Variabel yang Berhubungan dengan HbA1c dan Pengurangan Berat Badan dengan

Penambahan Liraglutide pada Injeksi Insulin Harian pada Pasien Diabetes Tipe 2
(MDI Liraglutide Trial 3)
Sofia Dahlqvist,1 Elsa Ahlén,1,2,3 Karin Filipsson,4,5 Thomas Gustafsson,6 Irl B Hirsch,7 Jaakko
Tuomilehto,8,9,10 Henrik Imberg,11,12 Bo Ahrén,4 Stig Attvall,3 Marcus Lind1,3

ABSTRAK
Tujuan. Untuk mengevaluasi variabel yang terkait dengan hemoglobin A1c (HbA1c) dan
penurunan berat badan dengan penambahan liraglutide pada pasien diabetes tipe 2 yang
mendapat suntikan insulin setiap hari (Multipe daily insulin injections/MDI).
Desain dan Metode Penelitian Penelitian ini merupakan analisis ulang dari percobaan
sebelumnya yang menggunakan 124 pasien dengan percobaan double-blind, placebo-controlled,
multicenter randomized trial yang dilakukan selama 24 minggu. Prediktor yang berpengaruh
pada perubahan HbA1c dan berat badan dianalisis dalam kelompok perlakuan dan dengan
analisis interaksi secara bersamaan. Pada penelitian ini, dibuat analisis korelasi untuk perubahan
HbA1c dan berat badan dari baseline hingga minggu ke 24.
Hasil Usia pasien rata-rata 63,7 tahun, terdiri dari 64,8% laki-laki, jumlah rata-rata suntikan
insulin adalah 4,4 per hari, dengan dosis insulin harian rata-rata 105 unit dan rata-rata HbA1c
74,5 mmol/mol (9.0%). Rata-rata HbA1c dan pengurangan berat badan adalah 12,3 mmol/mol
(1,13%; P <0,001) dan 3,8 kg (P <0,001) lebih besar pada liraglutide dibandingkan dengan
pasien yang mendapat placebo. Tidak ada prediktor signifikan untuk efek yang lebih besar
terhadap HbA1c pada semua analisis (analisis univariat, multivariat dan analisis interaksi
terhadap kontrol). Untuk pengurangan berat badan yang lebih besar saat menambahkan
liraglutide, tingkat HbA1c yang lebih rendah pada awal digunakan sebagai prediktor (kelompok
liraglutide P = 0,002, P = 0,020 untuk kelompok liraglutide vs plasebo). Selama follow up pada
kelompok liraglutide, tidak ditemukan adanya hubungan signifikan antara perubahan berat badan
dengan perubahan pada HbA1c (r = 0,09, P = 0,46), sedangkan antara pengurangan berat badan
dan insulin (r = 0,44, P <0,001) terdapat hubungan yang signifikan.
Kesimpulan Penurunan berat badan lebih besar ketika dilakukan penambahan liraglutide pada
pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan MDI, yaitu memiliki tingkat HbA1c yang lebih
rendah. Tidak terdapat hubungan antara pengurangan kadar HbA1c dan berat badan ketika
liraglutide ditambahkan, yaitu, kelompok pasien yang berbeda memberikan respon dengan
pengurangan HbA1c dan berat badan.

LATAR BELAKANG
Diabetes meningkat dengan cepat di seluruh dunia. Diperkirakan bahwa pada tahun 2030
akan ada lebih dari 500 juta orang dewasa yang menderita diabetes di seluruh dunia, sebagian
besar merupakan diabetes tipe 2. Kontrol kadar glukosa darah yang baik sangat penting untuk
menghindari komplikasi pada diabetes tipe 2.2–4 Panduan internasional untuk pengobatan
hiperglikemia pada pasien diabetes tipe 2 fokus pada perawatan individual dengan menggunakan
5 6
kombinasi berbagai pilihan pengobatan yang tersedia. Pilihan pengobatan terakhir yang
direkomendasikan adalah suntikan insulin multiple harian (MDI) atau insulin basal plus a
glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA).6 Namun, banyak pasien yang masih
belum mencapai target kadar glukosa darah.7 Analisis asli dari data ini menunjukkan bahwa
liraglutide GLP-1 RA juga efektif sebagai add-on terapi untuk MDI pada diabetes tipe 2. 8
GLP-1 RAs adalah hormon incretin suntik itu meningkatkan sekresi insulin tergantung
glukosa dan mengurangi sekresi glukagon dengan mempengaruhi sel-sel beta.9 Ini agen juga
menggunakan efeknya dengan meningkatkan secara terpusat perasaan kenyang dan dengan
memperlambat pengosongan lambung.10 Ini telah terbukti mengurangi HbA1c dan berat badan.8
Secara keseluruhan, sedikit yang diketahui pada prediktor untuk efek GLP-1 RAS, dan
khususnya prediktor untuk efek GLP-1 RA pada individu dengan diabetes tipe 2 diobati dengan
MDI belum diteliti. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi prediktor untuk efek
menguntungkan dari liraglutide pada HbA1c, berat badan dan dosis insulin pada individu dengan
diabetes tipe 2 yang diobati dengan MDI menggunakan data dari uji coba MDI Liraglutide.8 11
Kami juga mempelajari korelasi antara hasil yang berbeda variabel untuk melihat apakah pasien
yang sama merespons dengan Pengurangan dan pengurangan berat badan HbA1c.

