08e00411 PDF

UJI TOLERANSI LAMBUNG TERHADAP FERO SULFAT YANG
DIBERIKAN DALAM CANGKANG KAPSUL ALGINAT PADA PENDERITA

ANEMIA DEFISIENSI BESI
TESIS
Oleh
DWI LESTARI P.
057014003/FM
SEKOLAH PASCASARJANA
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2008
Dwi Lestari P : Uji Toleransi Lambung Terhadap Ferosulfat yang Diberikan Dalam Cangkang Kapsul Alginat pada Penderita
Anemia Defisiensi Besi.
USU e-Repository © 2008.
UJI TOLERANSI LAMBUNG TERHADAP FERO SULFAT YANG
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Sains

dalam Program Studi Ilmu Farmasi
pada Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara
Oleh
DWI LESTARI P.
057014003/FM
SEKOLAH PASCASARJANA
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2008
Judul Tesis : UJI TOLERANSI LAMBUNG TERHADAP FERO SULFAT
YANG DIBERIKAN DALAM CANGKANG KAPSUL
ALGINAT PADA PENDERITA ANEMIA DEFISIENSI
BESI
Nama Mahasiswa : Dwi Lestari P.
Nomor Pokok : 057014003
Program Studi : Ilmu Farmasi
Menyetujui,
Komisi Pembimbing
(Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt)

Ketua
(Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH) (Dr. Edy Suwarso, SU, Apt)
Anggota Anggota
Ketua Program Studi, Direktur,
(Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt) (Prof. Dr. Ir. T. Chairun Nisa B., MSc)
Tanggal lulus : 22 April 2008
Telah diuji pada
Tanggal 22 April 2008
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Anggota : 1. Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH

2. Dr. Edy Suwarso, SU, Apt.
3. Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
4. Dr. Karsono, Apt.
ABSTRAK
Penggunaan sediaan besi oral konvensional dengan FeSO4 umumnya menyebabkan

efek samping pada saluran cerna berupa ketidaknyamanan pada epigastrik, mual,
muntah, nyeri ataupun kram pada abdomen, konstipasi, heartburn, dan kadang-
kadang juga diare. Penelitian ini dilakukan untuk menilai toleransi lambung penderita
anemia defisiensi besi dengan lambung normal (berdasarkan pemeriksaan endoskopi)
terhadap fero sulfat yang diberikan dengan memakai cangkang kapsul alginat.
Penelitian dilakukan secara acak, tersamar ganda, dan terkendali menggunakan
kontrol pembanding fero sulfat yang dimasukkan dalam cangkang kapsul gelatin.
Subyek diacak untuk memberikan fero sulfat dalam cangkang kapsul gelatin (13
orang, kelompok kontrol) dan fero sulfat dalam cangkang kapsul alginat (13 orang,
kelompok uji). Dosis fero sulfat yang diberikan adalah sebanyak 300 mg (~60 mg Fe)
yang diminum sehari satu kali pada saat satu jam sebelum makan selama 4 minggu.
Karakteristik awal subyek (usia, kadar Hb dan feritin serum awal) tidak berbeda
secara bermakna antara kelompok pembanding dengan kelompok uji. Efek samping
pada saluran cerna yang dinilai adalah rasa mual, rasa panas di perut, lambung terasa
penuh, muntah, konstipasi, diare, dan perut nyeri. Subyek diwawancara pada hari ke-
7, 14, 21, dan 28 setelah minum obat, setelah subyek mengisi kartu harian efek
samping, untuk mengklarifikasi efek samping serta menilai kepatuhan subyek.
Sebagai data sekunder, pada akhir minggu keempat juga dilihat kadar Hb dan feritin
serum. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa dari tujuh efek samping saluran cerna
tersebut, mual merupakan keluhan yang paling sering terjadi pada kelompok yang
mendapatkan fero sulfat dalam cangkang kapsul gelatin; yang berbeda secara
bermakna dengan kelompok yang memperoleh fero sulfat yang dalam cangkang
kapsul alginat berdasarkan uji statistik χ2 (chi-square). Kepatuhan kelompok kapsul
alginat lebih tinggi (94,5%) dibandingkan dengan kelompok kapsul gelatin (83,79%).
Peningkatan kadar Hb rata-rata kelompok kapsul gelatin dan alginat berturut-turut
adalah 0,46 ± 0,57 g/dL dan 0,51 ± 0,46 g/dL. Peningkatan feritin serum pada
kelompok kapsul gelatin adalah 29,28 ± 18,9 μg/L dan kelompok kapsul alginat
adalah 16,68 ± 12,95 μg/L. Kedua parameter hematologi ini tidak berbeda secara
bermakna pada kedua kelompok berdasarkan uji statistik independent samples t-test.
Berdasarkan hasil penelitian ini, disimpulkan bahwa fero sulfat dengan dosis 300 mg
dalam cangkang kapsul alginat dapat ditoleransi oleh penderita anemia defisiensi besi
dengan lambung normal, dapat meningkatkan kepatuhan pasien dan juga memberikan
efektivitas terapi yang setara dengan fero sulfat dalam cangkang kapsul gelatin.
Kata kunci : FeSO4, kapsul alginat, toleransi, efek samping saluran cerna, anemia
defisiensi besi, hemoglobin, feritin
i
ABSTRACT
The use of conventional oral iron preparations FeSO4, generally may cause
gastrointestinal side-effects such as epigastric discomfort, nausea, vomiting,
abdominal pain or cramp, constipation, heartburn and sometimes also diarrhoea. This
study was done to evaluate the tolerance of stomach to the FeSO4 that given in
alginate capsule by the patients of iron deficiency anemia with normal stomach
(based on endoscopic investigation). FeSO4 was given once a day with a dose 300 mg
(~60 mg Fe) for 4 weeks. This work was done by randomized and double-blind study;
and the control of the study was FeSO4 that given in gelatin capsule. This study was
done to 26 patients with iron deficiency anemia that was randomized to receive a
daily dose of 300 mg FeSO4 in gelatin capsule (13 women, control group) and
alginate capsule (13 women, tested group). The capsule was taken one hour before
breakfast for 4 weeks everyday. The baseline characteristics of subjects (age,
hemoglobin, and serum ferritin concentration) were not different significantly
between control and tested groups. The side-effects assessed were nausea, heartburn,
fully stomach, vomiting, constipation, diarrhoea, and abdominal pain. Subjects were
interviewed at the 7th, 14 th, 21th, and 28th days after the patiens filled the daily card of
side effects to obtain the clarification of side-effects and to assess degree of
compliance. As a secondary data, at the end of study, the hemoglobin and serum
ferritin concentrations were determined. This clinical study shown that of those seven
side-effects assessed, nausea occured significantly more frequent in the subjects that
taken FeSO4 in gelatin capsule; it was different significantly to those subjects that
taken FeSO4 in the alginate capsule, base on χ2 (chi-square) test. The compliance
(ratio between observed and recommended capsules intake) was higher in the subjects
taken FeSO4 in alginate capsules (94,5%) compare to the subjects taken FeSO4 in the
gelatin capsules (83,79%). The increase of hemoglobin concentration in the patiens
taken FeSO4 in gelatin and that taken FeSO4 in alginate capsules were 0,46 ± 0,57
g/dL and 0,51 ± 0,46 g/dL, respectively. The increase of serum ferritin concentration
in the patients taken FeSO4 in gelatin and that taken FeSO4 in alginate capsules were
29,28 ± 18,9 μg/L and 16,68 ± 12,95 μg/L, respectively. These two hematologic
parameters were not significantly different between two groups, base on independent
t-test. In conclusion, FeSO4 in dose 300 mg given in alginate capsule could be
tolerated by the patiens of iron deficiency anemia with normal gaster, give higher
compliance, and also give the equivalent therapeutic effect as FeSO4 given in gelatin
capsule.
Key word : FeSO4, alginate capsule, tolerance, gastrointestinal side-effects, iron

deficiency anaemia, haemoglobin, ferritin
ii
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis haturkan ke hadirat Allah SWT yang karena berkat rahmat
dan karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan penelitian yang berjudul “Uji Toleransi
Lambung Terhadap Fero Sulfat Yang Diberikan Dalam Cangkang Kapsul Alginat
Pada Penderita Anemia Defisiensi Besi”.
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa FeSO4 yang diberikan
dalam cangkang kapsul alginat dapat ditoleransi oleh penderita anemia defisiensi besi
dengan lambung normal. Dengan penelitian ini diharapkan bahwa hasil penelitian ini
dapat menjadi acuan bagi pengembangan produk antianemia yang tidak menimbulkan
efek samping saluran cerna sehingga dapat digunakan secara aman dan nyaman oleh
penderita anemia defisiensi besi sehingga dapat meningkatkan kepatuhan terhadap
pengobatan untuk kemudian meningkatkan efektivitas pengobatan anemia.
Dengan selesainya tesis ini, penulis haturkan terima kasih yang tak terhingga
kepada :
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. H. Chairuddin P. Lubis, SpA(K),
DTM&H; Direktur Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Ir. T.
Chairun Nisa B., MSc beserta Ketua Program Studi Magister Farmasi, Prof. Dr.
Sumadio Hadisahputra, Apt atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada
penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister Farmasi.
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH, dan
Dr. Edy Suwarso, SU, Apt., selaku ketua dan anggota komisi pembimbing yang telah
iii
banyak membantu dalam memberikan sumbang saran dan koreksi kepada penulis
dalam pelaksanaan penelitian maupun dalam penyusunan tesis ini.
Prof. dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, dr. Mabel HM Sihombing, SpPD-
KGEH, dr. Leonardo B. Dairi, SpPD-KGEH, dr. Sri M. Soetadi, SpPD-KGEH,
beserta para staf dokter dan paramedis lainnya di Divisi Gastroenterohepatologi
Departemen Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik Medan yang telah membantu
dalam memberikan bimbingan dan saran pada peneliti serta membantu dalam
pelaksanaan pemeriksaan endoskopi para peserta penelitian.
Para dokter dan staf di Instalasi Patologi Klinik serta Poli Penyakit Dalam
RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Nancy Hutagalung dan staf di Puskesmas
Simalingkar Medan, Bidan Diana Simanjuntak, Dra. Nurminda Silalahi, MSi, Apt.,
serta Dra. Isma Pane, MSi, Apt., yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan
penelitian ini di lapangan.
DP3M Dirjen Dikti atas bantuan penelitian melalui Hibah Tim Pascasarjana.
PT Capsugel Indonesia atas bantuan kapsul gelatin transparan yang diperlukan
dalam penelitian ini sebagai pembawa FeSO4 pada kelompok pembanding.
Akhir kata penulis mengucapkan terimakasih kepada kedua orangtua, suami,
anak-anak, beserta keluarga besar, rekan-rekan sejawat, serta kepada semua pihak
yang telah membantu dalam penelitian ini. Penulis berharap bahwa tesis ini
bermanfaat bagi kita semua.
Medan, April 2008
Penulis
iv
RIWAYAT HIDUP
Nama : DWI LESTARI P.

