batuk, epistaksis dan
disuria. Kelenjar limfa servikal dilaporkan membesar pada 67-77% kasus atau dikenal sebagai Castelani’s sign yang
patognomonik. Beberapa bentuk perdarahan lain dapat menyertai.

b. DHF

Pada awal perjalanan penyakit, DBD menyerupai kasus DD. Kasus DBD ditandai 4 manifestasi klinis yaitu :
- Demam tinggi

- Perdarahan terutama perdarahan kulit

- Hepatomegali

- Kegagalan peredaran darah (circulatory failure).

Pada DBD terdapat perdarahan kulit, uji tornikuet positif, memar dan perdarahan pada tempat pengambilan darah
vena. Petekia halus tersebar di anggota gerak, muka, aksila sering kali ditemukan pada masa dini demam. Epistaksis dan
perdarahan gusi jarang dijumpai sedangkan perdarahan saluran pencernaan hebat lebih jarang lagi dan biasanya timbul
setelah renjatan tidak dapat diatasi.
Hati biasanya teraba sejak awal fase demam, bervariasi mulai dari teraba 2-4 cm dibawah tepi rusuk kanan.
Pembesaran hati tidak berhubungan dengan keparahan penyakit tetapi hepatomegali sering ditemukan dalam kasus-kasus
syok. Nyeri tekan hati terasa tetapi biasanya tidak ikterik.

18
Tabel 2. Gejala klinis demam dengue dan demam berdarah dengue
Demam Gejala Klinis Demam
Dengue Berdarah
Dengue
++ Nyeri Kepala +
+++ Muntah ++
+ Mual +
++ Nyeri Otot +
++ Ruam Kulit +
++ Diare +
+ Batuk +
+ Pilek +
++ Limfadenopati +
+ Kejang +
0 Kesadaran ++
menurun
0 Obstipasi +
+ Uji tornikuet ++
positif
++++ Petekie +++
0 Perdarahan +
saluran cerna
++ Hepatomegali +++
+ Nyeri perut +++
++ Trombositopenia ++++
0 Syok +++

19
Pada pemeriksaan laboratoriun dapat ditemukan adanya trombositopenia sedang hingga berat disertai
hemokonsentrasi. Perubahan patofisiologis utama menentukan tingkat keparahan DBD dan membedakannya dengan DD
ialah gangguan hemostasis dan kebocoran plasma yang bermanifestasi sebagai trombositopenia dan peningkatan jumlah
trombosit.

c. DSS
Pada DSS dijumpai adanya manifestasi kegagalan sirkulasi yaitu nadi lemah dan cepat, tekanan nadi menurun
(<20mmHg), hipotensi, kulit dingin dan lembab dan pasien tampak gelisah.
Kriteria diagnosis WHO hanya berlaku untuk DBD, tidak untuk spektrum infeksi dengue yang lain. WHO membuat
panduan diagnosis DBD karena DBD adalah masalah kesehatan masyarakat dengan angka kematian yang tinggi. Bila
kriteria WHO tidak terpenuhi maka yang dihadapi memang bukan DBD, mungkin DD atau infeksi virus lainnya. Kriteria
WHO sangat membantu dalam membuat diagnosis pulang (bukan diagnosis masuk rumah sakit), sehingga catatan medis
dapat dibuat lebih tepat.
Kriteria diagnosis DBD ialah dua atau lebih tanda klinis ditambah tanda laboratoris yaitu trombositopeni dan
hemokonsentrasi (kedua hasil laboratorium tersebut harus ada) dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan serologi.
Kriteria diagnosis DBD (Case definition) berdasarkan WHO 1997 ialah :
a. Kriteria klinis :

- Demam tinggi mendadak tanpa sebab jelas terus menerus selama 2-7 hari

- Terdapat manifestasi perdarahan termasuk uji tornikuet positif, petekie, ekimosis, epistaksis, perdarahan gusi,
hematemesis dan melena

- Pembesaran hati

20
- Syok ditandai nadi cepat dan lemah serta penurunan tekanan nadi

b. Kriteria laboratorium :

- Trombositopenia (100.000/l atau kurang)

- Hemokonsentrasi dengan peningkatan hematokrit lebih dari 20%.

Pembagian derajat DBD menurut WHO 1975 dan 1986 ialah :


a. Derajat I : Demam diikuti gejala tidak spesifik. Satu-satunya manifestasi perdarahan adalah tes torniquet yang positif
atau mudah memar.

b. Derajat II : Gejala yang ada pada tingkat I ditambah dengan perdarahan spontan. Perdarahan bisa terjadi di kulit atau
di tempat lain.

c. Derajat III: Kegagalan sirkulasi ditandai oleh denyut nadi yang cepat dan lemah, tekanan nadi menurun (<20mmHg)
atau hipotensi, suhu tubuh rendah, kulit lembab dan penderita gelisah.

d. Derajat IV : Syok berat dengan nadi yang tidak teraba dan tekanan darah tidak dapat diperiksa.

21
2.5 Aspek Laboratorium DHF

Dua metode dasar untuk menegakkan diagnosa laboratorium infeksi dengue adalah deteksi virus (kultur) atau deteksi
antibodi anti-dengue (serologi). Diagnosis demam berdarah yang efisien dan akurat sangat penting untuk perawatan klinis
(deteksi dini kasus berat, konfirmasi kasus dan diagnosis banding dengan yang penyakit menular lainnya), kegiatan surveilans,
pengendalian wabah, patogenesis, penelitian, pengembangan vaksin, dan uji klinis.
Metode diagnosis laboratorium untuk memastikan infeksi virus dengue dapat melalui deteksi virus, asam nukleat virus,
antigen atau antibodi, atau kombinasi teknik ini. Setelah onset penyakit, virus bisa dideteksi dalam serum, plasma, sirkulasi
darah dan jaringan lainnya selama 4-5 hari. Selama tahap awal penyakit, isolasi virus, deteksi nukleat atau antigen dapat
digunakan untuk mendiagnosa infeksi. Pada akhir fase akut infeksi, serologi adalah metode pilihan untuk diagnosis
Respon antibodi terhadap infeksi berbeda tergantung pada imunitas host.23 Saat infeksi dengue terjadi pada orang yang
sebelumnya belum pernah terinfeksi flavivirus atau diimunisasi dengan vaksin flavivirus (misalnya untuk demam kuning,
ensefalitis, ensefalitis tick-borne), pasien memiliki respons antibodi primer yang ditandai dengan lambatnya peningkatan
antibodi spesifik. Antibodi IgM merupakan imunoglobulin yang muncul pertama. Antibodi ini terdeteksi pada 50% pasien pada
hari 3-5 setelah onset penyakit, meningkat menjadi 80% pada hari ke 5 dan 99% pada hari ke 10 (Gambar 9). Kadar puncak
IgM sekitar dua minggu setelah timbulnya gejala dan kemudian menurun hingga tidak terdeteksi setelah 2-3 bulan. IgG serum
anti-dengue ini umumnya terdeteksi dengan titer rendah pada akhir minggu pertama penyakit, meningkat perlahan, dengan
serum IgG masih bisa terdeteksi setelah beberapa bulan, dan mungkin juga seumur hidup.24,25,26
Selama infeksi dengue sekunder (infeksi dengue pada host yang sebelumnya telah terinfeksi oleh virus dengue, atau
kadangkala setelah vaksinasi flavivirus non-dengue atau infeksi), titer antibodi meningkat dengan cepat dan bereaksi secara
luas terhadap banyak flavivirus. Isotipe imunoglobulin yang dominan adalah IgG yang terdeteksi pada kadar yang tinggi,