METODE
Sidang itu terdaftar di database EudraCT sebelumnya mulai belajar (EudraCT no 2012-001941-
42).
Kohort
Penelitian ini menganalisis data dari uji coba MDI Liraglutide, percobaan acak, terkontrol,
double-blind dilakukan keluar di 13 rumah sakit dan 1 unit perawatan primer di Swedia. Desain
dan hasil utama sebelumnya published.8 11 124 individu dengan diabetes tipe 2 yang kelebihan
berat badan, memiliki kontrol glikemik yang buruk dan diobati dengan MDI dimasukkan. Inklusi
utama kriteria adalah HbA1c 58-102 mmol/mol (7,5% -11,5%), indeks massa tubuh (BMI) 27,5–
45 kg / m2, C-peptida ≥0.10 nmol / L dan pengobatan dengan MDI untuk ≥6 sebelumnya bulan,
dengan atau tanpa metformin. MDI didefinisikan seperti halnya insulin basal yang
dikombinasikan dengan waktu makan terpisah suntikan insulin untuk makanan utama, dengan
setidaknya dua kali makan suntikan waktu per hari.

Prosedur Studi Keseluruhan

Peserta secara acak menerima 1,8 mg liraglutide atau plasebo selain terapi insulin selama
24 minggu. Setelah pengacakan, peserta melakukan tindak lanjut kunjungan pada minggu ke 6,
12, 18 dan 24, di mana berat badan, tekanan darah dan dosis insulin dicatat. HbA1c diukur pada
setiap kunjungan tindak lanjut, dan lebih banyak darah sampel, termasuk lipid darah, proinsulin,
C-peptida dan kadar adiponektin, diukur pada awal, minggu 12 dan minggu 24. Semua sampel
darah dianalisis di laboratorium pusat, Laboratorium Universitas Karolinska (Stockholm,
Swedia). Pada awal, minggu ke-12 dan minggu 24, pengukuran lingkar pinggang dan pinggul
dan diameter perut sagital dibuat. Peserta juga menyelesaikan tiga minggu terpisah yang
disamarkan terus menerus pemantauan glukosa (CGM), selama periode run-in, minggu 12 dan
sebelum minggu 24. Sistem CGM terdiri sensor subkutan, pemancar nirkabel dan a penerima,
dan mengukur glukosa terus menerus selama 1 minggu.12 Ketika bertopeng, penerima tidak
menampilkan glukosa nilai, tetapi menyimpannya untuk diunduh.
Liraglutide ditambahkan ke terapi insulin menurut ke suatu algoritma yang dijelaskan
sebelumnya. Singkatnya, insulin dosis umumnya tidak berubah, tetapi jika glukosa darah nilai-
nilai pada atau dekat dengan target saat berpuasa atau sebelum dosis makan dikurangi untuk
menghindari hipoglikemia yang tidak perlu sebelum uptitrasi liraglutide atau plasebo. Insulin
dosis kemudian ditingkatkan ke tingkat semula atau sampai target nilai glukosa darah diperoleh
sesuai dengan algoritma.
Prediktor untuk Efek Liraglutide
Untuk menemukan prediktor, kami mengevaluasi hubungan antara variabel dasar dan efek
liraglutide HbA1c, berat badan dan dosis insulin harian total dalam dua langkah. Kami pertama
kali belajar prediktor baik di dalam liraglutide kelompok dan dalam kelompok plasebo. Untuk
mengerti jika prediktor yang mungkin terkait dengan penggunaan liraglutide dan bukan untuk
penyebab terkait penelitian lainnya, kami juga mengevaluasi apakah prediktor secara signifikan
lebih kuat di kelompok liraglutide dibandingkan dengan kelompok placebo melalui analisis
interaksi. Baseline berikut variabel dievaluasi sebagai prediktor potensial: usia, jenis kelamin,
durasi diabetes, HbA1c, BMI, berat badan, perut diameter sagital, lingkar pinggang, pinggang:
rasio pinggul, kadar adiponektin, rata-rata dan tingkat glukosa SD diukur oleh CGM bertopeng,
penggunaan metformin, peptida puasa tingkat, kadar proinsulin puasa, persentase waktu makan
insulin, dan dosis insulin harian total. HbA1c diukur menurut International Federation of Clinical
Metode kimia, dan semua nilai dikonversi menjadi persen menurut Standar Glikosilasi Nasional
Program untuk pelaporan ganda.13 Proinsulin diukur dengan kit ELISA yang tersedia secara
komersial dari Mercodia AB.