Tempat, tanggal lahir : Jakarta, 7 Februari 1975
Alamat : Jl. Jermal VII Gg. Murni 3 No. 11 Medan
Riwayat Pendidikan :
1. SD Negeri Teladan 01 Pekanbaru/SDN Tanjung Duren XI Pagi Jakarta :
1981- 1987
2. SMP Negeri 111 Jakarta/SMP Negeri 13 Bandung : 1987 – 1990
3. SMA Negeri 3 Bandung : 1990 – 1993
4. Sarjana Farmasi (S1) Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu
Pengetahuan Alam Institut Teknologi Bandung : 1993 - 1997
5. Profesi Apoteker, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut
Teknologi Bandung : 1998 – 1999
Riwayat Pekerjaan :
1. Store Manager/Apoteker pada outlet Century Healthcare, Jakarta/Bandung :
1999 – 2001
2. Apoteker Pengelola Apotek pada Apotek Lestari, Medan : 2006 - sekarang
v
DAFTAR ISI
Halaman
ABSTRAK ............................................................................................................ i
ABSTRACT.......................................................................................................... II
KATA PENGANTAR .......................................................................................... III
RIWAYAT HIDUP............................................................................................... IV
DAFTAR ISI......................................................................................................... vi
DAFTAR TABEL................................................................................................. viii
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ ix
DAFTAR LAMPIRAN......................................................................................... x
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1
1.2 Perumusan Masalah ......................................................................... 13
1.3 Hipotesis........................................................................................... 13
1.4 Tujuan Penelitian ............................................................................. 13
1.5 Manfaat Penelitian ........................................................................... 14
BAB II TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................... 15

2.1 Tinjauan Zat Besi ............................................................................. 15
2.2 Anemia ............................................................................................. 22
2.3 Anemia Defisiensi Besi.................................................................... 24
2.4 Pemantauan Terapi Zat Besi ............................................................ 30
2.5 Sediaan Zat Besi Oral....................................................................... 31
2.6 Fero Sulfat........................................................................................ 33
2.7 Saluran Pencernaan .......................................................................... 38
2.8 Endoskopi......................................................................................... 41
2.9 Mekanisme Perdarahan Di Lambung Yang Disebabkan Oleh
Fero Sulfat ....................................................................................... 42
vi
2.10 Sediaan Zat Besi Tanpa Efek Samping Yang Telah Beredar Di
Perdagangan.................................................................................... 43
2.11 Penelitian Sediaan Zat Besi Tanpa Efek Samping......................... 44
2.12 Kapsul Alginat ............................................................................... 47
2.13 Alginat............................................................................................. 48
BAB III METODOLOGI .................................................................................... 51

3.1 Alat Dan Bahan ............................................................................ 51
3.2 Rancangan Penelitian ................................................................... 51
3.3 Subyek.......................................................................................... 51
3.4 Jumlah Subyek ............................................................................. 53
3.5 Persetujuan Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan ............... 54
3.6 Izin Subyek Penelitian.................................................................. 54
3.7 Waktu Dan Tempat Penelitian ..................................................... 54
3.9 Variabel Penelitian ....................................................................... 57
3.10 Definisi Operasional..................................................................... 57
3.11 Data Penelitian ............................................................................. 58
3.12 Analisis Data ................................................................................ 59
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................. 61
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN.............................................................. 81

5.1 Kesimpulan .................................................................................... 81
5.2 Saran............................................................................................... 82
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 83
vii
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
2.1 Distribusi Zat Besi Tubuh ................................................................. 17
2.2 Nilai Hematologi Normal (Little, 1999) ........................................... 23
2.3 Kriteria Hematologi untuk Diagnosa Anemia Defisiensi Besi ......... 28
2.4 Persentase Besi Elemental ................................................................ 32
4.1 Tabel Karakteristik Subyek............................................................... 61
4.2 Tabel Proporsi Subyek yang Melaporkan Efek Samping ................. 64
4.3 Tabel Persentase Kepatuhan Subyek dengan Berbagai Variabel...... 75
4.4 Tabel Data Pemeriksaan Hemoglobin dan Feritin ............................ 77
4.5 Tabel Data Peningkatan Hemoglobin dan Feritin............................. 78
viii
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
1.1 Kerangka Konsep Penelitian ................................................... 12

2.1 Absorpsi Zat Besi di Usus....................................................... 20
2.2 Kinetika Besi Harian ............................................................... 22
2.3 Proses Molekuler Pengikatan dan Pelepasan Besi dari Kom-
pleks Transferin-Reseptor Transferin ..................................... 23
2.4 Tahapan Defisiensi Besi.......................................................... 25
2.5 Sistem Pencernaan Manusia.................................................... 39
2.6 Sistem Pencernaan yang Direntangkan .................................. 39
2.7 Bagian-bagian Lambung Manusia .......................................... 40
2.8 Lapisan Dinding dan Kelenjar Lambung ................................ 41
2.9 Struktur asam β-D-manuronat dan asam α-L-guluronat ......... 48
2.10 Model Pengkelatan Ca pada Rantai Guluronat ....................... 49
3.1 Kapsul FeSO4 300 mg............................................................. 55
3.2 Alur Penelitian...................................................................... .. 56
4.1 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Gelatin .......... 66
4.2 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Alginat .......... 67
4.3 Grafik Skoring Rata-Rata Keluhan Efek Samping Mingguan
Selama Pemberian FeSO4 300 mg Pada Kelompok Kapsul
Gelatin dan Alginat ................................................................. 68
ix
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Surat Persetujuan Komite Etik.......................................................... 89
2 Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti Penelitian ......................... 90
3 Data Karakteristik Subyek ................................................................ 91
4 Data Keluhan Efek Samping Subyek Kelompok Kapsul Gelatin..... 92
5 Data Keluhan Efek Samping Subyek Kelompok Kapsul Alginat .... 94
6 Hasil Endoskopi Subyek Kelompok Kapsul Gelatin Dan Alginat

