Anda di halaman 1dari 4

Efek Samping dan Komplikasi Proton Pump Inhibitor:

Sebuah Pediatric Perspektif


Christopher M. Stark, MD, dan Cade M. Nylund, MD
Proton pump inhibitor (PPI) adalah kelas obat penekanan asam yang menghalangi produksi asam sel
parietal lambung secara ireversibel dengan menghambat luminal H + / K + adenylpyrophosphatase
(ATPase). PPI digunakan untuk berbagai kondisi yang melibatkan peradangan pada saluran pencernaan
bagian atas pada anak-anak, termasuk penyakit gastroesophageal reflux, esofagitis erosif, ulkus
lambung dan duodenum, eosinophilic esophagitis, dan gastritis Helicobacter pylori. Penggunaan
alternatif dari PPI meningkat, termasuk pengobatan untuk berbagai gejala pernapasan anak, gangguan
tidur, dan bahkan iritabilitas atau menangis yang berlebihan pada bayi. Pemberian PPI sangat meningkat
diantara populasi pediatrik dan bayi dalam beberapa tahun terakhir. Sebuah studi retrospektif yang
menjamin pemberian PPI pada anak-anak Belgia menemukan bahwa jumlah volume pemberian bulanan
PPI meningkat dari 3472 dosis per hari untuk per bulan pada Januari 1997, menjadi 103 926 dosis per
hari untuk per bulan pada bulan Juni 2009. Sebuah studi retrospektif Amerika dari 2469 bayi berusia
kurang dari 12 bulan ditemukan peningkatan 4 kali lipat pada penggunaan PPI 2000-2003. Meskipun
pemberian dan penggunaan alternatif untuk PPI meningkat, bukti keberhasilanya masih terhambat.
Berdasarkan tingkat peningkatan pemberian PPI, beberapa dokter telah menyimpulkan bahwa PPI telah
diberikan berlebihan pada pasien anak yang sehat untuk kasus-kasus refluks fisiologis pada bayi
fisiologis atau gangguan fungsional pencernaan.

Meskipun PPI awalnya dianggap aman, masalah keamanan potensial muncul. Perubahan yang diinduksi
PPI diyakini termasuk dysbiosis, perubahan fungsional dan morfologi bakteri, perubahan sekresi
mukosa lokal, efek anti-inflamasi, dan perubahan potensial lainnya dengan implikasi yang signifikan
terhadap pemeliharaan kesehatan dan penyakit. Perhatian lebih perlu diberikan untuk bayi dan populasi
dini yang mungkin dapat meningkatkan efek samping yang timbul dari seringnya penggunaan yang
kurang tepat dari terapi penekanan asam, meskipun dapat terjadi perubahan metabolisme obat karena
ketidakmatangan hati. Sebuah artikel oleh Rosen et al mengukur kuantitas lambung, paru-paru, dan
perubahan microbiome orofaringeal terkait dengan penggunaan PPI pada pasien anak.Temuan mereka
mengenai hubungan antara PPI dan perubahan microbiome memberikan titik awal untuk mendalami
efek samping obat yang tak terduga dan berfungsi sebagai batu loncatan untuk mengulas dan
mempertimbangkan, potensi efek samping yang berhubungan dengan penggunaan PPI pada populasi
pediatrik. Dalam ulasan ini, kami akan mempertimbangkan keamanan PPI, termasuk penyakit menular,
malabsorpsi, perubahan imunologi, gastrointestinal dan risiko kardiovaskular, dan efek potensial pada
microbiome tersebut.

Penyakit menular
Sangat diakui bahwa penggunaan PPI dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit menular. Ada bukti
yang berkembang untuk menjelaskan hubungan ini, termasuk menurunnya barrier/penghalang asam
lambung, perubahan pada microbiome dan pertumbuhan bakteri lokal, perubahan fungsi
barrier/penghalang dari aerodigestive mukosa, pelemahan dari respon imun, dan efek langsung pada
bakteri serta penurunan efektivitas antibiotik.