22
bahkan pada fase akut, dan bertahan 10 bulan hingga seumur hidup. Kadar IgM pada fase awal kovalesens (penyembuhan)
secara signifikan lebih rendah pada infeksi sekunder daripada pada infeksi primer dan mungkin tidak terdeteksi dalam
beberapa kasus, tergantung pada tes yang digunakan.20 Untuk membedakan Infeksi dengue primer dan sekunder, rasio antibodi
IgM / IgG sekarang ini lebih banyak digunakan dibandingkan dengan uji inhibisi hemaglutinasi (HI).16,23
Berbagai metode diagnostik laboratorium telah dikembangkan untuk manajemen dan pengendalian penyakit. Pilihan
metode diagnostik tergantung pada tujuan pengujian yang dilakukan (misalnya diagnosis klinis, survei epidemiologi,
pengembangan vaksin), jenis fasilitas laboratorium dan keahlian teknis yang tersedia, biaya, dan waktu pengumpulan sampel.

23
Gambar 9. Timeline infeksi virus dengue primer dan sekunder dan metode diagnostik yang dapat digunakan untuk
mendeteksi infeksi

Secara umum, tes dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi memerlukan teknologi pemeriksaan yang lebih kompleks
dan keahlian teknis, sementara tes cepat dapat menurunkan sensitivitas dan spesifisitasnya namun lebih mudah dikerjakan dan
memberikan hasil yang lebih cepat. Isolasi virus dan deteksi asam nukleat lebih intensif dan mahal namun lebih spesifik jika

24
dibandingkan dengan deteksi antibodi yang menggunakan metode serologi. Gambar 10 menunjukkan hubungan terbalik
antara kemudahan penggunaan atau aksesibilitas metode diagnostik dan hasil yang didapatkan.

Gambar 10. Perbandingan tes diagnostic berdasarkan penggunaan dan hasil tes

a. Pertimbangan dalam Pemilihan Metode Diagnostik


Infeksi virus demam berdarah memiliki spektrum gejala yang luas, banyak di antaranya tidak spesifik. Sehingga
diagnosis hanya berdasarkan gejala klinis tidak dapat diandalkan. Konfirmasi awal laboratorium diagnosis klinis mungkin
berharga karena beberapa pasien mengalami keparahan penyakit dalam waktu singkat dari penyakit ringan sampai berat
dan kadang sampai meninggal. Intervensi awal dapat menyelamatkan nyawa pasien.

25
Sebelum hari sakit ke 5, selama periode demam, infeksi dengue dapat didiagnosis dengan isolasi virus dalam kultur
sel, dengan mendeteksi RNA virus dengan tes amplifikasi asam nukleat (NAAT), atau dengan deteksi antigen virus oleh
ELISA atau tes cepat. Isolasi virus pada kultur sel biasanya hanya dilakukan di laboratorium dengan infrastruktur yang
mendukung dan keahlian teknis. Untuk kultur virus, penting untuk menjaga agar sampel darah tetap dingin atau beku untuk
menjaga kelangsungan hidup virus selama transportasi dari pasien ke laboratorium. Isolasi dan identifikasi virus dengue
dalam kultur sel biasanya memerlukan waktu beberapa hari. Uji deteksi asam nukleat yang baik dapat mengidentifikasi
viral load dengue dalam waktu 24-48 jam. Namun, tes ini membutuhkan peralatan yang mahal dan reagen dan, untuk
menghindari kontaminasi, tes harus diawasi prosedur pengendalian mutu nya dan harus dilakukan oleh teknisi yang
berpengalaman. Uji cepat deteksi antigen dengue dapat digunakan di lapangan dan memberikan hasil kurang dari satu jam.
Saat ini, tes ini tidak spesifik, mahal dan akurasi diagnosis yang rendah.

Tabel 3. merangkum berbagai metode diagnostik dengue.25

26
Setelah hari ke 5, virus dengue dan antigen hilang dari darah yang bertepatan dengan munculnya antibodi spesifik.
Antigen NS1 dapat dideteksi pada beberapa pasien beberapa hari setelah defervescence. Tes serologi dengue lebih banyak
tersedia di Negara endemic dengue daripada tes virologi. Transpor spesimen tidak menjadi masalah karena imunoglobulin
stabil pada suhu ruang tropis.
Untuk serologi, waktu pengumpulan spesimen lebih fleksibel daripada isolasi virus atau deteksi RNA karena respon
antibodi dapat diukur dengan membandingkan sampel yang dikumpulkan selama tahap akut penyakit dengan sampel yang
dikumpulkan dalam beberapa minggu atau bulan kemudian. Kadar IgM dengue yang terdeteksi - atau tidak adanya - pada
beberapa orang infeksi sekunder mengurangi akurasi diagnostik tes IgM ELISA.
Metode Diagnosis dengue

27
1. Isolasi virus

2. Deteksi asam nukleat

 RT-PCR

 Real-time RT-PCR

 Isothermal amplification methods

3. Deteksi antigen

1. NS1

4. Tes Serologi

2. MAC-ELISA

3. IgG ELISA

4. IgM/IgG ratio

5. IgA

6. Haemagglutination-Inhibition test

5. Pemeriksaan Hematologi

28
7. Pemeriksaan Leukosit

8. Tes Tourniquet

9. Trombosit

10. Hematokrit

11. Sediaan Hapus Darah Tepi

Trombositopeni dan hemokonsentrasi merupakan kelainan yang ditemukan pada DBD. Penurunan jumlah trombosit
< 100.000/pl biasa ditemukan pada hari ke-3 sampai ke-8 sakit, sering terjadi sebelum atau bersamaan dengan perubahan
nilai hematokrit. Hemokonsentrasi yang disebabkan oleh kebocoran plasma dinilai dari peningkatan nilai hematokrit.
Penurunan nilai trombosit yang disertai atau segera disusul dengan peningkatan nilai hematokrit sangat unik untuk
DBD, kedua hal tersebut biasanya terjadi pada saat suhu turun atau sebelum syok terjadi. Perlu diketahui bahwa nilai
hematokrit dapat dipengaruhi oleh pemberian cairan atau oleh perdarahan. Jumlah leukosit bisa menurun (leukopenia) atau
leukositosis, limfositosis relatif dengan limfosit atipik sering ditemukan pada saat sebelum suhu turun atau syok.
Hipoproteinemi akibat kebocoran plasma biasa ditemukan. Adanya fibrinolisis dan ganggungan koagulasi tampak pada
pengurangan fibrinogen, protrombin, faktor VIII, faktor XII, dan antitrombin III. PTT dan PT memanjang pada sepertiga
sampai setengah kasus DBD.