Korelasi
Untuk menyelidiki apakah para peserta yang mengalami pengurangan di HbA1c juga
memiliki pengurangan berat badan atau berkurang dosis insulin total harian mereka, kami
mempelajari korelasi antara perubahan dalam variabel-variabel ini. Sesuai analisis korelasi
dilakukan antara perubahan dalam berat badan dan perubahan dalam dosis insulin. Kami juga
meringkas proporsi pasien yang mencapai pengurangan HbA1c dan penurunan berat badan pada
24 minggu dalam tiga kategori: (1) penurunan berat badan ≥3%, (2) Pengurangan HbA1c ≥11
mmol / mol (1% unit); dan (3) penurunan berat badan ≥3% secara bersamaan sebagai
pengurangan HbA1c ≥11 mmol / mol (1% unit).

Statistik
Untuk tujuan deskriptif, data disajikan sebagai rata-rata, SD, median, minimum dan
maksimum untuk terus menerus variabel, dan sebagai n (%) untuk variabel kategori. Baseline
perbandingan kelompok dilakukan dengan tepat Fisher tes untuk variabel dikotomi dan Fisher
non-parametrik uji permutasi untuk variabel kontinu. Prediksi analisis perubahan HbA1c, berat
badan dan dosis insulin harian total dilakukan menggunakan linear regresi dengan variabel dasar
yang digambarkan sebagai prediktor di Prediktor untuk bagian efek liraglutide, dianalisis satu
per satu. Variabel penjelas adalah pengobatan kelompok dan prediktor dasar, termasuk juga
interaksi antara pengobatan dan prediktor awal. Tes statistik untuk efek dari prediktor itu
dilakukan hanya di grup liraglutide, dan tes untuk pengobatan dengan interaksi prediktor
dilakukan hanya untuk prediktor yang signifikan dalam liraglutide grup pada level 5%. Analisis
multivariabel pasca-hoc juga dilakukan, termasuk prediktor yang signifikan pada tingkat 5%
dalam kelompok liraglutide. Korelasi antara perubahan dalam HbA1c dan berat, antara
perubahan berat badan dan total dosis insulin, dan antara perubahan HbA1c dan dosis insulin
total belajar dengan koefisien korelasi Pearson. Semua uji statistik dilakukan dengan signifikansi
5% tingkat. Semua analisis dilakukan dengan SAS V.9.4.