Hypochloridia diinduksi-PPI dikenal dapat mengubah motif/kerja bakteri pencernaan, yang


memungkinkan mikroorganisme patogen tertentu yang biasanya tidak ada atau berkurang untuk
bertahan hidup dan berkembang biak. Pertumbuhan bakteri Usus kecil yang berlebihan/ Small bowel
bacterial overgrowth (SBBO) merupakan manifestasi klinis dari perubahan yang diinduksi-PPI terkait
jumlah bakteri. Sebuah meta-analisis dari 11 studi orang dewasa dewasa (n = 3134) menilai risiko
SBBO pada penggunaan PPI menemukan OR 2,28 (95% CI, 1,23-4,21) di antara mereka yang diobati.
Ketika hanya menghitung pasien yang didiagnosis dengan SBBO melalui kultur aspirasi duodenum
atau jejunum, risiko itu bahkan lebih tinggi (OR, 7.59; 95% CI, 1,81-31,89). Sebuah studi kohort
prospektif dari 40 anak-anak dievaluasi melalui uji glucose breath hydrogen menemukan bahwa SBBO
terjadi pada 22,5% anak yang diobati dengan PPI lebih dari 3 bulan.Terlepas dari gejala yang
berhubungan langsung dengan peningkatan jumlah bakteri, perubahan jenis dan kuantitas mikroba ini
diterorikan dapat menyebabkan peningkatan risiko infeksi. Respon inflamasi lokal, yang dapat terjadi
dalam keadaan infeksi mikroorganisme invasif yang difasilitasi-PPI, dapat menciptakan lingkungan
mikro yang menguntungkan untuk kolonisasi mikroba patogen, yang berpotensi meningkatkan risiko
penyakit. Selain pertumbuhan bakteri yang beragam, studi case control retrospektif dari 102 pasien
dengan sirosis berpendapat bahwa PPI mungkin memfasilitasi perpindahan bakteri ke epitel
gastrointestinal. Di luar sistem pencernaan, ada bukti yang berkembang bahwa penggunaan PPI
mengubah microbiome dan mungkin termasuk sifat sekretori dan antimikrobial dari permukaan mukosa
lainnya.

Beberapa penelitian in vitro memberikan bukti bahwa PPI dapat menekan pengawasan, aktivasi,
migrasi, dan fungsi sel kekebalan. Selain itu, efeknya diperkirakan meluas ke endotel dan sinyal sel
epitel. Inkubasi dengan tingkat fisiologis omeprazole menyebabkan berkurangnya neutrofil chemotaxis
secara ireversibel dan menghambat generasi dan degranulasi radikal bebas yang diperantarai oksigen.
PPI telah ditunjukkan secara in vitro dapat menghambat aktivitas H + / K + ATPase neutrofil,
menyebabkan penghambatan migrasi sel dan influxe kalsium intraseluler. Selain itu, PPI dapat menekan
kemotaksis polimorfonuklear leukosit dan produksi sitokin, mungkin melalui penekanan transduksi
protein sinyal kinase yang diaktifkan secara mitogen.

PPI juga dapat mempengaruhi aktivitas dan pertumbuhan enzim mikroba dan langsung mengubah
efektivitas antibiotik. Efek langsung dari PPI pada protein bakteri atau pompa molekul mungkin
memiliki implikasi untuk efektivitas antibiotik yang mengandalkan fisiologi bakteri fungsional untuk
penyerapan atau mekanisme aksi mereka. Sebelumnya penelitian in vitro paparan PPI pada spesies
bakteri yang memiliki pompa efflux multidrug menunjukkan bahwa PPI secara signifikan tidak
menurunkan efektivitas tetrasiklin, ceftazidime, levofloxacin, meropenem, streptomycin, atau
gentamisin.Yang paling penting, penambahan in vitro dari omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole
pada isolat bakteri terhadap antibiotik tigecycline ditenukan dapat meningkatkan rata-rata konsentrasi
penghambatan oleh 4 hingga lebih dari 128 kali lipat tergantung dengan konsentrasinya. Studi ini
memberikan bukti bahwa PPI mungkin memainkan peran dalam ketahanan tigecycline bakteri atau
efektivitas penghambatan, bahkan pada konsentrasi rendah. Potensi efek in vivo PPI pada tigecycline
dan efektivitas antibiotik lainnya belum dievaluasi sampai saat ini.