29
Gambar 11. Perjalanan penyakit

Parameter Laboratoris yang dapat diperiksa antara lain :


- Leukosit: dapat normal atau menurun. Mulai hari ke-3 dapat ditemui limfositosis relative (>45% dari total leukosit)
disertai adanya limfosit plasma biru (LPB) > 15% dari jumlah total leukosit yang pada fase syok akan meningkat.
- Trombosit: umumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 3-8.
- Hematokrit: Kebocoran plasma dibuktikan dengan ditemukannya peningkatan hematokrit ≥ 20% dari hematokrit awal,
umumnya dimulai pada hari ke-3 demam.
- Hemostasis: Dilakukan pemeriksaan PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP pada keadaan yang dicurigai terjadi
perdarahan atau kelainan pembekuan darah.

30
- Protein/albumin: Dapat terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran plasma.
- SGOT/SGPT (serum alanin aminotransferase): dapat meningkat.
- Ureum, Kreatinin: bila didapatkan gangguan fungsi ginjal.
- Elektrolit: sebagai parameter pemantauan pemberian cairan.
- Golongan darah: dan cross macth (uji cocok serasi): bila akan diberikan transfusi darah atau komponen darah.
- Imuno serologi dilakukan pemeriksaan IgM dan IgG terhadap dengue. IgM: terdeksi mulai hari ke 3-5, meningkat
sampai minggu ke-3, menghilang setelah 60-90 hari. IgG: pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke-14,
pada infeksi sekunder IgG mulai terdeteksi hari ke-2.
- Uji III: Dilakukan pengambilan bahan pada hari pertama serta saat pulang dari perawatan, uji ini digunakan untuk
kepentingan surveilans.

b. Definisi gambaran enzim transaminase


Dalam pekerjaannya, hati kita membuat beberapa produk, termasuk jenis protein yang disebut sebagai enzim.
Gambaran enzim transaminase adalah sejenis tes yang digunakan untuk mengukur level beberapa jenis enzim hati, yang
merupakan protein spesifik yang membantu tubuh untuk memecahkan dan menggunakan (metabolisme) substansi yang
lain.Produk ini dapat keluar dari hati dan masuk ke aliran darah. Tingkat produk tersebut dapat diukur dalam darah.

2.5.1 Bagian gambaran enzim transaminase28


Produk berikut biasanya diukur sebagai bagian dari gambaran enzim transaminase:
 ALT (alanin aminotransferase), juga dikenal sebagai SGPT (serum glutamik piruvik transaminase)
 AST (aspartat aminotransferase), juga dikenal sebagai SGOT (serum glutamik oksaloasetik transaminase)

Hasil Tes Penyakit hati yang berbeda akan menyebabkan kerusakan yang berbeda, dan tes fungsi hati dapat
menunjukkan perbedaan ini. Hasil tes fungsi hati dapat memberi gambaran mengenai penyakit apa yang mungkin
menyebabkan kerusakan, tetapi tes ini tidak mampu mendiagnosis akibat penyakit hati. Hasil tes ini juga bermanfaat untuk

31
memantau perjalanan penyakit hati, tetapi sekali lagi, mungkin tidak memberi gambaran yang tepat. Namun biasanya hasil
tes fungsi hati memberi gambaran mengenai tingkat peradangan. Enzim Hati ALT adalah lebih spesifik untuk kerusakan
hati. ALT adalah enzim yang dibuat dalam sel hati (hepatosit), jadi lebih spesifik untuk penyakit hati dibandingkan dengan
enzim lain. Biasanya peningkatan ALT terjadi bila ada kerusakan pada selaput sel hati. Setiap jenis peradangan hati dapat
menyebabkan peningkatan pada selaput sel hati. Setiap jenis peradangan hati dapat menyebabkan peningkatan pada ALT.
Peradangan pada hati dapat disebabkan oleh hepatitis virus, beberapa obat, penggunaan alkohol, dan penyakit pada saluran
cairan empedu. AST adalah enzim mitokondria yang juga ditemukan dalam jantung, ginjal dan otak. Jadi tes ini kurang
spesifik untuk penyakit hati. Dalam beberapa kasus peradangan hati, peningkatan ALT dan AST akan serupa.

2.5.2 Hubungan infeksi dengue dengan gambaran enzim transaminase


Organ sasaran dari virus adalah organ RES meliputi sel kuffer hepar, endotel pembuluh darah, nodus limfaticus,
sumsum tulang serta paru-paru. Data dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel-sel monosit dan makrofag
mempunyai peranan besar pada infeksi ini. Dalam peredaran darah, virus tersebut akan difagosit oleh sel monosit perifer.
Setelah virus dengue masuk dalam tubuh manusia, virus berkembang biak dalam sel retikuloendotelial (hepar) yang
selanjutnya diikuiti dengan viremia yang berlangsung 5-7 hari. Akibat infeksi virus ini muncul respon imun baik humoral
maupun selular, antara lain anti netralisasi, anti-hemaglutinin, anti komplemen. Antibodi yang muncul pada umumnya
adalah IgG dan IgM, pada infeksi dengue primer antibodi mulai terbentuk, dan pada infeksi sekunder kadar antibodi yang
telah ada meningkat (booster effect). Antibodi terhadap virus dengue dapat ditemukan di dalam darah sekitar demam hari
ke-5, meningkat pada minggu pertama sampai dengan ketiga, dan menghilang setelah 60-90 hari. Kinetik kadar IgG
berbeda dengan kinetik kadar antibodi IgM, oleh karena itu kinetik antibodi IgG harus dibedakan antara infeksi primer dan
sekunder. Pada infeksi primer antibodi IgG meningkat sekitar demam hari ke-14 sedang pada infeksi sekunder antibodi IgG