HASIL
Karakteristik dasar
Dari 124 peserta yang terdaftar dalam persidangan, 122 orang di setidaknya satu
pengukuran tindak lanjut yang valid dan dimasukkan dalam set analisis lengkap. 63 orang
menerima liraglutide dan 59 orang menerima plasebo. Karakteristik dasar adalah sebanding pada
kedua kelompok (tabel 1). Informasi lebih lengkap pada karakteristik awal sebelumnya
diterbitkan, termasuk informasi tentang komplikasi diabetes. 8 Usia rata-rata di kohort adalah
63,7 tahun, 64,8% adalah laki-laki, jumlah rata-rata suntikan insulin adalah 4,4 per hari, dosis
insulin harian rata-rata adalah 105 unit dan HbA1c rata-rata adalah 74,5 mmol / mol (9,0%).
Efek keseluruhan pada HbA1c, berat badan dan dosis insulin HbA1c berkurang 16,9 mmol / mol
(1,54%) di kelompok liraglutide, dibandingkan dengan 4,57 mmol / mol (0,42%) pada kelompok
plasebo, dengan perbedaan dari −12,3 mmol / mol (95% CI −15,8 hingga –8,8 (−1,13%, 95% CI
−1.45 hingga -0.81); P <0,001). Berat badan adalah dikurangi 3,8 kg pada subjek yang diobati
dengan liraglutide, tetapi bukan plasebo (+0,0 kg), dengan selisih − 3,8 kg (95% CI −4.9 hingga
–2.8; P <0,001). Total insulin harian dosis dikurangi dengan 18,1 U dengan liraglutide dan 2,3 U
dengan plasebo, dengan perbedaan −15.8 U (95% CI −23.1 hingga –8.5; P <0,001) .8 Tidak ada
hipoglikemia berat terjadi selama masa tindak lanjut, dan tidak ada perbedaan pada hipoglikemia
simptomatik yang tidak berat <4,0 mmol / L antara kelompok liraglutide dan kelompok plasebo,
dengan rata-rata 1,29 dan 1,24 peristiwa selama masa tindak lanjut, masing-masing.8
Prediktor Pengurangan HbA1c
Kemungkinan prediktor perubahan dalam HbA1c dievaluasi, dengan koefisien regresi dan nilai
P, ditunjukkan secara online tabel tambahan 1.

Gambar 1 Perubahan HbA1c dan berat badan dibandingkan dengan variabel awal pada kelompok
liraglutide dan kelompok plasebo. (A) Perubahan HbA1c dari baseline hingga minggu ke 24
dibandingkan proinsulin puasa awal. (B) Perubahan HbA1c dari baseline hingga minggu ke 24
dibandingkan baseline HbA1c. (C) Perubahan berat badan dari baseline hingga minggu ke 24
dibandingkan baseline HbA1c. (D) Perubahan berat badan dari baseline hingga minggu ke 24
dibandingkan dengan diameter abdomen sagital awal. HbA1c, hemoglobin A1c; IFCC,
International Federation of Clinical Chemistry

Dalam kelompok liraglutide, variabel kadar baseline HbA1c (P = 0,018), rata-rata kadar glukosa
diukur dengan masked CGM (P = 0,012) dan tingkat proinsulin (P = 0,047) diprediksi efek pada
HbA1c, dengan nilai dasar yang lebih tinggi terkait dengan penurunan HbA1c yang lebih besar.
Perbandingan efek dari prediktor ini antara kelompok perlakuan, Proinsulin tetap menjadi
prediktor yang signifikan untuk perubahan di HbA1c (tes untuk pengobatan dengan interaksi
proinsulin P = 0,026), sedangkan efek HbA1c dan rerata CGM glukosa tidak dapat ditunjukkan
berbeda antara keduanya kelompok perlakuan (P = 0,64 dan P = 0,38, masing-masing). Efek dari
perawatan liraglutide dan placebo di mengurangi HbA1c dalam kaitannya dengan proinsulin
baseline dan Level HbA1c ditunjukkan pada gambar 1A, B. Sedangkan efeknya liraglutide pada
penurunan HbA1c menurun dengan lebih rendah kadar proinsulin, efeknya tetap signifikan
selama seluruh rentang kadar proinsulin yang diamati dibandingkan dengan plasebo.

Prediktor Pengurangan Berat

Prediktor perubahan berat yang mungkin dievaluasi, dengan koefisien regresi dan nilai P,
ditunjukkan dalam meja pelengkap daring 2. Dalam kelompok liraglutide, variabel baseline
HbA1c tingkat (P = 0,002), tingkat glukosa rata-rata diukur dengan masking CGM (P = 0,003)
dan diameter perut sagittal (P = 0,016) memperkirakan efek pada berat badan, dengan nilai dasar
yang lebih rendah memprediksi penurunan berat badan yang lebih besar. Membandingkan efek
prediktor ini antara kelompok perlakuan, HbA1c dan diameter perut sagittal tetap prediktor
signifikan untuk perubahan berat badan (P = 0,020 dan P = 0,004, masing-masing), sedangkan
efek glukosa CGM rata-rata tidak dapat ditunjukkan berbeda antara kedua kelompok perlakuan
(P = 0,08). Perubahan berat badan untuk liraglutide dan plasebo- pasien yang dirawat dalam
kaitannya dengan HbA1c baseline dan baseline diameter sagital abdomen ditunjukkan pada
gambar 1C, D. Pengaruh liraglutide pada penurunan berat badan menurun dengan tingkat HbA1c
yang lebih tinggi dan lebih besar diameter perut sagital, tetapi tetap signifikan dibandingkan
dengan plasebo hingga tingkat HbA1c 92 mmol / mol dan diameter perut sagitalis dasar dari 32,5
cm.