Sebelum Pemberian FeSO4 300 Mg.................................................. 96
7 Hasil Endoskopi Subyek Kelompok Kapsul Gelatin........................ 98
8 Hasil Endoskopi Subyek Kelompok Kapsul Alginat........................ 100
9 Data Kepatuhan................................................................................. 101
10 Data Pemeriksaan Hb dan Feritin ..................................................... 102
11 Hasil Endoskopi Awal Kelompok Alginat – Gastritis...................... 103
12 Data Keluhan Efek Samping Kelompok Kapsul Alginat-Gastritis .. 105
13 Data Kepatuhan Kelompok Kapsul Alginat - Gastritis .................... 107
14 Analisis Statistika Data Penelitian.................................................... 108
x
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Anemia adalah suatu keadaan penurunan jumlah sel darah merah (hematokrit)
atau kadar hemoglobin (protein pengangkut O2) di dalam sel darah merah di bawah
nilai normal sehingga menyebabkan penurunan kapasitas sel darah merah untuk
mengangkut oksigen (Berkow, 1997; Kennedy, et.al., 2007). Dalam hal ini defisiensi
besi merupakan masalah nutrisi yang paling sering terjadi di seluruh dunia dan
menjadi penyebab anemia yang paling umum di seluruh dunia; WHO memperkirakan
sekitar 30% populasi mengalami anemia defisiensi besi (ADB) termasuk yang
disebabkan oleh masalah gastroenterologi (Khusun, et.al., 1999; Little, et.al., 1999;
Beard, 2000; Gasche, et.al., 2004; NIH/ODS, 2005). Tidak seperti halnya dengan
masalah gizi lainnya, anemia cukup sering terjadi baik di negara berkembang maupun
industri (FAO, 2006); yang dapat diderita oleh seluruh kelompok umur mulai dari
bayi, balita, anak usia sekolah, remaja, dewasa, dan lanjut usia. Asia Tenggara
memiliki prevalensi anemia pada wanita yang paling tinggi di seluruh dunia, dengan
80% dari wanita hamil mengalami anemia (Kennedy, et.al., 2005), sedangkan di
Afrika, anemia dialami oleh 47% wanita hamil, 39% di Amerika Latin, 65% di
Mediterania Timur, dan 4% di Pasifik Barat. Di negara industri seperti Eropa dan
Amerika Utara, prevalensi anemia defisiensi adalah 1% pada pria dewasa dan 14%
1
2
pada wanita dewasa dengan penyebab utama masalah perdarahan yang berlangsung
kronis (menstruasi berat ataupun masalah saluran cerna) (Troost, et.al., 2003). Di
Amerika Serikat, defisiensi besi umum terjadi pada anak-anak usia 1 - 2 tahun yaitu
sebesar 7% serta pada remaja putri dan wanita yang mengalami haid (9 - 16%)
(NAAC, 2005).
Berdasarkan Survei Kesehatan Rumah Tangga 2001, prevalensi anemia
defisiensi besi (ADB) pada balita 0 - 5 tahun adalah sekitar 47%, anak usia sekolah
dan remaja sekitar 26,5%, dan wanita usia subur (WUS) berkisar 40%. Melihat
beberapa hasil survei ini, maka ADB masih merupakan masalah gizi utama pada
anak-anak, ibu hamil, dan wanita pada umumnya. Penelitian yang dilakukan PT
Merck pada 2004 di tiga kota di Sumatera Utara, yaitu di Medan, Pematang Siantar
dan Kisaran dari 9377 orang yang diperiksa darahnya, 33% di antaranya menderita
anemia (www.depkes.go.id, 2004). Dengan demikian ADB merupakan masalah
kesehatan masyarakat yang tidak hanya nyata oleh karena penyebarannya sangat luas
di seluruh dunia, yaitu diperkirakan dialami oleh 2,15 milyar orang di seluruh dunia
(Viteri, 1997; Khusun, et.al., 1999), tetapi juga karena konsekuensi kliniknya yang
serius baik pada orang dewasa maupun anak-anak (Kennedy, et.al., 2005). Berbagai
gejala anemia dihasilkan akibat menurunnya kapasitas pengangkutan oksigen oleh
darah yaitu seperti mudah lelah, lemah, lesu, muka pucat, kuku mudah pecah, kurang
selera makan, nafas pendek, hingga menurunkan ketahanan serta kinerja fisik,
sehingga menurunkan kapasitas kerja, juga dapat mempengaruhi fungsi kognitif
seperti konsentrasi belajar rendah dan memperlambat daya tangkap pada anak-anak
3
usia sekolah, remaja putri dan kelompok usia lainnya (Suartika, 1999; Zavaleta, et.al.,
2000; AHFS, 2002). Defisiensi besi selanjutnya dapat menyebabkan kekurangan
energi dan depresi sistem kekebalan sehingga meningkatkan resiko terhadap infeksi
dan penyakit (Timmcke, 2005). Pada kehamilan, ADB berkaitan dengan
meningkatnya resiko kelahiran prematur, mengganggu pertumbuhan janin dalam
kandungan, bayi lahir dengan berat badan rendah, dan kematian ibu hamil saat
melahirkan (Suartika, 1999; Zavaleta, et.al., 2000).
Oleh karena berbagai konsekuensi klinis di atas maka perlu dilakukan segera
intervensi untuk mengatasi kondisi anemia defisiensi besi. Manajemen ADB adalah
dengan pemberian sediaan zat besi secara oral sebagai rute pilihan; terutama bila
kadar besi tubuh terlalu rendah untuk diatasi hanya dengan perbaikan pola makan
yang mengandung zat besi selain juga bahwa fortifikasi makanan kurang praktis bagi
kebanyakan negara berkembang (Cook, et.al., 1990). Sedangkan, penggunaan sediaan
parenteral digunakan secara sangat selektif oleh karena harganya yang mahal dan
memiliki insidensi yang besar untuk terjadi reaksi yang tak diinginkan seperti reaksi
anafilaksis (USPDI, 1989).
Pemberian sediaan besi oral terutama menggunakan bentuk garam-garam fero
(fero sulfat, fero fumarat, atau fero glukonat) yang memiliki bioavailabilitas yang
lebih baik daripada garam feri oleh karena memiliki kelarutan yang lebih tinggi dan
mampu diabsorpsi tubuh 3 kali lebih tinggi daripada garam feri, terutama pada
kondisi lambung kosong (USPDI 1989; Gillman, 1996; Troost, et.al., 2003). Garam
fero utama yang banyak digunakan adalah fero sulfat (FeSO4) oleh karena harganya
4
yang relatif lebih murah daripada bentuk garam fero lainnya selain juga memberikan
efektivitas dan tolerabilitas yang setara dengan fero fumarat ataupun fero glukonat
(Gillman, et.al., 1996; McDiarmid dan Johnson, 2002).
Penggunaan sediaan besi oral terutama dengan FeSO4 secara berulang
umumnya berkaitan dengan tingginya kejadian efek samping pada saluran cerna
sehingga masalah ketidak-patuhan terhadap pengobatan menjadi hal biasa yang
mengakibatkan penanganan ADB menjadi kurang efektif (Cook, et.al., 1990; Yip,
1996; Harvey, et.al., 1998; Beard, 2000; Hyder, et.al., 2002; Gastearena, et.al., 2003).
Efek samping pada saluran cerna tersebut umumnya berupa ketidaknyamanan pada
epigastrik, mual, muntah, nyeri ataupun kram pada abdomen, konstipasi, heartburn,
dan terkadang juga diare (USPDI, 1995; Gillman, 1996; Yip, 1996 Beard, 2000;
Zlotkin, et.al., 2001; ASHP, 2002; Makrides, et.al., 2003; Troost, et.al., 2003;
Katzung, 2004; GPAC, 2004). Intoleransi terhadap sediaan besi oral tersebut adalah
fungsi dari jumlah zat besi ionik yang terlarut (dose-dependent) pada saluran cerna
bagian atas (Cook, et.al, 1990; Gillman, et.al., 1996, Yip, 1996; ASHP, 2002).
Efek samping pada saluran cerna tersebut kemungkinan adalah karena iritasi
langsung terhadap mukosa lambung maupun duodenum, melalui mekanisme
kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh besi (Beard, 2000; Troost, et.al., 2003;
Gasche, et.al., 2004). Sifat iritasi tersebut terutama terjadi di lambung dan duodenum
proksimal yang memiliki pH rendah yang merupakan kondisi bagi besi fero untuk
dapat terlarut dalam konsentrasi tinggi di satu area akibat dilepaskannya secara
serentak dari sediaan (USPDI, 1989; Gennaro, 2000). Selanjutnya sediaan besi fero
5
yang terdapat di saluran cerna tersebut dapat menimbulkan efek samping akibat
terjadinya inisiasi dan propagasi radikal bebas hidroksil dengan besi sebagai
katalisatornya yang kemudian potensial merusak mukosa saluran cerna melalui
mekanisme reaksi kimia Fenton; seperti yang digambarkan sebagai berikut :
Fe 2 + ⎯oksidasi
(di lumen usus)
[ ]
⎯ ⎯→ Fe 3 + + e − kemudian e − + O 2 → O 2− ⎯ +⎯→
e
[H 2 O 2 ] ⎯+2H
−
+e
⎯→ + OH
−
−
+ OH •
radikal hidroksil
(Harvey, et.al.,1998; Troost, et.al., 2003; Gasche, et.al., 2004).
Selama reaksi kimia Fenton, besi fero mengakatalisis pembentukan radikal
hidroksil dengan adanya anion radikal superoksida dan hidrogen peroksida yang
merupakan hasil metabolisme normal. Radikal hidroksil yang terbentuk itulah yang
bersifat sangat reaktif yang dapat menyebabkan kerusakan pada molekul-molekul
biologi di lingkungan sekitarnya, menghasilkan rentetan reaksi yang menyebabkan
lipida, protein, dan DNA mengalami kerusakan. Produksi spesies oksigen reaktif
(SOR) seperti radikal anion superoksida, radikal hidroksil, dan hidrogen peroksida
sebenarnya secara normal akan diimbangi oleh sistem antioksidan tubuh. Namun,
produksi SOR yang berlebihan tetap akan menyebabkan terganggunya keseimbangan
sistem prooksidan dan antioksidan, sehingga menyebabkan kerusakan oksidatif pada
epitel mukosa. Mekanisme ini telah diteliti oleh Troost, et.al. dalam penelitiannya
tentang kerusakan oksidatif di usus kecil manusia akibat pemakaian zat besi. Dalam
penelitiannya tersebut, Troost, et.al. mengukur kadar Thiobarbituric Acid Reactive
Substances (TBARS) sebagai indikator terjadinya peroksidasi lipida mukosa setelah
perfusi larutan salin yang mengandung 80 mg Fe elemental ke dalam usus halus
manusia sehat. Larutan salin diberikan dengan kecepatan tertentu sehingga
6
menyerupai konsumsi zat besi oral yang terlarut lebih dahulu dalam cairan lambung
yang kemudian dilepaskan secara bertahap ke usus halus. Penelitian tersebut
menemukan bahwa terjadi peningkatan TBARS secara signifikan (Troost, et.al.,
2003). Dengan demikian, pada penderita yang telah mengalami gangguan saluran
cerna dengan kapasitas antioksidan terganggu seperti pada inflammatory bowel
disease ataupun coeliac disease, konsumsi besi oral dapat menyebabkan kerusakan
oksidatif mayor; demikian pula pada penderita kolitis, ataupun gangguan usus
lainnya, serta pada ulser lambung (USPDI, 1995; Beard, 2000).
Adanya berbagai efek samping saluran cerna di atas kemudian mengarahkan
pada berbagai penelitian untuk menemukan bentuk sediaan besi oral baru yang dapat
mengurangi efek samping saluran cerna tanpa kehilangan efektivitasnya.
Selama ini strategi untuk mengurangi efek samping saluran cerna adalah
dengan mengkonsumsi sediaan besi setelah makan meskipun akan mengurangi
absorpsi besi; terapi besi pada dosis rendah dengan frekuensi lebih sering atau mulai
dari dosis lebih rendah lalu ditingkatkan secara bertahap hingga mencapai dosis yang
diinginkan pada penderita yang sulit mentoleransi besi, atau mencoba bentuk sediaan
garam besi organik (Yip, 1996; ASHP, 2002; GPAC, 2004); ataupun dengan terapi
yang diperpanjang dengan regimen besi oral sehari sekali yang dapat menjadi pilihan
terbaik yang diharapkan dapat mencegah kegagalan terapi anemia akibat
ketidakpatuhan (Mumtaz, et.al., 2000; Zavaleta, et.al., 2000; Zlotkin, et.al., 2001;
Mukhopadhyay, 2002; deSouza, et.al., 2004). Namun dapat dianjurkan regimen
7
seminggu dua kali sebagai alternatif bagi penderita yang tak dapat mentoleransi efek
samping saluran cerna pada regimen sehari sekali (deSouza, et.al., 2004).
Pada perkembangan selanjutnya berbagai sediaan farmasetika pun dirancang
untuk meminimalkan konsentrasi puncak zat besi di lumen saluran cerna dengan
memperlambat pelarutan obat. Hal ini kemudian memunculkan berbagai jenis
formulasi besi yang memodifikasi bentuk sediaan, pelepasan, maupun jenis garam
besi yang digunakan. Bentuk sediaan fero sulfat yang baru tersebut umumnya
dirancang dapat menunda pelarutan zat besi di saluran cerna yaitu dengan melepaskan
besi dengan kecepatan rendah akibat kerja cairan lambung pada pembawa obat
sehingga dapat mengurangi bolus load Fe yang masuk ke saluran cerna (Beard,
2000). Memang, kemudian efek samping dapat berkurang secara nyata, kemungkinan
oleh karena berkurangnya jumlah besi yang diabsorpsi. Penggunaan sediaan lepas
tunda seperti salut enterik yang paling awal dikembangkan telah terbukti memiliki
bioavailabilitas yang rendah akibat pelepasan Fe ditunda hingga tidak lagi di daerah
absorpsinya yang maksimal selain harga yang lebih mahal (Rudinskas, et.al., 1989;
Walker, et.al., 1989; Delorme, et.al., 1990; Mukhopadhyay, et.al., 2004).
Bentuk sediaan besi khusus yang terbaru dikembangkan adalah FeSO4 yang
dikombinasi dalam gastric delivery system (GDS) yang dapat memperpanjang waktu
retensi besi di lambung. Penelitian Cook, et.al. pada 1990 membuktikan bahwa
sediaan ini memberikan absorpsi yang lebih besar dibandingkan dengan sediaan besi
pada dosis yang sama tanpa GDS oleh karena besi dilepaskan secara lebih lambat ke
saluran cerna. Pendekatan GDS ini sesuai untuk zat besi yang bersifat larut asam.
8
GDS terdiri dari hidroksipropilmetilselulosa, minyak sayur terhidrogenasi, crospovi-
done, selulosa mikrokristal, gom xantan, bubuk talk, Mg-stearat, dan silikon hidroko-
loid yang kemudian ditambahkan FeSO4 ke dalamnya sehingga membentuk matriks
yang dapat menahan FeSO4 terus terapung dalam cairan lambung hingga desintegrasi
berakhir. Daya apung kemudian dipertahankan oleh hidrokoloid yang membentuk
lapisan melingkar terhidrasi yang mencegah masuknya air ke inti (Cook, et.al., 1990).
Alternatif lain untuk mengurangi efek samping adalah menggunakan zat besi
dalam bentuk garam atau pun kompleks yang berbeda; di antaranya adalah beberapa
sediaan yang baru tersedia di beberapa negara yaitu seperti ferric iron polymaltose
complex, ferric trimaltol, atau haeme iron polypeptide. Besi feri diketahui memiliki
sifat pro-oksidan yang kurang potensial namun bersifat kurang larut dan umumnya
ketersediaanhayatinya rendah (Harvey, et.al., 1998; Gasche, et.al., 2004). Selain itu
terdapat pula kompleks besi yang terikat pada inti protein yang mana Fe akan
dilepaskan secara bertahap dan terus-menerus sebagai besi ion yaitu seperti
TM/FMOA (ferrimannitol-ovoalbumin) dan iron protein succinylate sehingga
mencegah efek toksik besi terhadap mukosa saluran cerna (Gastearena, et.al., 2003).
Dengan dilatarbelakangi oleh prevalensi ADB yang cukup tinggi di Indonesia
serta akibat klinisnya yang serius, maka suplementasi besi merupakan hal yang cukup
penting. Maka dengan pendekatan yang hampir mirip dengan GDS, namun dengan
menggunakan jenis bahan baku yang lebih sedikit maka dirancanglah sistem
pengantaran zat besi yang diperlambat dengan menggunakan sistem slow-release
gastric delivery system (sistem pengantaran obat perlahan di lambung) dengan
9
menggunakan kapsul alginat yang tahan asam lambung (gastric resistant capsule)
(Bangun, dkk., 2005). Kapsul alginat menggunakan bahan baku natrium alginat yang
raw material-nya cukup berlimpah di Indonesia namun belum banyak dimanfaatkan
untuk tujuan farmasetika terutama sebagai pembawa obat yang dapat mencegah iritasi
lambung. Kapsul alginat memiliki sifat tidak pecah di lambung namun hanya
mengembang membentuk pori-pori sebagai jalan bagi zat besi untuk keluar dari
kapsul secara bertahap sehingga zat besi tidak langsung dilepaskan dalam jumlah
besar dalam satu waktu, namun dilepaskan sedikit demi sedikit (Sumaiyah, 2006).
Dengan demikian dosis zat besi sebagian besar sudah terlarut di lambung sebelum
dilepaskan secara bertahap ke bagian usus untuk dapat diabsorpsi di duodenum dan
jejunum atas. Selain itu produksi sediaan kapsul relatif ekonomis, tidak mengandung
bahan dari hewan, serta dengan bentuk kapsul dapat dimasukkan sejumlah zat untuk
suplementasi multinutrisi ataupun untuk meningkatkan absorpsi.
Alginat merupakan suatu polimer linier dengan sifat dapat membentuk gel yang
tersusun dari unit asam β-(1→4)-D-manuronat (M) dan asam α-(1→4)-L-guluronat
(G) dengan rumus umum (C6H8O)n. Alginat telah digunakan secara luas dalam
berbagai formulasi oral maupun topikal. Pada formulasi controlled release, telah
diteliti pembuatan sediaan mikropartikel indometasin dengan menggunakan sistem
koaservat hidrokoloid dari asam alginat-gelatin. Natrium alginat juga telah digunakan
dalam sediaan sustained-release oral oleh karena dapat menunda disolusi obat dari
tablet, kapsul, dan suspensi aqueous (Rowe, et.al., 2003).
10
Penelitian-penelitian tentang alginat yang membuktikan bahwa alginat dapat
dimanfaatkan untuk mengurangi iritasi lambung diantaranya adalah penggunaan
alginat dalam bentuk dispersi (Shiraisi, 1991), enkapsulasi (Bangun, 2002), kapsul
alginat (Sinurat, 2005; Hutabarat, 2006; Susanti, 2006) maupun matriks alginat
(Lavinur, 2006) untuk membawa obat-obat NSAID yang terbukti tidak menyebabkan
iritasi lambung pada lambung hewan percobaan (kelinci dan tikus). Selain itu juga
telah dilakukan beberapa penelitian pendahuluan berkaitan dengan fero sulfat dengan
memanfaatkan kapsul alginat. Di antaranya adalah penelitian tentang disolusi fero
sulfat dalam kapsul alginat yang memberikan hasil bahwa profil disolusi fero sulfat
dari cangkang kapsul alginat adalah lebih lambat daripada dari kapsul gelatin
sehingga membuktikan bahwa cangkang kapsul alginat dapat mencegah pelepasan zat
besi secara serentak di satu area pada lambung sehingga dapat mencegah terjadinya
iritasi lambung (Sagala, 2005). Penelitian lain melaporkan bahwa fero sulfat yang
diformulasi dalam cangkang kapsul alginat tidak mengurangi absorpsi fero sulfat di
daerah lambung yang dibuktikan dengan terdapatnya korelasi yang erat antara
pelepasan FeSO4 secara in-vitro dengan absorpsi FeSO4 secara in-vivo pada kelinci
(Sumaiyah, 2006). Dengan demikian tampak keunggulan kapsul alginat dalam
mencegah efek iritasi lambung dari FeSO4 selain juga memberikan bioavailabilitas
sediaan yang baik sehingga dapat memberikan efek terapi yang diharapkan. Pada
penelitian praklinis oleh Lisda (2007, belum dipublikasi) tentang disolusi dan efek
iritasi lambung terhadap tablet salut film FeSO4 yang direformulasi dalam cangkang
11
kapsul alginat dan dibandingkan dengan yang dimasukkan dalam cangkang kapsul
gelatin maupun tetap pada bentuk tablet salut film, memberikan hasil yang sama.
Maka merupakan hal yang menarik untuk melihat toleransi sediaan fero sulfat
yang diberikan dalam bentuk cangkang kapsul alginat tersebut pada manusia
sehingga nantinya dapat digunakan pada praktek klinik sehari-hari. Untuk itu peneliti
bermaksud untuk mengetahui toleransi lambung pada penderita defisiesi besi/anemia
defisiensi besi dengan kondisi lambung normal pada penggunaan sediaan fero sulfat
yang diberikan dalam bentuk cangkang kapsul alginat. Secara lebih singkat kerangka
konsep penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 1.1.
12