32
meningkat pada hari kedua. Oleh karena itu diagnosa dini infeksi primer hanya dapat ditegakkan dengan mendeteksi
antibodi IgM setelah hari sakit kelima, diagnosis infeksi sekunder dapat ditegakkan lebih dini dengan adanya peningkatan
antibody IgG dan IgM yang cepat. Hipotesis tentang patogenesis DBD/SSD seperti antibody-dependent enhancement,
virus virulence, dan imunopatogenesis yang diprakarsai oleh IFN- γ/TNF-α dianggap belum cukup untuk menjawab
terjadinya trombositopenia dan hemokonsentrasi pada DBD/SSD. Menurut Lei HY dkk, 2001, infeksi virus dengue akan
mempengaruhi sistem imun tubuh berupa perubahan dari rasio CD4/CD8, overproduksi dari sitokin dan dapat menginfeksi
sel-sel endotel dan hepatosit dengan akibat terjadinya apoptosis serta disfungsi dari sel-sel tersebut. Begitu juga sistem
koagulasi dan fibrinolisis ikut teraktivasi selama infeksi virus dengue. Gangguan terhadap respon imun tidak hanya berupa
gangguan dalam membersihkan virus dari dalam tubuh, akan tetapi over produksi sitokin dapat mempengaruhi sel-sel
endotel, monosit dan hepatosit. Kerusakan trombosit akibat dari reaksi silang otoantibodi antitrombosit, karena
overproduksi IL-6 yang berperan besar dalam terbentuknya otoantibodi anti-trombosit dan anti-sel endotel, serta
meningkatnya level dari tPA dan defisiensi koagulasi.
Disimpulkan bahwa penyebab dari kebocoran plasma yang khas terjadi pada pasien DBD dan SSD disebabkan oleh
kerja bersama seperti suatu konser dari aktivasi komplemen, induksi kemokin dan kematian sel apoptotik. Dihipotesiskan
bahwa peningkatan sintesis IL-8 memegang peran penting dalam terjadinya kebocoran plasma pada pasien DBD dan SSD.
Hal ini dapat dilihat dalam serum pasien DBD/DSS berat terjadi peningkatan level IL-8, dan dibuktikan secara in vitro oleh
Bosch I dkk (2002) melalui kultur primer dari monosit manusia yang diinfeksi dengan virus dengue tipe 2, terjadi
peningkatan level IL-8 dalam supernatan kultur, yang diperkirakan karena terjadi peningkatan aktivasi dari NF-kappaB.
Penelitian oleh Bethell dkk (1998) terhadap anak di Vietnam dengan DBD dan SSD menyebutkan bahwa pada anak dengan
SSD ternyata level IL-6 dan soluble intercellular adhesion molecule-1 rendah, hal ini merefleksikan adanya kehilangan

33
protein dalam sirkulasi karena kebocoran kapiler dan hanya level dari reseptor TNF terlarut (TNFR) yang meninggi seiring
dengan beratnya penyakit.

c. Metode Diagnoostik Dengue Terbaru


1) Isolasi Virus
Spesimen untuk isolasi virus harus dikumpulkan pada awal masa infeksi, selama periode viremia (biasanya
sebelum hari ke 5). Karena virus dengue bersifat labil pada kondisi panas, spesimen harus disimpan di kulkas atau
dikemas dalam es basah. Untuk penyimpanan hingga 24 jam, spesimen harus disimpan di antara +4 ° C dan +8 ° C.
Untuk penyimpanan lebih lama, spesimen harus dibekukan pada suhu -70 ° C di dalam freezer dalam atau disimpan
dalam wadah nitrogen cair.
Kultur sel adalah metode yang paling banyak digunakan untuk isolasi virus dengue. Sel nyamuk C6/36 (kloning
dari Ae albopictus) atau AP61 (sel dari Ae pseudoscutellaris) adalah sel inang pilihan untuk isolasi rutin virus dengue.
Karena tidak semua virus demam berdarah menginduksi efek sitopatik pada jalur sel-sel nyamuk, kultur sel harus
diskrining untuk bukti infeksi tertentu dengan alat deteksi imunofluoresensi antigen dengan antibodi monoklonal
serotipe spesifik dan antibodi monoklonal-reaktif atau antibodi reaktif berdarah. Beberapa kultur sel mamalia, seperti
Vero, LLCMK2, dan BHK21, juga dapat digunakan namun kurang efisien. Isolasi virus yang diikuti dengan uji
imunofluoresensi untuk konfirmasi umumnya memerlukan 1-2 minggu dan hanya mungkin jika spesimen tersebut
diangkut dan disimpan dengan benar untuk menjaga kelangsungan hidup virus di dalamnya.
2) Deteksi Asam Nukleat
Deteksi asam nukleat yang digunakan adalah dengan RT-PCR, real time RT-PCR, dan metode amplifikasi
isotermal.
Sejak tahun 1990an, beberapa uji reverse-transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) telah
dikembangkan. Uji ini menawarkan sensitivitas yang lebih baik dibandingkan dengan isolasi virus dengan waktu

34
penyelesaian yang jauh lebih cepat. RT-PCR in situ menawarkan kemampuan untuk mendeteksi RNA dengue pada
jaringan parafin-tertanam. Semua pengujian deteksi asam nukleat melibatkan tiga tahap dasar: ekstraksi asam nukleat
dan pemurnian, amplifikasi asam nukleat, dan deteksi dan karakterisasi produk yang diperkuat. Produk dari reaksi ini
dipisahkan oleh elektroforesis pada gel agarosa, dan produk amplifikasi divisualisasikan sebagai band dengan berat
molekul yang berbeda dalam gel agarosa menggunakan pewarna etidium bromida, dan dibandingkan dengan penanda
berat molekul standar. Dalam rancangan uji ini, serotipe dengue diidentifikasi dengan ukuran pita mereka.
Dibandingkan dengan isolasi virus, sensitivitas metode RT-PCR bervariasi dari 80% sampai 100% dan bergantung pada
wilayah genom yang ditargetkan oleh primer, pendekatan yang digunakan untuk memperkuat atau mendeteksi produk
PCR (misalnya satu langkah RT- PCR versus two-step RT-PCR), dan metode yang digunakan untuk subtyping
(misalnya PCR bersarang, hibridisasi hibrid dengan probe DNA spesifik, restriksi spesifik PCR spesifik, analisis
sekuensing, dll.). Untuk menghindari hasil positif palsu karena amplifikasi yang tidak spesifik, penting untuk
menargetkan daerah genom yang spesifik untuk demam berdarah dan tidak dilestarikan di antara virus terkait flavi atau
lainnya. Hasil positif palsu juga dapat terjadi akibat kontaminasi oleh amplicons dari amplifikasi sebelumnya. Hal ini
dapat dicegah dengan pemisahan fisik dari berbagai langkah prosedur dan dengan mengikuti protokol ketat untuk
dekontaminasi.
Tes RT-PCR real-time adalah sistem uji satu langkah yang digunakan untuk menghitung viral RNA dan
menggunakan pasangan primer dan probe yang spesifik untuk setiap serotipe dengue. Penggunaan probe fluoresen
memungkinkan pendeteksian produk reaksi secara real time, dalam mesin PCR khusus, tanpa memerlukan
elektroforesis. Banyak tes RT-PCR real-time telah dikembangkan dengan menggunakan teknologi TaqMan atau SYBR
Green. PCR real-time TaqMan sangat spesifik karena hibridisasi spesifik urutan dari probe. Meskipun demikian, primer
dan probe yang dilaporkan dalam publikasi mungkin tidak dapat mendeteksi semua strain virus dengue: sensitivitas