Prediktor untuk Perubahan Total Dosis Insulin Harian

Kemungkinan prediktor perubahan dalam dosis insulin total dievaluasi, dengan koefisien regresi
dan nilai P, adalah ditampilkan dalam tabel pelengkap online 3. Pada kelompok liraglutide, dosis
insulin total lebih tinggi (P = 0,001) dan diameter sagital bawah perut (P = 0,048) pada awal
memprediksi efek yang lebih besar dalam mengurangi total dosis insulin. Membandingkan efek
prediktor ini antara kelompok perlakuan, juga dapat ditunjukkan lebih kuat pada kelompok
liraglutide daripada di kelompok plasebo (tes untuk pengobatan dengan interaksi prediktor, P =
0,50 dan P = 0,22, masing-masing).
Analisis sensitivitas post-hoc dari prediktor untuk perubahan HbA1c, berat badan dan
dosis insulin
HbA1c, proinsulin dan kadar glukosa rata-rata diukur dengan masking CGM dievaluasi lebih
lanjut untuk prediksi berubah dalam HbA1c dalam analisis multivariabel. Proinsulin tidak tetap
menjadi prediktor yang signifikan dalam liraglutide kelompok saat menyesuaikan untuk HbA1c
(P = 0,11) atau rerata CGM glukosa (P = 0,23), meskipun prediktor dengan interaksi pengobatan
berada di batas signifikansi (P = 0,06 disesuaikan untuk HbA1c dan P = 0,08 disesuaikan untuk
glukosa CGM rata-rata). Demikian pula, HbA1c, rerata glukosa dan perut CGM diameter sagital
dipelajari dalam analisis multivariable untuk prediksi perubahan berat. HbA1c tetap menjadi
prediktor signifikan baik dalam kelompok liraglutide (P = 0,003) dan dibandingkan dengan
plasebo (P = 0,031) ketika menyesuaikan untuk diameter perut sagital. The CGM mean
dikeluarkan dari model karena multikolinieritas masalah yang timbul saat bersamaan termasuk
HbA1c dan glukosa CGM rata-rata. Perut sagittal diameter juga tetap menjadi prediktor yang
signifikan dalam liraglutide kelompok keduanya saat menyesuaikan untuk HbA1c (P = 0,027)
dan CGM mean (P = 0,031), dan ketika dievaluasi versus plasebo (P = 0,005 disesuaikan untuk
HbA1c, P = 0,004 disesuaikan untuk glukosa CGM rata-rata). Diameter abdomen sagital, jenis
kelamin dan jumlah harian Dosis insulin pada awal dinilai secara multivariable analisis untuk
prediksi perubahan total harian dosis insulin. Mempelajari tiga variabel bersama, semuanya tetap
signifikan dalam kelompok liraglutide (P <0,001 untuk diameter perut sagital, P = 0,028 untuk
seks dan P <0,0001 untuk dosis insulin), tetapi hanya perut sagittal diameter menunjukkan
pengaruh yang signifikan dibandingkan dengan plasebo (P = 0,042). Baseline diameter perut
sagittal. Namun tidak menunjukkan efek yang signifikan ketika Selain liraglutide dievaluasi
dibandingkan dengan plasebo dianalisis univariabel (P = 0,22).

Gambar 2 (A) Korelasi antara perubahan HbA1c dan perubahan berat badan dari baseline hingga minggu
ke 24 pada kelompok liraglutide. (B) Korelasi antara perubahan berat badan dan perubahan total dosis
insulin harian dari baseline hingga minggu ke 24 pada kelompok liraglutide. (C) Korelasi antara
 perubahan HbA1c dan perubahan total dosis insulin harian dari baseline hingga minggu ke 24 pada
kelompok liraglutide. HbA1c, hemoglobin A1c; IFCC, Federasi Internasional Kimia Klinis.