(a) prevalensi cukup tinggi (b)konsekuensi klinik merugikan : akibat menurunnya kemampuan eritrosit terutama
Hb dalam mengangkut O2
MANAJEMEN ANEMIA
(1) atasi penyebab untuk mencegah kehilangan Fe lebih lanjut, (2) perbaiki kondisi anemia & kembalikan cadangan besi tubuh
FORTIFIKASI MAKANAN SUPLEMENTASI BESI

- tidak praktis
- tidak efektif untuk kondisi anemia parah
SIRUP/ELIXIR BESI TABLET KAPSUL (GELATIN) INJEKSI BESI

lebih mahal, menodai gigi, untuk anak BESI BESI - penggunaan sangat
selektif untuk
kondisi tertentu
- mahal
GARAM FERO (terutama ferro sulfat) - dapat menimbulkan

reaksi yang tidak
- lebih mudah larut dan diabsorpsi 3 kali lipat daripada garam feri (USPDI, 2000)
diinginkan
- harganya relatif lebih murah daripada bentuk garam fero lainnya (McDiarmid & Johnson, 2002)
(anafilaksis)
Efek samping : gangguan saluran cerna terutama iritasi lambung dan duodenum bagian atas
SEDIAAN BESI KONVENSIONAL SEDIAAN BESI DENGAN PELEPASAN

- pelepasan zat besi segera/serentak di satu area di DIMODIFIKASI (Salut enterik, dan lain-lain)
lambung - pelepasan zat besi ditunda hingga di usus (pH basa)
- absorpsi baik di tapak absorpsi besi di duodenum - iritasi lambung (-)
dan jejunum proksimal - absorpsi rendah di tapak absorpsi besi karena pelepasan besi
- iritasi lambung (+) → intoleransi hal yang biasa ditunda hingga usus yang kondisinya kurang baik untuk
- kepatuhan terapi kurang → kegagalan terapi absorpsi besi
PENANGGULANGAN MASALAH :
FORMULASI SEDIAAN DENGAN PELEPASAN ZAT BESI DIPERLAMBAT DI
LAMBUNG (slow release gastric delivery system)
namun tetap mencapai Cmax yang dipersyaratkan di pH lambung sehingga efektivitas >>> dengan efek samping <<<<
SEDIAAN FERO SULFAT DALAM KAPSUL ALGINAT YANG TAHAN ASAM LAMBUNG
Ö tidak pecah di lambung namun melalui pori-porinya besi dapat keluar sedikit demi sedikit sebagai bentuk terlarut
Ödiabsorpsi di bagian proksimal usus sebagai tempat absorpsi besi yang maksimal.
(Catatan : Sumaiyah, 2006 telah melakukan penelitian sediaan ini pada hewan percobaan kelinci)
UJI TOLERANSI LAMBUNG PADA PENDERITA ADB/DB DENGAN LAMBUNG NORMAL
VARIABEL BEBAS VARIABEL TERIKAT