Infeksi gastrointestinal
Dua tinjauan sistematis pada studi populasi umum menemukan bahwa PPI tampaknya meningkatkan
kerentanan terhadap beberapa enteropatogen, termasuk spesies Salmonella nontyphoid, Campylobacter
jejuni, dan infeksi Clostridium difficile (CDI). Beberapa studi telah secara khusus mengevaluasi risiko
CDI pada pasien anak dengan penggunaan PPI, namun saat ini ada tidak ada studi populasi besar yang
diterbitkan untuk menilai risiko infeksi enteritis anak lainnya.

Hubungan antara PPI dan CDI sangat jelas pada meta-analisis orang dewasa pada populasi besar.
Hubungan ini baru-baru ini telah dikonfirmasi ditemukan pada anak-anak. Turco et al melakukan studi
case control retrospektif dari 68 anak-anak dan menemukan bahwa mereka yang menggunakan terapi
PPI berada pada kemungkinan yang lebih tinggi untuk mengembangkan CDI (OR, 4,5; 95% CI, 1,4-
14,4). Sebuah studi self-controlled retrospektif dari 2437 anak-anak dengan CDI menegaskan bahwa
infeksi lebih mungkin terjadi selama periode ketika mereka diberi PPI (kejadian relatif, 2,36; 95% CI,
2,22 2,52). Sebuah studi case-control retrospektif dari 138 pasien anak dengan CDI yang menggunakan
terapi penekanan asam menemukan bahwa pasien dengan PPI dapat meningkatan risiko infeksi (AOR,
1,8; 95% CI, 1,0-3,1), dengan jumlah yang hampir sama dengan risiko yang terkait dengan penggunaan
antibiotik (aOR, 1,7; 95% CI, 1,1-2,7). Terdapat kritik sebelumnya bahwa populasi studi yang
menggunakan PPI terlihat lebih sakit, tapi sebuah penelitian kohort prospektif dari 186 anak sehat
menemukan peningkatan yang signifikan terkait gastroenteritis akut di antara mereka yang diobati
dengan PPI

Jauh melampaui risiko infeksi CDI pada dewasa dan anak dan infeksi Salmonella dan Campylobacter
pada orang dewasa, terapi penekanan asam menimbulkan ancaman teoritis terkait adanta infeksi
gastrointestinal dengan patogen lain. Studi In vivo dan in vitro telah menunjukkan perubahan pH
lingkungan dapat mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme klinis penting lainnya, termasuk strain
invasif Escherichia coli, Vibrio cholerae, dan Listeria. Potensi risiko infeksi parasit, termasuk Giardia
dan Strongyloides, dan infeksi virus, telah dinyatakan sebelumnya oleh penelitian kecil dan laporan
kasus, tetapi belum dipelajari secara ekstensif.

Lebih rendah Infeksi Saluran Pernapasan


Refluks isi lambung masih terjadi saat terjadi hypochloridia yang diinduksi-PPI. Mikroorganisme,
bersama dengan isi lambung, dialirkan proksimal ke arah hipofaring dan dapat disedot ke dalam saluran
napas yang lebih rendah. Peristiwa aspirasi meningkatkan risiko pneumonia (CAP), pneumonia didapat
di rumah sakit (HAP), dan ventilator associated pneumonia (VAP). Perubahan isi mikroorganisme
lambung terkait PPI adalah topik yang menjadi perhatian klinis besar.13 Mikroaspirasi sangat umum
terjadi pada pasien dengan refleks pelindung orofaringeal. Laringomalasia, yang meningkatkan risiko
mikroaspirasi, relatif terjadi pada bayi. Aspirasi berulang mikroorganisme pneumoniagenic, dengan
jumlah organisme yang banyak yang disebabkan penekanan asam dan reaksi anti-inflamasi atau
perubahan pada mukosa, dapat mendukung mekanisme potensial untuk meningkatkan risiko infeksi
saluran pernapasan bawah pada pasien PPI.