Analisis Korelasi
Tidak ada korelasi yang signifikan antara perubahan di HbA1c dari awal sampai minggu 24 dan
perubahan masuk berat badan dari awal sampai minggu 24 (r = 0,09) (gambar 2A; P = 0,46).
Penurunan berat badan dari awal ke minggu 24 berkorelasi dengan pengurangan total dosis
insulin dari awal sampai minggu 24 (r = 0,44) (gambar 2B; P <0,001). Tidak ada korelasi yang
signifikan antara perubahan di HbA1c dari awal sampai minggu 24 dan berubah total dosis
insulin harian dari awal sampai minggu 24 (r = 0,16) (gambar 2C; P = 0,22).

Gambar 3 Proporsi pasien dengan HbA1c pengurangan> 1% unit (11 mmol / mol), penurunan berat
badan> 3% dan kombinasi keduanya dari awal sampai minggu 24. HbA1c, hemoglobin A1c.

Gambar 3 merangkum proporsi pasien yang mencapai pengurangan HbA1c dan penurunan berat
badan pada minggu 24 oleh kelompok perlakuan dalam tiga kategori: (1) berat badan loss ≥3%,
(2) pengurangan HbA1c ≥11 mmol / mol (1% unit); dan (3) penurunan berat badan ≥3% secara
bersamaan sebagai HbA1c reduksi ≥11 mmol / mol (1% unit). Ada 76% individu dalam
liraglutide yang mengalami HbA1c pengurangan 10.9 mmol / mol (1% unit) dan 56% yang
mengalami penurunan berat badan 3%. Ada 44% yang mengalami kedua efek ini secara
bersamaan.

DISKUSI
Sepengetahuan kami, penelitian ini adalah analisis respon prediktor terkontrol placebo yang
pertama terhadap pengobatan analog reseptor GLP-1 pada pasien diabetes tipe 2 dengan regimen
insulin yang kompleks, MDI. Sementara analisis asli menunjukkan penurunan HbA1c dan berat
badan secara keseluruhan masing-masing sebesar 12,3 mmol/mol (1,13%) dan 3,8 kg pada
kelompok liraglutide dibandingkan dengan plasebo, analisis saat ini menunjukkan bahwa
penurunan berat badan lebih besar ketika dilakukan penambahan liraglutide pada pasien dengan
kadar HbA1c baseline yang lebih rendah dibandingkan dengan kadar HbA1c baseline yang lebih
tinggi. Selain itu tidak terdapat korelasi antara penurunan kadar HbA1c dan berat badan saat
menambahkan liraglutide, yaitu, pasien pada kelompok berbeda yang memberi respon dengan
penurunan HbA1c dan penurunan berat badan.