FeSO4 dalam kapsul gelatin dan alginat Keluhan Efek Samping pada saluran
cerna, Peningkatan Hb dan feritin serum
Gambar 1.1 : Kerangka Konsep Penelitian
13
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian latar belakang di atas, maka rumusan masalah dalam
penelitian ini adalah apakah fero sulfat yang diberikan dalam cangkang kapsul alginat
dapat ditoleransi oleh penderita anemia defisiensi besi/defisiensi besi dengan kondisi
lambung normal.
1.3 Hipotesis
Berdasarkan perumusan masalah di atas maka hipotesis penelitian ini adalah
bahwa sediaan fero sulfat yang diberikan dalam cangkang kapsul alginat dapat
ditoleransi oleh penderita anemia defisiensi besi/defisiensi besi dengan kondisi
lambung normal.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mencari alternatif bentuk sediaan baru
yang aman bagi lambung untuk menangani anemia defisiensi besi.
1.4.2 Tujuan khusus
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa sediaan fero sulfat yang
diberikan dalam cangkang kapsul alginat dapat ditoleransi oleh penderita anemia
defisiensi besi/defisiensi besi dengan lambung normal.
14
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan bermanfaat dalam memberikan masukan dalam
rangka pengembangan produk sediaan antianemia yang tidak menimbulkan efek
samping pada saluran cerna sehingga dapat digunakan secara lebih nyaman dan aman
oleh penderita; dan selanjutnya diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan penderita
terhadap regimen obat untuk meningkatkan efektivitas terapi anemia defisiensi besi.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Tinjauan Zat Besi
Zat besi merupakan salah satu logam yang penting bagi hampir semua bentuk
kehidupan termasuk manusia. Zat besi merupakan unsur yang penting bagi manusia
oleh karena memegang peranan dalam banyak proses metabolisme; yaitu sebagai
bagian integral dari banyak protein dan enzim. Dalam hal ini zat besi merupakan
komponen penting dalam pembentukan hemoglobin normal, yaitu bahwa zat besi
harus tersedia dalam jumlah yang memadai agar proses eritropoiesis berlangsung
efektif sehingga pengangkutan oksigen oleh darah ke jaringan-jaringan tubuh
(terutama otak dan otot) pun berlangsung efektif (Sacher, 2004). Zat besi juga penting
bagi pengaturan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Adanya defisiensi besi akan
membatasi pengantaran oksigen ke sel tubuh sehingga menyebabkan kelelahan,
kinerja tubuh yang buruk, dan menurunnya kekebalan tubuh. Namun di lain pihak, zat
besi yang berlebihan juga menyebabkan toksisitas bahkan kematian.
Jumlah zat besi pada orang dewasa adalah sekitar 2,5 – 5 g, yang mana dua
pertiganya adalah sebagai bagian dari hemoglobin yang mengangkut oksigen. Peran
pengangkutan oksigen tersebut juga dilakukan oleh zat besi dalam proses
pembentukan mioglobin yaitu molekul hemoglobin yang mirip hemoglobin yang
terdapat di dalam sel-sel otot. Mioglobin yang berikatan dengan oksigen inilah yang
15
16
menyebabkan daging dan otot berwarna merah. Selain itu zat besi juga berperan
sebagai kofaktor berbagai enzim penting seperti sitokrom, xantin oksidase, katalase
dan peroksidase (Tripathi, 2001; AHFS, 2002).
2.1.1 Distribusi zat besi
Zat besi dalam tubuh terdapat dalam bentuk fungsional dan yang berupa
simpanan. Besi fungsional ditemukan dalam hemoglobin, mioglobin, enzim hem,
kofaktor dan besi transpor. Sedangkan bentuk lainnya tersimpan dalam bentuk feritin
dan hemosiderin. Feritin adalah suatu molekul protein bulat berukuran besar yang
terdiri dari sebuah selubung apoferitin dan inti bagian dalam feri oksihidroksida. Jika
besi diserap pada saat simpanan feritin tubuh berlebih, maka besi tersebut diendapkan
di membran lisosom sebagai suatu kompleks pseudokristalin yang disebut
homosiderin (Sacher, 2004). Tempat penyimpanan feritin dan hemosiderin adalah di
mukosa usus, hati, limpa, dan sumsum tulang (Ivey, 1986).
Tempat penyimpanan zat besi yang paling penting adalah sel retikuloendotel.
Besi parenkim terdapat sebagai gugus prostetik dalam banyak enzim seluler seperti
sitokrom, peroksidase, katalase, dan beberapa enzim mitokondria (Tripathi, 2004).
Jumlah total zat besi pada orang dewasa adalah 2,5 – 5 g (rata-rata 3,5 g).
Jumlah zat besi pada pria lebih tinggi (50 mg/kgBB) daripada wanita yang hanya 38
mg/kgBB. Distribusi zat besi dalam tubuh dapat dilihat pada Tabel 2.1.
17
Tabel 2.1 Distribusi Zat Besi Tubuh

Kompartemen Zat Besi (g) Persentase Total
Hemoglobin 2.7 66
Mioglobin 0.2 3
Enzime Hem 0.008 0.1
Enzim Non-hem < 0.0001 ---
Simpanan Intraseluler (Feritin) 1.0 30
Transpor Intraseluler (Transferin) 0.003 0.1
(http://sicklece.bwh.harvard.edu/iron_transport.html)
Hemoglobin merupakan suatu protoporfirin yang pada tiap molekulnya
memiliki empat residu hem yang mengandung besi. Hilangnya darah sebanyak 100
mL (~15 g Hb) berarti kehilangan 50 mg besi elemental. Untuk meningkatkan kadar
Hb darah sebesar 1 g/dL maka diperlukan sekitar 200 mg Fe (Tripathi, 2004).
2.1.2 Zat besi dalam makanan
Zat besi yang terdapat dalam makanan tersedia dalam dua bentuk, yaitu besi
hem dan besi non-hem. Besi hem dapat diabsorpsi lebih baik yaitu hingga 35%
daripada besi non-hem yang hanya sekitar 5%. Besi non-hem paling banyak terdapat
dalam bentuk feri sehingga perlu direduksi terlebih dahulu ke bentuk fero untuk dapat
diabsorpsi (Tripathi, 2004). Besi hem berasal dari hemoglobin sehingga dapat
ditemukan di sumber pangan hewani (daging sapi, ikan, ayam, dan hati). Absorpsi
besi hem sebagian besar tak tergantung pada makanan lain yang dikonsumsi secara
bersamaan. Sedangkan besi non hem merupakan bentuk zat besi utama dalam
makanan (berbagai sayuran hijau, buah-buahan, kacang-kacangan, beras, jagung,
18
gandum dan kentang); yang absorpsinya dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti
adanya zat pereduksi seperti asam askorbat (misalnya dari brokoli, stroberi, tomat,
bayam, jeruk), yang dapat mereduksi besi feri menjadi fero sehingga mempermudah
disolusi zat besi. Meskipun jumlah besi non-hem yang dapat diabsorpsi sangat
sedikit, keberadaan daging ataupun asam askorbat dapat meningkatkan absorpsinya
hingga 1,5 – 2 kali, tergantung kebutuhan relatif tubuh terhadap besi (Ivey, 1986;
NIH/ODS, 2005). Faktor penghambat absorpsi besi adalah tanin (terdapat dalam teh),
kalsium, polifenol (dalam kopi, teh herbal, minuman mengandung coklat), fitat
(terdapat dalam havermut, kacang, bubuk coklat, ekstrak vanilla, buncis), kalsium dan
fosfat (terdapat dalam antasida dan tablet kalsium), yaitu dengan membentuk
kompleks dengan besi, serta adanya makanan lain di lambung (NIH/ODS, 2005).
2.1.3 Kebutuhan zat besi tubuh
Untuk mengimbangi kehilangan zat besi per hari, maka kebutuhan pada tiap
kelompok usia adalah 0,5 – 1 mg untuk pria dewasa, 1 - 2 mg untuk wanita dewasa
yang mengalami menstruasi, 60 μg/kg BB untuk bayi, 25 μg/kg BB untuk anak-anak,
dan 3 - 5 mg untuk wanita hamil pada 2 trimester terakhir (Tripathi, 2004).
2.1.4 Absorpsi zat besi
Pola makan normal sehari-hari biasanya mengandung 10 - 20 mg zat besi, yang
mana 10 - 20% (~1 mg) dapat diabsorpsi tubuh. Pada kondisi defisiensi, absorpsi besi
dapat meningkat hingga 20 - 30% (Ivey, 1986). Sedangkan pada individu yang non-
19
defisiensi, 3 – 10% besi yang dikonsumsi dapat diabsorpsi (USPDI, 1989). Absorpsi
besi terutama terjadi di duodenum dan jejunum proksimal. Dan absorpsi lebih efisien
jika besi dikonsumsi dalam bentuk fero pada kondisi lambung kosong. Jika diberikan
bersama makanan, jumlah besi yang diabsorpsi berkurang hingga 1/2 - 1/3-nya
dibandingkan pada lambung kosong (USPDI, 1989; ASHP, 2002).
Kemampuan absorpsi besi tiap individu dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu
oleh tingkat simpanan besi tubuh, jenis besi yang dikonsumsi, serta makanan lain
yang dikonsumsi bersamaan dengan zat besi. Absorpsi zat besi meningkat untuk
menghadapi peningkatan kebutuhan tubuh akan zat besi seperti pada kehamilan,
menyusui, pertumbuhan, dan kondisi defisiensi besi (Tripathi, 2004).
Absorpsi zat besi sebenarnya dapat berlangsung di sepanjang usus, tetapi
absorpsinya yang paling utama adalah pada bagian duodenum dan jejunum proksimal
(USPDI, 1989) oleh karena kondisi asamnya akan mendorong terbentuknya fero
sehingga meningkatkan absorpsi zat besi (Sacher, 2004). Jumlah zat besi tubuh
dikendalikan dari tempat absorpsinya tersebut sehingga dapat mencegah masuknya
zat besi dalam jumlah yang berlebihan ke dalam tubuh. Secara molekuler absorpsi zat
besi di usus dapat digambarkan seperti yang dapat dilihat pada Gambar 2.1.
20
Gambar 2.1 Absorpsi Zat Besi di Usus (Andrews, 2005)
Absorpsi zat besi pada mamalia memerlukan proses transpor besi melintasi
bagian apikal maupun basolateral membran enterosit duodenum. Besi makanan
masuk ke dalam epitel usus melalui transporter brush-border yaitu Divalent Metal
Transporter (DMT1), yang jumlahnya meningkat jika terjadi defisiensi besi, dan
keluar melewati membran basolateral. Bentuk besi yang dapat diabsorpsi adalah
bentuk Fe(II); maka Fe(III) harus diubah dahulu oleh duodenal cytochrome b (Dcytb)
sebelum diterima oleh DMT1 pada membran brush-border apikal. Bagian basolateral
kemudian mentransfer besi dengan membutuhkan hephaestin (enzim besi oksidase
yang mengandung tembaga) dan protein transpor IREG1. Sebagian zat besi ini tetap
berada di dalam sel untuk digunakan di sana atau untuk disimpan dalam feritin.
Sedangkan sisanya ditransfer ke sirkulasi oleh feroportin (eksporter besi non-hem).
21
Besi yang dilepaskan kemudian harus dioksidasi untuk dapat berikatan dengan
transferin (Anderson, 2002; Andrews, 2005).
Sedangkan proses absorpsi besi hem, dimediasi oleh HCP1 (Heme Carrier
Protein 1) yang juga terdapat pada membran apikal pada usus proksimal, sebagai
tempat absorpsi besi hem yang utama. Sejumlah hem kemudian dikatabolisme oleh
hem oksigenase. Besi anorganik yang kemudian dilepaskan kemungkinan juga
mengalami hal yang sama dengan besi non-hem. Keberadaan protein eksporter yaitu
Bcrp dan FLVCR, meningkatkan kemungkinan bahwa hem transit di dalam enterosit
untuk kemudian diekspor ke serum (Andrews, 2005).
2.1.5 Metabolisme zat besi (pengangkutan, penyimpanan dan ekskresi besi)
Metabolisme besi merupakan siklus kompleks antara penyimpanan,
penggunaan, transpor, penghancuran dan penggunaan kembali zat besi oleh tubuh.
Pengelolaan besi dalam tubuh adalah proses yang sangat dinamik. Besi diserap di
usus; hati mengeluarkan apotransferin ke dalam kandung empedu dan kemudian
mengalir ke duodenum. Di usus ini apotransferin terikat pada besi bebas dari
makanan membentuk transferin (Wibowo, 2006).
Transferin mengikat besi dalam bentuk feri. Dari sekitar 3 gram total zat besi pada
pria dewasa, sekitar 3 mg atau 0,1%-nya bersirkulasi dalam plasma sebagai suatu
exchangeable pool (Gambar 2.2). Jumlah ini didaur ulang sepuluh kali setiap harinya
(turnover besi adalah sekitar 30 mg/hari) (Tripathi, 2004). Pada dasarnya secara
normal seluruh besi plasma yang bersirkulasi terikat pada transferin. Pengikatan ini
22
berperan untuk menjadikan zat besi solubel pada kondisi fisiologis, mencegah
toksisitas dari radikal besi bebas, dan memfasilitasi transpor besi ke dalam sel.
enzim
5 mg/hari
mioglobi
2700 mg makanan
10 mg Fe
hemoglobin
24 mg/hari
usus
1000 mg
Besi Transpor (transferin)
dalam plasma (turnover 30
Penyimpanan mg/hari)
(feritin) 1-2 mg/hari
dikeluarkan melalui kulit,