35
primer dan probe bergantung pada homologi mereka dengan urutan gen yang ditargetkan dari virus tertentu yang
dianalisis. RT-PCR real-time SYBR hijau memiliki keuntungan kesederhanaan dalam desain primer dan menggunakan
protokol RT-PCR universal namun secara teoritis kurang spesifik. Tes RT-PCR real-time adalah "singleplex" (yaitu
hanya mendeteksi satu serotipe pada satu waktu) atau "multipleks" (yaitu mampu mengidentifikasi keempat serotipe
dari satu sampel tunggal). Uji multipleks memiliki keuntungan bahwa reaksi tunggal dapat menentukan keempat
serotipe tanpa potensi untuk mengenalkan kontaminasi selama manipulasi sampel. Namun tes RT-PCR multipleks real-
time, meski lebih cepat, saat ini kurang sensitif daripada tes RT-PCR bersarang. Keuntungan dari metode ini adalah
kemampuan untuk menentukan titer virus dalam sampel klinis, yang dapat digunakan untuk mempelajari patogenesis
penyakit demam berdarah.
Pengujian NASBA (asam nukleat berbasis urutan amplifikasi) adalah uji amplifikasi spesifik RNA isotermal
yang tidak memerlukan instrumentasi siklus termal. Tahap awal adalah transkripsi terbalik dimana target RNA beruntai
tunggal disalin ke dalam molekul DNA beruntai ganda yang berfungsi sebagai template untuk transkripsi RNA. Deteksi
RNA yang diperkuat dilakukan baik oleh elektrokimiawi atau secara real-time dengan probe suar molekuler berlabel
fluorescent. NASBA telah disesuaikan dengan deteksi virus dengue dengan sensitivitas di dekat isolasi virus dalam
kultur sel dan mungkin merupakan metode yang berguna untuk mempelajari infeksi dengue dalam studi lapangan.
Metode amplifikasi yang dimediasi loop juga telah dijelaskan namun kinerjanya dibandingkan dengan metode
amplifikasi asam nukleat lainnya tidak diketahui
3) Deteksi Antigen
Sampai saat ini, deteksi antigen demam berdarah pada serum fase akut jarang terjadi pada pasien dengan infeksi
sekunder karena pasien tersebut memiliki antibodi antibodi antibodi IgG yang sudah ada sebelumnya. Perkembangan
baru pada tes ELISA dan dot blot yang diarahkan ke antigen envelop / membrane (E / M) dan protein non-struktural 1
(NS1) menunjukkan bahwa konsentrasi tinggi antigen ini dalam bentuk kompleks imun dapat dideteksi pada pasien

36
dengan keduanya. Infeksi dengue primer dan sekunder sampai sembilan hari setelah onset penyakit. Glikoprotein NS1
diproduksi oleh semua flavivirus dan disekresikan dari sel mamalia. NS1 menghasilkan respon humoral yang sangat
kuat. Banyak penelitian telah diarahkan untuk menggunakan deteksi NS1 untuk membuat diagnosis dini infeksi virus
dengue. Kit komersial untuk mendeteksi antigen NS1 sekarang tersedia, meski tidak membedakan antara serotipe
dengue. Kinerja dan kegunaan mereka saat ini sedang dievaluasi oleh laboratorium di seluruh dunia, termasuk jaringan
laboratorium WHO / TDR / PDVI.
Antibodi fluorescent, immunoperoxidase dan avidin-biotin enzyme assay memungkinkan deteksi antigen virus
dengue pada leukosit tetap aseton dan pada jaringan tetap-beku atau formalin-tetap dikumpulkan pada otopsi.
4) Tes Serologi
Ada beberapa uji serologi yang dapat dilakukan yaitu :
- Uji hambatan hemaglutinasi

Uji hemaglutinasi-inhibisi (HI) didasarkan pada kemampuan antigen dengue untuk aglutinasi sel darah
merah (RBC) ganders atau selektif manusia O RBC. Antibodi anti-dengue pada sera dapat menghambat aglutinasi
ini dan potensi inhibisi ini diukur dalam tes HI. Sampel serum diobati dengan aseton atau kaolin untuk
menghilangkan inhibitor hemaglutinasi non-spesifik, dan kemudian diadsorpsi dengan sel darah sitokin tipe HR
atau Trypsinized untuk menghilangkan aglutinin non-spesifik. Setiap batch antigen dan RBC dioptimalkan. Ph
optima dari setiap haemagglutinin dengue memerlukan penggunaan beberapa buffer pH berbeda untuk setiap
serotipe. Secara optimal, uji HI memerlukan sera berpasangan yang diperoleh pada saat masuk rumah sakit (akut)
dan debit (sembuh) atau pasangan sera dengan selang waktu lebih dari tujuh hari. Pengujian ini tidak membeda-
bedakan antara infeksi dengan flavivirus yang terkait erat (misalnya virus dengue dan virus Japanese ensefalitis
atau virus West Nile) atau antara isotip imunoglobulin. Respon terhadap infeksi primer ditandai dengan rendahnya

37
tingkat antibodi pada serum fase akut yang diambil sebelum hari ke 5 dan peningkatan titer antibodi HI yang lambat
setelahnya. Selama infeksi dengue sekunder titer antibodi HI meningkat dengan cepat, biasanya melebihi 1: 1280.
Nilai di bawah ini umumnya diamati pada sera pemulihan dari pasien dengan tanggapan primer.
- Uji Netralisasi

- Uji fiksasi komplemen

- Uji Hemadsorpsi Immunosorben

- Uji Elisa Anti Dengue Ig M (MAC-ELISA)

Untuk IgM antibodi-capture enzyme-linked immunosorbent assay (MAC-ELISA) total IgM pada sera pasien
ditangkap oleh antibodi spesifik anti-μ (spesifik untuk IgM manusia) yang dilapisi ke lempeng mikro. Antigen
spesifik demam berdarah, dari satu sampai empat serotipe (DEN-1, -2, -3, dan -4), terikat pada antibodi IgM anti-
dengue yang tertangkap dan terdeteksi oleh antibodi demam berdarah monoklonal atau poliklonal yang secara
langsung atau tidak langsung dikonjugasikan dengan enzim yang akan mengubah substrat yang tidak berwarna
menjadi produk berwarna. Kepadatan optik diukur dengan spektrofotometer.
Serum, darah pada kertas saring dan air liur, tapi bukan urine, dapat digunakan untuk mendeteksi IgM jika
sampel diambil dalam jangka waktu yang sesuai (lima hari atau lebih setelah onset demam). Spesimen serum dapat
diuji pada pengenceran tunggal atau pada beberapa pengenceran. Sebagian besar antigen yang digunakan untuk tes
ini berasal dari protein amplop virus dengue (biasanya supernatan kultur sel yang terinfeksi virus atau menyusui
pada otak tikus). MAC-ELISA memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang baik namun hanya bila digunakan lima
hari atau lebih setelah onset demam. Jaringan laboratorium WHO / TDR / PDVI baru-baru ini mengevaluasi ELISA