Meta-analisis dari 31 studi menemukan peningkatan risiko CAP terkait dengan penggunaan PPI, dengan
aOR 1,27 (95% CI, 1.11- 1,46). Studi kohort prospektif menyebutkan sebelumnya dari 186 anak-anak
yang sehat berusia 4-36 bulan menegaskan peningkatan yang signifikan dalam CAP setelah inisiasi
terapi PPI. HAP, yang didefinisikan sebagai pneumonia diperoleh ≥ 48 jam setelah masuk rumah sakit,
sebelumnya berkaitan dengan PPI, tapi tidak ada histamin-2 reseptor antagonis yang digunakan, dalam
studi kohort prospektif dewasa besar (OR 1,3; 95% CI, 1,1-1,4). Saat ini, tidak ada studi populasi yang
besar untuk menilai risiko HAP pada pasien anak yang dirawat di rumah sakit dengan terapi PPI jangka
pendek atau panjang. VAP, bagian dari HAP yang terjadi ≥ 48 jam setelah intubasi endotrakeal pada
pasien dengan bantuan ventilator, menyebabkan morbiditas yang signifikan, mortalitas, dan beban
keuangan. Pasien dengan sakit kritis sering menerima PPI sebagai profilaksis pencernaan stres ulkus.
Penelitian kohort prospektif dari 38, 96, dan 58 pasien anak dalam perawatan intensif dengan VAP,
gagal menemukan hubungan dengan penggunaan PPI. Namun, sebuah penelitian kohort prospektif dari
911 pasien anak dalam perawatan intensif menemukan bahwa terapi penekanan asam dengan histamin-
2 reseptor antagonis dikaitkan dengan peningkatan tingkat VAP pediatrik. Bukti berkualitas tinggi
untuk mendukung penggunaan PPI rutin pada pasien anak yang sakit kritis sangat kurang. Studi
prospektif besar secara acak diperlukan untuk menentukan risiko HAP atau VAP pada pasien anak
dengan PPI.

Infeksi Saluran Pernapasan Atas


Walaupun penelitian sebelumnya mengimplikasikan PPI sebagai faktor risiko independen untuk infeksi
saluran pernapasan pencernaan dan bawah, ada beberapa studi populasi yang secara langsung menilai
risiko infeksi saluran pernapasan atas. Studi farmakologis terbaru dan data klinis menunjukkan bahwa
PPI memiliki efek seluler dan sistemik selain pengurangan sekresi asam. Postnasal drip adalah sindrom
saluran napas bagian atas yang didefinisikan sebagai produksi lendir yang berlebihan. Satu studi
menemukan bahwa PPI dapat meningkatkan gejala yang berhubungan dengan Postnasal drip terkait
gejala refluks dan pH fisiologis esofagus atau impedansi variabel. Temuan ini menunjukkan bahwa
gejala dapat meningkat melalui mekanisme farmakologis akibat sekresi asam. Mikrobiom hidung dan
sinus paranasal diakui memainkan peran integral dalam kesehatan dan penyakit. Dysbiosis kini diakui
sebagai kekuatan potensial untuk potensi banyak penyakit, termasuk rinosinusitis kronis. Microbiome,
inflamasi, dan perubahan sekresi mukosa lokal cenderung memiliki efek klinis yang signifikan pada
kesehatan saluran pernapasan bagian atas, dan dapat berdampak pada anak-anak dengan terjadinya
peningkatan tingkat infeksi saluran pernapasan atas. Studi sebelumnya telah menetapkan bahwa anak-
anak dengan otitis media akut dan otitis media kronis berulang yang tidak berat dengan efusi memiliki
flora nasofaring dan pola resistensi bakteri yang secara substansial berbeda terkait kesehatannya.
Temuan ini menunjukkan bahwa perubahan flora bakteri “sehat” dapat memiliki dampak negatif pada
kesehatan pernapasan bagian atas. Tidak ada studi yang mengevaluasi hubungan antara PPI dan sinusitis
atau otitis media pada anak-anak.
Sebuah analisis dari 271 anak-anak dengan asma dengan efek samping pernapasan selama uji klinis
lansoprazole menemukan bahwa anak-anak dengan subset metabolisme yang buruk, dengan sitokrom
spesifik P450 2C19 haplotype, memiliki tingkat lebih tinggi untuk infeksi saluran pernapasan atas
terkait obat-obatan (OR, 2,46; 95% CI, 1,02-5,96) dan sakit tenggorokan (OR, 2,94; 95% CI, 1,23-
7,05). Temuan ini menunjukkan bahwa tingkat efek samping obat mungkin berhubungan dengan
haplotype CYP2C19, dan bahwa penyesuaian dosis mungkin menjadi faktor penting untuk mengurangi
potensi efek samping pada populasi tertentu. Polimorfisme nukleotida tunggal CYP2C19 dapat
mengurangi efektivitas pembuangan PPI dan menyebabkan paparan obat yang berkepanjangan.
Menariknya, aktivitas CYP2C19 tidak mencapai tingkat dewasa atau hanya sampai kira-kira 6 bulan
setelah lahir.