saluran cerna dan air seni 1-2 besi yang tidak diabsorpsi
dikeluarkan melalui tinja
9 mg/hari
Gambar 2.2 Kinetika Besi Harian (http://sickle.bwh.harvard.edu/iron_transport.

html, 2007)
Transferin disintesis di hati yang kemudian disekresikan ke dalam plasma
(http://sickle.bwh.harvard.edu/iron_transport.html).
Zat besi diangkut ke dalam sel melalui ikatannya dengan transferin ke reseptor
spesifik yang terdapat pada membran sel. Proses molekuler pengikatan dan pelepasan
zat besi dari kompleks transferin – reseptor transferin dapat dilihat pada Gambar 2.3.
2.2 Anemia
Anemia adalah suatu keadaan terjadinya penurunan jumlah sel darah merah
(hematokrit) atau kadar hemoglobin (protein pengangkut O2) di bawah normal untuk
kelompok orang yang bersangkutan sehingga menyebabkan penurunan kapasitas sel
darah merah untuk mengangkut oksigen (Berkow, 1997; Kennedy, 2007). Kriteria
23
WHO untuk diagnosa anemia adalah kadar Hb < 13 g/dL pada pria dewasa dan 12
g/dL pada wanita (Mukhopadhyay, 2002). Nilai normal untuk hematokrit dan
hemoglobin bervariasi pada tiap jenis kelamin dan kelompok umur yang dapat dilihat
pada Tabel 2.2.
Gambar 2.3 Proses Molekuler Pengikatan dan Pelepasan Besi dari

Kompleks Transferin - Reseptor Transferin (Dhungana,
dkk., 2004)
Tabel 2.2 Nilai Hematologi Normal (Little, 1999)

Kelompok usia Hemoglobin Hematokrit (%)
1-3 hari 14.5 - 22.5 g/dL (145 - 225 g/L) 45 - 67
6 bulan – 2 tahun 10.5 - 13.5 g/dL (105 - 135 g/L) 33 - 39
12 - 18 tahun (pria) 13.0 - 16.0 g/dL (130 - 160 g/L) 37 - 49
12 - 18 tahun (wanita) 12.0 - 16.0 g/dL (120 - 160 g/L) 36 - 46
>18 tahun (pria) 13.5 - 17.5 g/dL (135 - 175 g/L) 41 - 53
>18 tahun (wanita) 12.0 - 16.0 g/dL (120 - 160 g/L) 36 - 46
24
2.3 Anemia Defisiensi Besi
Anemia defisiensi besi adalah anemia yang disebabkan oleh kurangnya zat besi
dalam tubuh sehingga kebutuhan besi untuk eritropoiesis tidak cukup, ditandai de-
ngan gambaran eritrosit hipokrom-mikrositer, kadar besi serum dan saturasi transferin
menurun, kapasitas ikat besi total tinggi, dan cadangan besi besi dalam sumsum
tulang dan tempat lain sangat kurang atau tidak ada sama sekali (NAAC, 2005).
2.3.1 Tahapan defisiensi besi
Defisiensi besi berkembang secara bertahap dan biasanya diawali dengan
adanya kesetimbangan besi yang negatif, yaitu saat asupan besi tidak dapat meme-
nuhi kebutuhan harian zat besi. Kesetimbangan negatif ini pada awalnya akan
menipiskan jumlah simpanan besi namun kadar Hb masih tetap normal.
Gambaran jumlah cadangan besi pada tiap tahap perkembangan defisiensi besi
dapat dilihat pada Gambar 2.4. Pada tahap awal, mulai terjadi kekurangan zat besi
yang bersifat laten; zat besi yang hilang melebihi dari asupan zat besi, sehingga mulai
menipiskan cadangan besi di sumsum tulang dan kadar feritin serum pun menurun
namun Hct dan Hb masih normal. Selanjutnya besi serum mulai menurun dan dan
bertambahnya absorpsi besi ditandai dengan kapasitas pengikatan besi meningkat,
tetapi hanya terjadi sedikit sedikit penurunan pada Hct dan Hb. Hilangnya zat besi
yang berlanjut terus dan pengambilan besi cadangan tak dapat memenuhi kebutuhan
untuk pembentukan eritrosit, maka jumlah eritrosit yang diproduksi menjadi lebih
sedikit. Selanjutnya pada akhirnya sintesis hemoglobin menjadi terganggu dan gejala
25
anemia menjadi lebih jelas; sumsum tulang berusaha mengkompensasi kurangnya zat
besi dengan mempercepat pembelahan sel sehingga menghasilkan eritrosit dengan
ukuran yang sangat kecil (mikrositik), yang menjadi ciri khas ADB. Pada akhirnya
besi jaringan pun mulai hilang yaitu yang berada di hati, kulit maupun otot. Sejalan
dengan terus berlanjutnya defisiensi besi maka gejala anemia pun mulai dirasakan
semakin memburuk (Berkow, 1997; Wahyuni, 2004; www.virginia.edu, 2006).
Normal
Penipisan Fe
Anemia defisiensi
besi awal
Anemia defisiensi
besi tahap akhir
Anemia defisiensi
besi jaringan
sumsum tulang sel darah merah