Perbandingan dengan Penelitian Sebelumnya

GLP-1 RAs memiliki efek yang berbeda pada tubuh. Salah satunya mempengaruhi sel beta
untuk mensekresikan lebih banyak insulin9 yang menyebabkan penurunan HbA1c lebih besar,
serta menyebabkan perasaan kenyang dan pengosongan lambung sehingga mengakibatkan
penurunan berat badan.10 Karena hal ini, maka efeknya terhadap penurunan berat badan dan
HbA1c tidak mungkin tidak berkorelasi, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian kami yaitu
pada pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan MDI. Terlebih lagi, karena pasien dengan
HbA1c baseline yang lebih rendah mengalami pengurangan berat badan yang lebih besar dan
terdapat kecenderungan terhadap pengurangan HbA1c yang lebih besar pada pasien dengan
kadar HbA1c yang tinggi, mungkin hal ini juga menjelaskan sebagian fakta bahwa efek pada
HbA1c dan berat badan tidak berhubungan. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan hasil yang
serupa dengan liraglutide dan dulaglutide pada populasi lain.14 15
Beberapa penelitian telah dilakukan pada prediktor efek GLP-1 RA terhadap HbA1c
namun tidak menggunakan populasi pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan MDI. Studi
observasional dan retrospektif telah menunjukkan bahwa HbA1c baseline yang lebih tinggi
berhubungan dengan penurunan HbA1c yang lebih besar pada populasi yang beralih dari insulin
atau penambahan GLP-1 RA untuk pengobatan saat ini dengan analog insulin long-acting.
Penelitian ini dibatasi oleh pengamatan yang sederhana dan kurangnya kontrol plasebo subjek.14
16
Uji coba acak relatif terbaru mengevaluasi pengaruh faktor dasar yang berlaku saat
menambahkan exenatide, RA GLP-1 lainnya, dua kali sehari atau plasebo ke insulin basal.
Hsilnya menunjukkan bahwa HbA1c baseline tidak dapat memprediksi perubahan HbA1c,
serupa dengan hasil penelitian kami. Subjek exenatide dengan durasi diabetes yang lebih lama
dan mereka dengan BMI yang lebih rendah memiliki tingkat penurunan HbA1c yang lebih
besar.17 Sebuah penelitian label terbuka, studi acak yang membandingkan exenatide sekali per
minggu dengan insulin glargine menunjukkan bahwa HbA1c baseline yang lebih tinggi
menyebabkan penurunan HbA1c yang lebih tinggi dalam kelompok perlakuan.18 Dalam
penelitian tersebut tidak dilakukan analisis interaksi.
Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa tingkat HbA1c tinggi pada awal
memprediksi pengurangan HbA1c yang lebih besar pada kelompok liraglutide, namun ketika
membandingkan prediktor yang sama dengan kelompok placebo, tidak terdapat signifikansi. Hal
ini kemungkinan dapat dijelaskan melalui fenomena regresi untuk penyebab yang berarti atau
yang berkaitan dengan studi.19 Hal ini menggambarkan perlunya kelompok kontrol plasebo
dalam mengevaluasi prediktor efek GLP-RA.
Sepengetahuan kami, hanya sedikit penelitian mengenai evaluasi efek prediktor terhadap
berat badan yang telah dilakukan sebelumnya; penelitian sebelumnya lebih terfokus pada efek
HbA1c. 20–23 Temuan bahwa HbA1c yang lebih rendah memprediksi penurunan berat badan
yang lebih besar belum pernah dijelaskan sebelumnya. Penemuan ini mungkin dapat dijelaskan
oleh hilangnya kalori sebelumnya melalui kebocoran glukosa ke urin pada individu yang
memiliki kadar HbA1c yang lebih tinggi. Ketika mencapai kontrol glikemik yang lebih baik,
kalori ini dapat digunakan dan disimpan.
Diameter abdomen sagital yang lebih rendah merupakan prediktor untuk penurunan berat
badan lebih besar. Dalam studi SKALA pada populasi non-diabetes, mereka yang memiliki BMI
yang lebih tinggi memiliki efek penurunan berat badan yang lebih kecil dengan pengobatan
liraglutide.24 Hal ini menunjukkan bahwa penurunan berat badan tergantung pada faktor-faktor
yang terkait dengan BMI yang rendah dan diameter abdomen sagital.
 Terdapat indikasi bahwa kadar proinsulin puasa yang lebih tinggi memprediksi penurunan
HbA1c yang lebih besar. Proinsulin puasa diyakini berhubungan dengan resistensi insulin dan
disfungsi sel beta. 25 26 Penjelasan yang mungkin untuk hubungan antara proinsulin dasar yang
lebih tinggi dan potensi pengurangan HbA1c yang lebih besar adalah GLP-1 RA mempengaruhi
resistensi insulin dengan menurunkan lemak visceral perut.22 Selain itu, mungkin juga bahwa
hubungan antara proinsulin dan pengurangan HbA1c dapat dijelaskan oleh GLP-1 RA yang
bekerja dengan cara meningkatkan pembentukan proinsulin menjadi insulin dalam sel beta, yang
telah dibuktikan pada tikus.27 Jika hal tersebut benar, dapat dibayangkan bahwa mereka dengan
kadar proinsulin yang lebih tinggi, dan dengan demikian resistensi insulin yang lebih tinggi dan
disfungsi sel beta akan memiliki efek paling besar dari pengobatan GLP-1 RA. Penelitian lebih
lanjut dan lebih mendasar diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.

Kelebihan
Kelebihan dari penelitian ini adalah double-blinded, desain acak. Dengan melakukan
analisis interaksi seperti yang telah kami lakukan, kami mempertimbangkan bagaimana
kelompok liraglutide dan kelompok kontrol berhubungan masing-masing satu sama lain. Hal ini
berarti kita bisa mengesampingkan hal yang terkait dengan studi mengenai efek lainnya atau
regresi terhadap mean saat mengevaluasi prediktor. 19 Kami juga mendapatkan indikasi jika
sesuatu selain lengan percobaan mempengaruhi efek prediktif.