Spontaneous Bacterial Peritonitis


Peran PPI pada Spontaneous Bacterial Peritonitis (SBP) telah dipelajari secara luas pada populasi
dewasa. Sebuah meta-analisis dari 8 studi observasional (n = 3815 pasien) menilai SBP pada pasien
dengan sirosis dengan terapi penekan asam menemukan bahwa risiko pasien rawat inap dengan sirosis
untuk mengembangkan SBP meningkat secara signifikan pada pasien dengan terapi PPI (OR, 3,15; 95%
CI, 2,09 -4,74). Sebuah studi kohort retrospektif dari 1965 orang dewasa dengan sirosis menemukan
bahwa tingkat kejadian SBP tahunan secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan PPI
vs pasien yang tidak diobati (vs 5,8% 10,6%, P = 0,002), dan menemukan bahwa penggunaan PPI
merupakan faktor risiko independen untuk SBP (rasio hazard, 1,40; 95% CI, 1,057-1,84). SBP adalah
komplikasi umum pada anak-anak dengan asites; Namun, tidak ada penelitian menilai risiko SBP pada
anak-anak dengan asites yang menggunakan PPI.

Penyakit Gastrointestinal

Celiac Disease/penyakit celiac


Penggunaan PPI telah dievaluasi sebagai faktor risiko potensial untuk mengembangkan penyakit celiac.
Sebuah studi populasi kontrol kasus di Swedia pada 2934 pasien dengan penyakit celiac dengan 14 584
kontrol usia dan pencocokan jenis kelamin menemukan bahwa pemberian PPI dikaitkan secara
signifikan dengan penyakit celiac yang dibuktikan biopsi pada semua kelompok umur (OR, 4,79; 95%
CI, 4,71-5,51) . Hubungan lebih kuat terdapat pada pasien yang lebih muda dari 20 tahun (OR, 14,66;
95% CI, 8,04-26,75). Hubungan ini bertahan bahkan setelah pemberian di tahun sebelum diagnosis
mereka tidak termasuk, menunjukkan bahwa pemberian PPI bukan acuan untuk pengobatan empiris
pada gejala penyakit celiac sebelum diagnosa. Patofisiologi penggunaan PPI dan perkembangan
penyakit celiac mungkin karena pencernaan yang tidak sempurna protein, perubahan permeabilitas
usus, atau kecenderungan perubahan respon imun pada individu. Evaluasi lebih lanjut diperlukan tapi,
sekali lagi, mungkin terkait dengan perubahan imunologi usus atau perubahan microbiome.

Gastric Fundic Gland Polyps/polip kelenjar fundus lambung


Studi terbaru telah menemukan bahwa penggunaan PPI berkepanjangan adalah prediktor independen
dari polip kelenjar fundus (FGPS). Penekanan asam diteorikan dapat menghasilkan hiperplasia sel
parietal, menyebabkan perubahan histologis dan akhirnya poliposis dari kelenjar fundic. Sebuah
tinjauan retrospektif dari 31 anak yang menerima terapi PPI jangka panjang ditemukan peningkatan
kejadian atau alur yang tetappersisten untuk terjadinya FGPS pada mereka dengan alur pengobatan yang
lebih lama (rata-rata 54 bulan, kisaran 38-72) dibandingkan dengan anak tanpa polip (rata-rata 24 bulan,
kisaran 6- 90). FGPS biasanya berhubungan dengan familial adenomatous polyposis (FAP), suatu
kondisi yang menyebabkan peningkatan risiko keganasan gastrointestinal. pasien anak dengan FAP dan
FGPS dengan terapi PPI mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan displasia polip
lambung yang dapat dikonfirmasi secara histologis. Poliposis yang diinduksi-PPI pada pasien tanpa
FAP diyakini jinak.