jaringan
Gambar 2.4 Tahapan Defisiensi Besi (www.virginia.edu)
2.3.2 Faktor penyebab anemia defisiensi besi
Penyebab anemia defisiensi besi yang paling umum adalah karena pola makan
yang tidak memadai terutama kurangnya asupan zat besi yang berasal dari makanan
terutama pada masa pertumbuhan yang cepat seperti pada anak-anak, bayi, pubertas,
kehamilan (FAO/WHO, 2002), masalah malabsorpsi zat besi serta adanya kehilangan
26
darah secara kronis yaitu terutama perdarahan akibat luka peptikum, karsinoma kolon
ataupun lambung, konsumsi obat-obatan yang mengiritasi lambung (aspirin, anti-
inflamasi non-steroid, steroid, antikanker seperti fluorourasil, mitramisin, dan
daktinomisin), adanya infeksi parasit, serta perdarahan pada saluran kemih (terutama
pada pria dewasa dan wanita pascamenopause) maupun kondisi menstruasi yang
berat (terutama pada wanita usia 15 - 45 tahun) (Ivey, 1986; Gennaro, 2000).
Individu yang mengalami gagal ginjal terutama yang harus didialisis, beresiko
tinggi mengalami ADB. Hal ini disebabkan oleh ketidakmampuan ginjal
memproduksi eritropoietin dalam jumlah yang cukup untuk dapat membentuk sel
darah merah. Baik zat besi maupun eritropoietin dapat hilang saat dialisis. Oleh
karena itu penderita dialisis harus diberi tambahan zat besi dan eritropoietin sintetis
untuk mencegah defisiensi besi (NIH/ODS, 2005).
2.3.3 Gejala klinik anemia defisiensi besi
Gejala yang menyertai defisiensi besi tergantung pada kecepatan perkembangan
anemia. Pada kasus perdarahan kronik dan lambat, tubuh beradaptasi terhadap
peningkatan anemia yang lambat dan penderita dapat mentoleransi kadar Hb yang
sangat rendah (Gasche, et.al., 2004; Provan, 2007). Berbagai gejala anemia
dihasilkan akibat menurunnya kapasitas pengangkutan oksigen oleh darah yaitu
seperti mudah lelah, lemah, lesu, muka pucat, kuku mudah pecah, kurang selera
makan, nafas pendek, hingga menurunkan ketahanan serta kinerja fisik, sehingga
menurunkan kapasitas kerja selain juga dapat dapat mempengaruhi fungsi kognitif
27
seperti konsentrasi belajar rendah dan memperlambat daya tangkap pada anak-anak
usia sekolah, remaja putri dan sebagainya (Suartika, 1999; Zavaleta, et.al., 2000;
AHFS, 2002). Defisiensi besi selanjutnya dapat menyebabkan kekurangan energi dan
depresi sistem kekebalan sehingga meningkatkan resiko terhadap infeksi dan penyakit
(Timmcke, 2005). Pada kehamilan, ADB berkaitan dengan meningkatnya resiko
kelahiran prematur, mengganggu pertumbuhan janin dalam kandungan, bayi lahir
dengan berat badan rendah, dan kematian ibu hamil saat melahirkan. (Suartika, 1999;
Zavaleta, et.al., 2000).
Defisiensi besi kemungkinan juga akan menimbulkan gejala yang khas yaitu
pika/geofagia (memakan bahan non-nutrisi seperti sampah dan tanah liat), glositis,
dan pecah-pecah pada pinggir mulut (kheilosis) dan di kuku jari sehingga tampak
seperti sendok (koilonisia); hal ini terutama terjadi pada defisiensi besi kronik
(Berkow, 1997). Pada anemia yang parah, dapat terjadi takikardia dan gagal jantung.
Namun terkadang tidak ada keluhan yang dirasakan bila penderita mengalami
anemia defisiensi besi ringan yang akan baru diketahui mengalami anemia bila
dibuktikan melalui tes darah yang menunjukkan bahwa kadar hemoglobin (Hb) cukup
rendah (< 12 g/dL pada wanita; < 13 g/dL pada pria). Gejala biasanya baru tampak
jika anemia berada pada tingkat moderat ataupun parah (Mukhopadhyay, 2002).
2.3.4 Diagnosis anemia defisiensi besi
Diagnosis anemia defisiensi besi ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan
pemeriksaan darah serta sumsum tulang bila perlu. Untuk memudahkan keseragaman
28
diagnosis anemia defisiensi besi, WHO menetapkan kriteria seperti yang dapat dilihat
pada Tabel 2.3.
Tabel 2.3 Kriteria Hematologi untuk Diagnosa Anemia Defisiensi Besi

Parameter Hematologi ADB Normal
Hemoglobin
Pria dewasa < 13 g/dL 15 g/dL
wanita dewasa (tak hamil) < 12 g/dL 13 -14 g/dL
wanita dewasa (hamil) < 11 g/dL 12 g/dL
Feritin serum < 12 μg/L 12 – 200 μg/L
Besi Serum < 50 μg% 80 -160 μg%
TIBC (Total Iron Binding Capacity) > 400 μg% 250 – 400 μg%
Saturasi transferin < 15 % 30 – 35 %
MCHC (mean corpuscular haemoglobin < 31 % 32 -35 %
concentration)
Feritin serum yang rendah merupakan indikator defisiensi besi terbaik oleh
karena merupakan parameter pertama yang mengalami penurunan dan lagipula kadar
feritin serum mencerminkan status cadangan besi (GPAC, 2004; PSC, 2005).
Rendahnya serum feritin menunjukkan serangan awal defisiensi besi, namun
tidak menunjukkan beratnya kekurangan zat besi tersebut karena variabilitasnya
sangat tinggi. Kadar feritin serum kurang dari 15 μg/L menunjukkan bahwa cadangan
besi benar-benar telah deplesi. Jika kadar feritin serum di atas 20 μg/L hingga 30
μg/L menunjukkan bahwa masih ada zat besi di tempat penyimpanan tetapi
kemungkinan tidak akan memadai untuk memenuhi kebutuhan progenitor proliferasi
eritrosit (Gasche, 2004; Harper, 2007)
29
Dalam beberapa kasus, tes monitoring terapi besi dengan dosis dewasa 180 mg
Fe/hari dapat diberikan. Peningkatan Hb 10 - 20 g/L dalam 2 – 4 minggu merupakan
kriteria diagnostik untuk defisiensi besi (GPAC, 2004).
Jika defisiensi besi telah dipastikan, maka perlu dilakukan penelusuran klinis
secara lengkap termasuk adanya kemungkinan sejarah perdarahan gastrointestinal
atau adanya malabsorpsi (misal pada penyakit seliak) untuk memastikan penyebab
defisiensi besi yang sesungguhnya untuk kemudian diobati.
2.3.5 Manajemen anemia defisiensi besi
Manajemen ADB yang efektif tergantung pada manajemen yang efektif
terhadap penyebab mendasar ADB dan terapi dengan zat besi (Provan, 2007). Prinsip
terapi anemia adalah berusaha mengatasi penyebab anemia untuk mencegah kehi-
langan zat besi lebih lanjut. Sedangkan sebagai tujuan dari terapi ADB adalah untuk
mengkoreksi kurangnya massa hemoglobin dan mengembalikan simpanan besi yaitu
dengan memberikan sediaan besi kepada semua penderita ADB (Mukhopadhyay,
2002). Respon pengobatan dipengaruhi oleh beberapa faktor termasuk di dalamnya
adalah beratnya defisiensi yang terjadi, adanya penyakit lain yang menyertai,
kemampuan penderita untuk menerima dan mengabsorpsi sediaan besi. Terapi yang
efektif diikuti oleh meningkatnya produksi sel darah merah (Wibowo, 2006).
Suplementasi besi dipilih jika dengan makanan saja tidak dapat mengembalikan
kadar besi ke nilai normal dan ini menjadi penting jika penderita telah mengalami
gejala klinik dari ADB. Dalam hal ini terapi penggantian besi secara oral merupakan
30
cara utama yang dipilih untuk terapi ADB. Jika penderita tidak memberikan respon
terapi yang memadai, tidak dapat mentoleransi sediaan besi oral, adanya masalah
malabsorpsi, ataupun karena adanya perdarahan yang berlangsung terus-menerus
dengan pemberian sediaan besi oral, maka pemberian melalui rute parenteral dapat
dipertimbangkan. Rute intravena merupakan yang lebih disukai karena rute
intramuskular memberikan sifat absorpsi yang tak dapat diprediksi serta
kemungkinan timbulnya komplikasi lokal (Little, 2002).
2.4 Pemantauan Terapi Zat Besi
Respon terapi dapat dievaluasi dengan mengetahui peningkatan Hb dan hitung
retikulosit. Respon positif jika ditemukan kenaikan konsentrasi Hb 0,1 – 0,3 g/dL
atau kenaikan Ht 1% pada hari keempat. Retikulosit meningkat dalam 3-5 hari
dimulai pengobatan, mencapai puncaknya pada hari ke-7 – 10 (Lubis, 2004). Untuk
mencapai nilai Hb yang diharapkan membutuhkan waktu rata-rata 1 – 2 bulan. Sekali
kadar Hb mencapai nilai normal, maka terapi besi terus dilanjutkan paling tidak
hingga 3 bulan berikutnya untuk mengembalikan cadangan besi (Wibowo, 2006).
Selain pemantauan terhadap efektivitas pengobatan, perlu diperhatikan pula
efek samping yang timbul akibat pemakaian sediaan besi oral terutama efek samping
pada saluran cerna yang umumnya berupa mual, muntah, nyeri epigastrik, diare,
konstipasi, ataupun tinja yang berwarna hitam (ASHP, 2002).
31
2.5 Sediaan Zat Besi Oral
Sediaan besi oral diindikasikan untuk profilaksis maupun terapi anemia
defisiensi besi. Namun sebagai catatan adalah bahwa penyebab defisiensi besi yang
sesungguhnya harus selalu ditentukan karena mungkin berkaitan dengan penyakit
yang lebih serius (USPDI, 1989).
Sediaan besi oral umumnya mengandung besi non-heme dalam bentuk garam
fero; yang umumnya merupakan senyawa fero anorganik dan organik sederhana
ataupun senyawa kompleks fero. Garam fero lebih dipilih karena memiliki kelarutan
yang lebih tinggi daripada garam feri sehingga lebih mudah diabsorpsi daripada
garam feri (ASHP, 2002) yaitu 3 kali lebih tinggi daripada garam feri, terutama pada
saat lambung kosong (Goodman dan Gilman, 1996; USPDI 1989). Perbedaan
diantara berbagai macam sediaan besi salah satunya adalah dalam hal iritasi lokal dan
kerja astringennya; yang biasanya tidak diberikan oleh senyawa kompleks besi.
Semua senyawa fero dioksidasi dalam saluran cerna dengan melepaskan radikal
hidroksil yang akan menyerang dinding saluran cerna dan menghasilkan berbagai
gejala dan ketidaknyamanan pada saluran cerna (Gasche, et.al., 2004).
Sedangkan sebagai obat pilihan utama dalam manajemen ADB adalah sediaan
fero sulfat oral. Sediaan alternatif lainnya yang dapat digunakan adalah fero glukonat
dan fero fumarat. Ketiga bentuk tersebut dapat diabsorpsi dengan baik dan memiliki
efektivitas yang setara jika diberikan dalam dosis Fe elemental yang ekivalen selain
juga memberikan efek samping pada saluran cerna yang tidak berbeda secara
signifikan jika diberikan pada dosis besi elemental yang setara (McDiarmid dan
32
Johnson, 2002; Ibrahim, 2005). Perhitungan dosis sediaan besi harus selalu
berdasarkan jumlah besi elementalnya, seperti seperti yang dapat dilihat pada Tabel
2.4 (Little, 1999)
Dalam hal bentuk sediaan, bentuk tablet ataupun kapsul, lebih disukai daripada
bentuk cair seperti sirup. Sediaan besi dalam bentuk sirup, yang umumnya ditujukan
untuk anak-anak, dapat membuat gigi berwarna kecoklatan (Tripathi, 2004).
Tabel 2.4 Persentase Besi Elemental