38
komersial terpilih dan tes diagnostik cepat generasi pertama, menemukan bahwa ELISA umumnya dilakukan lebih
baik daripada tes cepat.
- Tes Dengue Blot

Pemeriksaan rapid sero diagnostic test


Uji serodiagnostik cepat komersial dapat membantu diagnostik dan dapat pula menimbulkan keraguan. Uji
serodiagnostik cepat sering menghasilkan negatif palsu pada hari demam ke 2-3. Kit serodiagnostik yang berisi Ig M,
Ig M dan Ig G atau Ig G saja. Infeksi primer, hari sakit 3-4 akan dijumpai peningkatan Ig M lalu meningkat dan
mencapai puncaknya dan menurun kembali dan menghilang pada hari sakit ke 30-60. Peningkatan Ig M akan diikuti
peningkatan Ig G yang mencapai puncak pada hari ke 15 kemudian menurun dalam kadar rendah seumur hidup. Tetapi
pada infeksi sekunder akan memacu timbulnya Ig G sehingga kadarnya naik dengan cepat sedangkan Ig M menyusul
kemudian. Apabila tidak terdeteksi pada hari demam ke 2-3 pada klinis mencurigakan maka pemeriksaan harus diulang
4-6 hari lagi.

39
Gambar 12. Respon imun terhadap infeksi dengue

Respon imun terhadap infeksi dengue :


1) Antibodi Ig M
- Mungkin tidak terbentuk hingga 20 hari setelah onset infeksi
- Mungkin terbentuk pada kadar yang rendah atau tidak terdeteksi pasca infeksi primer singkat
2) Antibodi Ig G
- Terbentuk dengan cepat pasca 1-2 hari onset gejala
- Meningkat pada infeksi primer
- Menetap hingga 30-40 hari dan kemudian menurun

Sekitar 20-30% pasien dengan infeksi sekunder dengue tidak menghasilkan Ig M anti dengue pada kadar yang
dapat dideteksi hingga hari ke 10 dan harus didiagnosis peningkatan Ig G anti dengue.

40
Gambar 13. Perjalanan penyakit infeksi virus dengue

41
42
PEMBAHASAN

Seorang perempuan berusia 34 tahun, berat badan 50 kg, tinggi badan 160 cm,
datang ke RSDK dengan keluhan utama panas terus menerus.
Pada autoanamnesis didapatkan keluhan utama panas terus menerus yang disertai
sakit kepala ( + ), mual ( + ), muntah ( + ) berisi seperti yang dimakan dan diminum,
nyeri di ulu hati ( + ), nyeri pada tulang ( + ), mimisan ( - ), perdarahan di gusi ( - ),
bintik-bintik di lengan ( + ) sejak 3 hari yang lalu. Pasien sudah minum obat penurun
panas yang di beli di warung namun panas tidak turun maka pasien datang ke RSDK.
Pasien tidak pernah sakit seperti ini sebelumnya. Keluarga tidak ada yang sakit seperti
ini.
Pada pemeriksaan fisik ditemukan penderita tampak sakit sedang, petekie ( + ),
tensi : 120/80 mmHg, nadi : 80 kali/menit, pernapasan : 24 kali/menit, suhu : 39 oC,
pemeriksaan abdomen : pada palpasi ditemukan nyeri tekan epigastrium dan pada
ekstremitas superior ditemukan adanya petekie di lengan kanan dan kiri.
Pada pemeriksaan laboratorium saat baru masuk dijumpai Hb : 13,5 g/dl, Ht :
40,5 %, lekosit : 4.800 / mm3, trombosit : 145.000 / mm3, pada pemeriksaan urinalisis :
warna kuning agak keruh, glukosa (-), protein : 25 mg/dl, pada sedimen dijumpai epitel :
2 – 3, lekosit : 0 – 1, eritrosit : 3 – 5, silinder (-), bakteri (-), kristal (-).
Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium maka
pasien ini di diagnosis sementara dengan observasi febris dengan diagnosis banding yaitu
demam berdarah dengue ( DBD atau DHF ) dan demam thyphoid.
Selama perawatan di RSDK didapatkan hasil sebagai berikut :
1. Adanya kecurigaan ke arah demam berdarah dengue karena dilihat dari kriteria
WHO ditemukan adanya pola panas yang terus menerus, cenderung tinggi dan
mendadak selama 2 – 7 hari dan ditemukan bercak-bercak merah di kulit ( tanpa tes
rumpel leede ) yang menunjukkan adanya manifestasi perdarahan yang terjadi secara
spontan, ditambah dengan hasil laboratorium yang menunjukkan trombositopenia
dan hemokonsentrasi. Maka menurut gambaran tersebut diatas diklasifikasikan
sebagai DHF derajat II.

43
2. Pola demam seharusnya berlangsung selama dua hari diikuti dengan penurunan
demam tetapi kemudian akan timbul demam yang tinggi lagi. Tipe demam dengue
dengan 2 puncak adalah khas untuk infeksi virus dengue. Puncak demam yang
pertama berhubungan dengan viremia. Puncak demam yang kedua berhubungan
dengan peristiwa antibodi yang melawan virus dan kadang-kadang menunjukkan
perusakan sel host yang mengandung virus.
Pada penderita ini dijumpai demam ( suhu : > 38oC ) namun pola demam dengan 2
puncak tidak dapat dipantau oleh karena penderita datang pada hari ketiga demam
sehingga kemungkinan demam sudah tinggi lagi, dan juga dari anamnesis penderita
merasa demamnya berlangsung terus menerus.
3. Manifestasi perdarahan yang minimal menurut WHO adalah tes tourniquet yang
positif yang disebut juga tes Rumple Leede atau Hess’s test dengan mengamati
munculnya petekie pada voler lengan bawah. Dinyatakan positif bila dijumpai > 10
petekie pada pembendungan selama kurang dari 10 menit ( 5 menit ).
Pada penderita ini sudah ditemukan petekie ( bintik-bintik merah ) pada saat masuk
tanpa dilakukan pembendungan yang menunjukkan adanya manifestasi perdarahan
ringan yang spontan. Perdarahan ringan seperti petekie biasanya timbul pada awal
demam.
4. Trombositopenia ( trombosit < 100.000 / mm3 ) pada penderita ini disebabkan
terutama karena reaksi antigen antibodi. Kerusakan sel endotel vaskuler untuk
dengue akan meningkatkan agregasi trombosit yang berakhir dengan
trombositopenia. Selama fase akut DHF terjadi kenaikan plasma beta tromboglobulin
( BTG ) dan platelet faktor IV sejajar dengan hipoagregasi trombosit.
Penyebab trombositopenia pada infeksi dengue dapat disebabkan oleh :
 Gangguan produksi : depresi sumsum tulang, pada stadium akut dimana
pada demam hari ke empat dijumpai sumsum tulang hiposeluler dan
jumlah megakariosit berkurang. Pada hari ke tujuh sampai hari ke
sembilan demam dijumpai sumsum tulang hiperseluler.
Pada penderita ini tidak dinilai selularitas sumsum tulang yang
dimungkinkan karena tindakan dari penilaian ini bersifat invasif.