Keterbatasan
Penelitian terbatas oleh sedikitnya jumlah subjek: 122, di antaranya 63 yang menerima
liraglutide. Kami tidak dapat membuat analisis subkelompok secara terperinci atau analisis
interaksi multivariabel kompleks tanpa kehilangan power statistic. Oleh karena itu, ada
kemungkinan terdapat tambahan prediktor lemah yang akan terdeteksi pada jumlah pasien yang
lebih besar. Keterbatasan potensial lainnya adalah durasi yang relatif pendek yaitu 24 minggu,
artinya kita terutama hanya dapat menarik kesimpulan tentang prediktor untuk jangka waktu
pendek. Namun, penelitian lain menunjukkan efek berkelanjutan dari liraglutide selama periode
waktu yang lebih lama, 28 29 sehingga prediktor yang sama dapat berlaku selama periode waktu
yang lebih lama.
Tes Multipel
Karena sifat eksplorasi analisis ini, diputuskan untuk melakukan semua tes signifikansi pada
level 5% tanpa penyesuaian untuk beberapa pengujian. Namun, kemungkinan temuan palsu
dikurangi dengan prosedur dua langkah yang digunakan untuk evaluasi prediktor, diikuti oleh
analisis multivariabel post-hoc, di samping signifikansi dalam kelompok liraglutide, dalam
analisis interaksi dan dalam analisis multivariabel diperlukan untuk predictor yang ditafsirkan
signifikan. Juga, semua predictor yang dievaluasi dalam analisis prediksi telah ditentukan
sebelum dilakukan analisis data.

Implikasi
HbA1c yang lebih tinggi tidak memprediksi pengurangan HbA1c yang lebih besar pada
kelompok liraglutide jika dibandingkan dengan perubahan HbA1c pada kelompok plasebo. Hal
ini menunjukkan bahwa obat tersebut harus dievaluasi sebagai pilihan pengobatan tidak hanya
untuk pasien dengan kontrol glikemik terburuk. Faktanya bahwa mereka dengan HbA1c yang
rendah pada awal memiliki penurunan berat badan yang terbesar menunjukkan hal yang sama.
Rekomendasi untuk penggunaan GLP-1 RA masih terbatas dalam pedoman nasional.
Sebagai contoh, National Institute for Health and Care Excellence di Inggris telah
merekomendasikan perawatan lanjutan dengan GLP-1 RA hanya jika pasien kehilangan
setidaknya 11 mmol/mol (1,0%) HbA1c dan 3% berat badan dalam 6 bulan.30 Sebaliknya, hasil
penelitian kami menunjukkan bahwa tidak terdapat korelasi antara peningkatan kontrol glikemik
dan penurunan berat badan selama perawatan. Hasil penelitian kami menunjukkan adanya
kebutuhan untuk mulai melihat efikasi variabel tersebut secara terpisah ketika mengevaluasi
pengobatan. Penurunan berat badan mungkin bermanfaat untuk kesehatan pasien secara
keseluruhan bahkan jika kontrol glikemik tetap sama.31 Pada saat yang bersamaan, peningkatan
kontrol glikemik memiliki efek kesehatan yang positif bahkan tanpa adanya penurunan berat
badan.32
Temuan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa proinsulin puasa dapat menjadi prediktor
yang bermanfaat dari liraglutide terhadap HbA1c. Hal ini perlu dievaluasi pada penelitian yang
lain. Temuan prediktor untuk terapi yang efektif penting karena dapat meningkatkan pemahaman
kita tentang cara kerja obat di dalam lingkungan in vivo. Telah dibahas diskusi terkait mengapa
terdapat variasi respons pasien terhadap pengobatan, dan sangat penting dalam praktik klinis
untuk mengevaluasi efek pada individu secara mendasar.

Kesimpulan
Penurunan berat badan lebih besar ketika liraglutide ditambahkan pada pasien dengan diabetes
tipe 2 yang diobati dengan MDI yang lebih rendah dibandingkan dengan tingkat HbA1c yang
lebih tinggi. Tidak terdapat korelasi antara penurunan HbA1c dan berat badan ketika liraglutide
ditambahkan, yaitu, kelompok pasien berbeda merespons dengan HbA1c. Oleh karena itu,
pertimbangan terapi awal dan evaluasi respon pasien terhadap terapi, efek terhadap HbA1c dan
berat badan harus dilakukan secara individual. Gabungan efek pada HbA1c dan berat badan
untuk mengkategorikan respon pasien, harus digunakan dengan hati-hati.