44
 Kerusakan di perifer oleh karena :
Aktivasi komplemen
Digunakan pada proses DIC
Agregasi di endotel yang rusak
Umur yang pendek.
Pada penderita ini kemungkinan besar trombositopenia disebabkan oleh
peningkatan agregasi trombosit. Tidak ditemukannya gejala syok,
gangguan pada organ, dan perdarahan yang berat pada penderita ini maka
dapat menyingkirkan trombositopeni akibat digunakan pada proses DIC.
5. Dilihat dari hasil laboratorium hari pertama masuk dijumpai Hb : 13,5 g/dl dan Ht :
40,5 % maka dapat dinyatakan hemokonsentrasi ( yang dilihat dari Ht yang besarnya
tiga kali Hb atau Ht pada pria > 40,5 % ). Hemokonsentrasi terjadi oleh karena
adanya kompleks virus antibody akan mengaktivasi system komplemen sehingga
dilepaskan anafilatoksin C3a dan C5a yang mengakibatkan peningkatan
permeabilitas dinding pembuluh darah dan hilangnya cairan plasma melalui endotel
pembuluh darah sehingga mengakibatkan terjadi hemokonsentrasi.
Pada penderita ini diberi pengelolaan dengan resusitasi cairan Asering 20 tetes /
menit dengan tujuan sebagai pengganti cairan saja. Asering terdiri dari ringer acetate
yang merupakan larutan fisiologis yang biasanya dipakai sebagai pengganti cairan,
namun stabil dalam pembuluh darah hanya dalam waktu 1 – 2 jam saja. Namun
setelah diperiksa Hb dan Ht hari kedua, ketiga, keempat dan kelima dengan masing-
masing hasilnya : kedua ( 14,7 g/dl ; 47,5 % ), ketiga ( 14,7 g/dl ; 47,5 % ), keempat
( 14,5 g/dl ; 48 % ) dan kelima ( 14,3 g/dl ; 46 % ) maka dapat dikatakan terdapat
keberhasilan dalam resusitasi cairan dengan asering dan hemokonsentrasi teratasi.
Pada penderita ini seharusnya diberi HAES ( Hydroksi Ethyl Stearat ) dimana cairan
ini baik untuk restorasi intravaskuler sebab memberikan efek volume 100 %, stabil di
intravaskuler selama 4 – 6 jam ( akan menyebabkan stabilisasi hemodinamik ), dan
mempunyai efek plugging ( mengelem yang bocor ) sehingga mengurangi efek
kebocoran kapiler. Selain itu HAES mengurangi produksi ELAM-1, ICAM dan
VCAM yang juga berperan dalam kenaikan permeabilitas kapiler, sehingga dapat
mengurangi kerusakan endotel dan mencegah kerusakan multi organ.

45
6. Pada pemeriksaan darah tepi dijumpai limfosit plasma biru ( LPB ) yaitu 5 / 100
lekosit yang dapat memperkuat diagnosis dari DHF ( Kriteria WHO : dijumpai LPB
4 / 100 lekosit ).
Dengan pemeriksaan ini seharusnya dapat ditunjang juga dengan bentuk-bentuk dari
limfosit plasma biru dimana terdapatnya limfosit monositoid mempunyai hubungan
dengan DHF stadium II dan diperkuat dengan IgG yang positif, dan limfosit non
monositoid ( plasmasitoid dan blastoid ) berhubungan dengan DHF stadium I dan
diperkuat dengan IgM yang positif.
7. Seharusnya pada penderita ini dilakukan pemeriksaan serologi IgM dan IgG dengue,
dimana kenaikan titer IgM lebih tinggi pada infeksi primer, sedangkan IgG lebih
tinggi pada infeksi sekunder. IgM timbul 2 – 6 hari setelah onset symptom, dan
berlangsung selama 60 – 90 hari yang merupakan petanda infeksi baru. Pada hari
kelima secara perlahan-lahan antibody IgG muncul dan terus meningkat sampai
puncaknya pada beberapa minggu, kemudian tetap dapat dideteksi dalam jangka
lama. Pada infeksi kedua IgG muncul dan akan meningkat dengan cepat.
8. Pada penderita ini dijumpai pemanjangan dari PPT ( 16,0 detik ) dan PTTK ( 50,0
detik ). Hal ini disebabkan oleh kelainan sistem koagulasi yang juga berperan dalam
perdarahan demam berdarah dengue yaitu adanya penurunan faktor pembekuan yaitu
faktor I, II, V, VII, VIII, dan X. Faktor yang berperan pada gangguan koagulasi pada
infeksi virus dengue adalah adanya vascular injury, aktivasi trombosit, kompleks
imun dan sitokin.
9. Pada pemeriksaan urinalisis rutin dijumpai adanya proteinuria ringan ( 25 mg/dl )
dan hematuria ringan ( 3 – 5 / LPB ). Hal ini disebabkan oleh adanya demam.
Proteinuria dan hematuria dapat terjadi oleh karena 3 cara yaitu :
 Perubahan permeabilitas membrane glomeruli ( sering terjadi pada
penyakit ginjal )
 Perubahan muatan listrik pada molekul-molekul ( dapat terjadi pada
penyakit glomeruli )
 Perubahan hemodinamika ( dapat terjadi pada demam, olahraga dan gagal
jantung )

46
Dengan adanya perubahan hemodinamika akan mengakibatkan kenaikan filtrasi
sehingga terjadi kenaikan kadar protein dalam glomerulus sehingga menambah
filtrasi protein secara pasif.
Pada penderita ini tidak dipikirkan kemungkinan proteinuria dan hematuria yang
terjadi disebabkan oleh karena gangguan di ginjal oleh karena proteinuria yang masih
ringan dan hematuria karena gangguan di ginjal biasanya disertai dengan silinder
eritrosit sementara pada penderita ini tidak dijumpai adanya silinder.
Namun penderita ini seharusnya diperiksakan urinalisis ulang setelah demam sudah
mulai turun yaitu hari kelima namun belum diperiksakan kembali.
10. Diagnosis banding dengan demam thyphoid dapat disingkirkan sebab pada demam
thyphoid biasanya dijumpai :
 Demam terutama sore hari
 Sering dijumpai adanya gangguan gastrointestinal ( yaitu konstipasi atau diare )
 Pada penderita ini tidak dijumpai lidah kotor dan lidah tremor.
 Tes rumple leede jarang positif
 Jarang terjadi trombositopenia dan hemokonsentrasi
 Diperkuat juga dengan hasil tes widal yang negative namun perlu juga untuk
diperhatikan waktu pengambilan specimen sebab widal dapat memberi hasil
negative sampai hari kelima.

47
KESIMPULAN

Sebuah laporan kasus dengan diagnosis sementara pada saat masuk adalah
observasi febris dengan diagnosis banding demam berdarah dengue dan demam
thyphoid.
Setelah dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium, maka demam
berdarah dengue dapat ditegakkan berdasarkan :
 Demam akut, yang tetap tinggi selama 2 – 7 hari, kemudian turun secara lisis
 Dijumpai adanya manifestasi perdarahan yaitu petekie ( tanpa dilakukan uji
Torniquet )
 Dijumpai trombositopenia
 Hemokonsentrasi
 Pada hitung jenis lekosit dijumpai limfosit plasma biru > 4 ( yaitu 5 / 100 lekosit )
 Pada penderita ini dapat dimasukkan DHF derajat II ( sedang )

SARAN

 Pemeriksaan serologi IgM dan IgG dengue dengan tujuan untuk memperoleh
diagnosis definitif infeksi virus dengue
 Pemeriksaan hematologi ( Hb, Ht, trombosit ) secara serial dengan tujuan
mengetahui komplikasi sedini mungkin dimana dalam hal ini yang paling ditakuti
adalah DIC.
 Pemeriksaan urinalisis ulang dengan tujuan membuktikan bahwa hematuria dan
proteinuria yang terjadi pada penderita ini disebabkan oleh demam.
 Gambaran darah tepi dengan tujuan pemantauan trombositopenia ( adakah clumping
dan trombosit besar ? )

48
DAFTAR PUSTAKA

1. Kaushik A, Pineda C, Kest H. Diagnosis and management of dengue fever in


children. Peds in Review 2010;31(2):30.
2. WHO. Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. WHO Library
Cataloguing in Publication Data; 2009. p. 4.
3. Kementrian Kesehatan. Profil pengendalian penyakit dan penyehatan lingkungan
tahun 2012. Direktorat Jenderal Pengendalian dan Penyehatan Lingkungan 2013:
114-5.
4. Karyanti MR, Hadinegoro SR. Perubahan epidemiologi demam berdarah dengue
di Indonesia. Sari Pediatri 2009:424-32.
5. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia. Edisi V Jilid 1. Jakarta.
6. Sidiek A. Hubungan tingkat pengetahuan ibu mengenai penyakit dbd terhadap
kejadian penyakit dbd pada anak. Universitas Diponegoro; 2012.
7. Thein TL, Gan VC, Lye DC, Yung CF, Leo YS. Utilities and limitations of the
world health organization 2009 warning signs for adult dengue severity. PLoS
Negl Trop Dis 2013;7(1):2023
8. Pusat data dan surveilans epidemiologi kementrian kesehatan republik indonesia.
Demam berdarah dengue. Buletin jendela epidemiologi 2010;2
9. Mayetti. Hubungan gambaran klinis dan laboratorium sebagai faktor risiko syok
pada demam berdarah dengue. Sari Pediatri 2010;11(5):367-73.
10. Meisyaroh M, Askar M, Simunati. Faktor yang berhubungan dengan derajat
keparahan dbd (demam beradarah dengue) pada anak di RSUP dr. Wahidin
Sudirohusodo Makassar [Online]. 2013 [cited : 2015 Februari 23]. Available from:
http://library.stikesnh.ac.id/files/disk1/4/elibrary%20stikes%20nani%20hasanuddin--
meriemmeis-156-1-artikel-5.pdf
11. Soedarmo SSP, Garna H, Hadinegoro SRS, Satari HI, editors. Buku ajar infeksi
dan pediatri tropis. 2nd ed. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2012. p. 155-
66.
12. NaTHNaC . Travel health information sheets dengue fever [Online]. 2013 [cited :
2015 Januari 18]. Available from:
https://www.nathnac.org/pro/factsheets/dengue.htm
13. Rajapakse S. Intravenous immunoglobulins in the treatment of dengue illness.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2008;103:867-70

49
14. Sudaryono. Perbedaan manifestasi klinis dan laboratorium berdasarkan jenis
imunoglobulin pada penderita demam berdarah dengue. Universitas Sebelas
Maret Surakarta 2011.
15. Prayitno A, Taurel AF, Nealon J, et al. Dengue seroprevalence and force of
primary infection in a representative population of urban dwelling Indonesian
children. PLoS neglected tropical diseases 2017;11:e0005621.
16. Halstead SB. Dengue Fever and Dengue Hemorrhagic Fever. Dalam :Behrman
RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Textbook of Pediatrics.Edisi ke-17.
Philadelphia : WB Saunders.2004.h.1092-4.
17. Setiabudi D. Evalution of Clinical Pattern and Pathogenesis of
DengueHaemorrhagic Fever. Dalam : Garna H, Nataprawira HMD, Alam
A,penyunting. Proceedings Book 13thNational Congress of Child
Health.KONIKA XIII. Bandung, July 4-7, 2005. h. 329
18. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, et al. Dengue: a continuing global threat.
Nature reviews Microbiology 2010;8:S7-16.
19. Kalayanarooj S. Clinical Manifestations and Management of Dengue/DHF/DSS.
Tropical medicine and health 2011;39:83-7.
20. World Health Organization and Tropical Diseases Research. Handbook for
clinical management of dengue. Geneva: World Health Organization; 2012
21. Hadinegoro SRS, Soegijanto S, Wuryadi S, Suroso T. Tatalaksana
DemamDengue/Demam Berdarah Dengue pada Anak. Naskah Lengkap
Pelatihanbagi Dokter Spesialis Anak & Dokter Spesialis Penyakit Dalam
dalamtatalaksana Kasus DBD. Jakarta : Balai Penerbit FKUI.2004.h. 80-135.
22. Edelman R. Dengue vaccines approach the finish line. Clinical infectious diseases
: an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2007;45
Suppl 1:S56-60.
23. Shepard DS, Suaya JA, Halstead SB, et al. Cost-effectiveness of a pediatric
dengue vaccine. Vaccine 2004;22:1275-80.
24. Guy B, Almond JW. Towards a dengue vaccine: progress to date and remaining
challenges. Comparative immunology, microbiology and infectious diseases
2008;31:239-52.
25. Hombach J. Vaccines against dengue: a review of current candidate vaccines at
advanced development stages. Revista Panamericana de salud Pública, 2007,
21:254–260.

50
26. Whitehead SS, Blaney JE, Durbin AP, Murphy BR. Prospects for a dengue virus
vaccine. Nature reviews Microbiology 2007;5:518-28.
27. Gowda S, Desai PB, Hull VV, Math AA, Vernekar SN, Kulkarni SS. A review on
laboratory liver function tests. The Pan African medical journal 2009;3:17.

51