Nama Sediaan Besi elemental Jumlah Besi elemental
Fero sulfat 20 % 300 mg 60 mg
Fero sulfat, eksikatus 30 % 200 mg 60 mg
Fero glukonat 12 % 300 mg 35 mg
Fero fumarat 33 % 200 mg 65 mg
Sediaan besi oral paling baik diabsorpsi jika dikonsumsi 30 menit sebelum
makan. Secara umum, satu tablet sehari sudah cukup memadai, namun terkadang
diperlukan hingga 2 tablet per hari. Oleh karena kemampuan usus untuk
mengabsorpsi besi terbatas, maka dosis yang lebih besar akan tidak berguna dan
malah tak dapat dicerna dan menyebabkan konstipasi (Berkow, 1997).
Sediaan zat besi oral yang umum digunakan di Indonesia untuk pencegahan
maupun terapi defisiensi besi biasanya merupakan sediaan yang mengandung besi
dalam bentuk fero sulfat, fero fumarat, dan fero glukonat. Secara khusus, pemerintah
melalui Departemen Kesehatan telah melaksanakan penanggulangan ADB pada ibu
hamil di seluruh Indonesia dengan memberikan Tablet Tambah Darah (TTD) yang
33
mengandung 60 mg Fe elemental dalam bentuk fero sulfat dan 250 μg asam folat
dengan aturan pakai sehari satu tablet selama 90 hari berturut-turut selama masa
kehamilan. Dengan demikian pemakaian fero sulfat di Indonesia relatif lebih luas.
2.6 Fero Sulfat
2.6.1 Tinjauan kimia (DepKes RI, 1995)
Nama Kimia : Besi(2+)sulfat (1:1) heptahidrat
Rumus Molekul : FeSO4.7H2O
Berat Molekul : 278,01
Pemerian : Hablur, atau granul berwarna biru kehijauan, pucat, tidak

berbau dan rasa seperti garam. Merekah di udara kering.
Segera teroksidasi dalam udara lembab membentuk besi(III)
sulfat berwarna kuning kecoklatan.
pH : lebih kurang 3,7
Kelarutan : mudah larut dalam air, tidak larut dalam etanol, sangat mudah
larut dalam air mendidih
Stabilitas : pada udara lembab, fero sulfat dengan cepat dioksidasi dan
menjadi feri sulfat berwarna kuning kecoklatan yang tidak
semestinya digunakan sebagai obat. Kecepatan oksidasi akan
dipercepat bila terdapat alkali atau terpapar cahaya (ASHP,
2002).
Ikatan protein besi adalah sangat tinggi (90% atau lebih) yaitu terbagi dalam
ikatannya dengan hemoglobin (tinggi), mioglobin, enzim dan transferin (rendah),
serta pada feritin dan hemosiderin juga rendah. Sedangkan untuk mekanisme
eliminasi, tidak ada sistem fisiologi untuk mengeliminasi besi. Besi dapat
34
terakumulasi dalam tubuh menjadi jumlah toksik. Namun, sejumlah kecil besi akan
hilang dari tubuh melalui kulit yang terkelupas, pernafasan, ASI (0,5 – 1 mg per hari),
darah haid, dan urin. Kehilangan darah per hari pada pria dan wanita pascamenopause
adalah 1 mg, dan pada wanita pre-menopause sehat 1,5 mg (USPDI, 1989).
2.6.2 Farmakologi
Zat besi merupakan komponen penting dalam pembentukan hemoglobin;
jumlah yang cukup diperlukan untuk eritropoiesis, kapasitas pengangkutan oksigen
yang efektif, serta produksi mioglobin. Zat besi juga merupakan kofaktor dari
beberapa enzim yang penting dalam metabolisme, termasuk sitokrom yang terlibat
dalam pengangkutan elektron (USPDI, 1989; www.drugs.com; ASHP, 2002).
2.6.3 Cara pemberian
Sediaan besi oral umumnya harus diberikan di antara waktu makan (misal 30
menit – 1 jam sebelum atau 2 jam sesudah makan) untuk absorpsi besi yang
maksimal. Tetapi untuk meminimalkan efek samping pada saluran cerna dapat
dikonsumsi dengan makanan. Pada penderita yang sulit mentoleransi sediaan besi
oral dapat dicoba untuk diberikan dalam dosis kecil dengan frekuensi pemberian lebih
sering pada awalnya lalu dosis ditingkatkan secara bertahap atau dengan mengganti
dengan bentuk sediaan besi lainnya (ASHP, 2002)
35
2.6.4 Dosis terapi dan pencegahan
Dosis terapi yang umum untuk dewasa adalah 50 – 100 mg besi elemental tiga
kali sehari. Dosis yang lebih kecil (60 – 120 mg Fe per hari) juga direkomendasikan
terutama untuk meminimalkan intoleransi saluran cerna. Pemberian dosis kecil ini
kemungkinan akan diikuti dengan kecepatan pengembalian zat besi yang lambat dan
bertahap (Katzung, 2004).
WHO menyarankan suplementasi 60 mg Fe/hari bersama 250 μg asam folat
pada wanita hamil. Dosis remaja dan dewasa (untuk pencegahan pada wanita serta
terapi untuk pria dan wanita adalah 60 mg Fe/hari jika anemia ringan. Dosis
digandakan pada anemia sedang/parah (Viteri, 1997; Beard, 2000).
Dengan pemberian dosis terapi yang biasa, maka gejala yang berkaitan dengan
defisiensi besi akan membaik dalam beberapa hari, retikulosis puncak terjadi dalam 5
hingga 10 hari dan kadar Hb meningkat dalam 2 - 4 minggu. Produksi Hb biasanya
meningkat dengan kecepatan 0,1 – 0,2 g/dL per hari; kadar Hb normal akan dicapai
dalam 2 bulan; kecuali bila perdarahan masih terus berlangsung. Pada anemia parah,
terapi dapat berlangsung paling tidak sampai 6 bulan. Jika respon yang diharapkan
tidak tercapai dalam 3 minggu, maka harus ditinjau kembali adanya ketidakpatuhan,
perdarahan yang terus berlangsung, adanya faktor komplikasi lain, atau diagnosa
yang tak tepat (ASHP, 2002).
36
2.6.5 Efek samping
Efek samping biasanya dapat muncul pada dosis terapi dan hal ini berkaitan
dengan jumlah kandungan besi elemental dan kerentanan tiap individu terhadap efek
samping yang berbeda satu sama lain. Masalah yang paling sering dikeluhkan pada
penggunaan sediaan oral fero sulfat adalah gangguan saluran cerna terutama akibat
iritasi pada lambung dan duodenum bagian atas yang memiliki pH rendah sehingga
dapat memperparah luka peptik, enteritis lokal, kolitis ulseratif, dan gangguan saluran
cerna lainnya seperti nyeri abdomen ataupun lambung, kram, yang kadang perlu
perhatian medis sehingga mengurangi kepatuhan penderita terhadap regimen obat
yang dapat mengakibatkan berkurangnya efektivitas pengobatan (Cook, 1990;
Gennaro, 2000).
Efek samping lain yang mungkin timbul yang biasanya tidak terlalu
memerlukan perhatian medis kecuali bila efek samping berlanjut terus dan
mengganggu (biasanya efek samping akan segera berlalu sepanjang pengobatan oleh
karena tubuh mulai beradaptasi terhadap pemberian suplemen besi) adalah konstipasi
(diduga akibat kerja astringen dari besi) yang lebih umum dialami daripada diare
(kemungkinan karena kerja iritan besi pada saluran cerna), mual dan/atau nyeri
epigastrik yang dialami oleh sekitar 5-20% penderita (ASHP, 2002). Namun diduga
pula bahwa terjadinya konstipasi ataupun diare adalah akibat perubahan pada flora
usus normal (Tripathi, 2004). Namun efek samping biasanya akan berkurang dalam
beberapa hari (ASHP, 2002). Tinja pun biasanya menjadi berwarna hijau gelap atau
37
hitam saat penderita mengkonsumsi sediaan besi oral. Hal ini disebabkan oleh adanya
zat besi yang tidak diabsorpsi dan hal ini bukanlah sesuatu yang membahayakan.
Namun, pada kasus yang jarang, tinja yang berwarna hitam dengan konsistensi
yang lengket dapat saja terjadi akibat adanya perdarahan di saluran cerna yang
gejalanya disertai dengan adanya garis-garis merah pada tinja, kram, nyeri hebat, atau
nyeri yang tajam di daerah abdomen ataupun lambung. Bila hal ini yang terjadi, maka
harus segera diperiksa dokter untuk mengevaluasi penyebab pastinya (USPDI, 1995).
2.6.6 Kontraindikasi
Sediaan besi dikontraindikasikan pada hemokromatosis, anemia hemolitik, dan
yang diketahui hipersensitif terhadap besi (ASHP, 2002).
2.6.7 Interaksi Obat
Obat-obat yang dapat menurunkan efek sediaan besi adalah tetrasiklin, antasida,
susu, sediaan kalsium, kopi, telur, obat-obat yang mengandung karbonat, bikarbonat,
oksalat, atau fosfat; teh, sereal (mengandung asam fitat) karena menghambat absorpsi
besi, simetidin (menurunkan produksi asam lambung), dimerkaprol (kemungkinan
membentuk kompleks toksik), kloramfenikol dapat memperlambat respon terhadap
sediaan besi, fluorokinolon (absorpsi fluorokinolon menurun karena terbentuk kelat),
suplemen Zn (dosis besar besi menurunkan absorpsi Zn). Sedangkan obat yang dapat
meningkatkan efek besi adalah asam askorbat yang diberikan bersamaan dengan besi
akan meningkatkan absorpsi besi.
38
2.6.8 Over dosis/keracunan
Gejala keracunan besi meliputi iritasi saluran cerna, erosi mukosa saluran cerna,
gangguan hati dan ginjal, koma, hematemesis, dan asidosis. Overdosis besi yang
parah dapat diatasi dengan pemberian deferoksamin yang diberikan secara intravena.
Dosis toksik besi adalah di atas 35 mg/kgBB.
2.6.9 Formulasi
Fero sulfat heptahidrat mengandung lebih kurang 20% besi elemental.
Sedangkan fero sulfat eksikatus menyediakan lebih kurang 30% besi elemental. Fero
sulfat umumnya diformulasi dalam kapsul atau tablet salut untuk melindunginya dari
udara dan kelembaban. Garam fero sulfat terkadang juga dicampur dengan glukosa
atau laktosa untuk melindunginya dari oksidasi (Gennaro, 2000).
2.7 Saluran Pencernaan
Saluran pencernaan (jalur gastrointestinal/alimentary tract) terdiri dari mulut,
esofagus, lambung, duodenum, usus halus, usus besar (meliputi kolon dan rektum),
dan anus. Selain itu terdapat organ-organ lain yang terlibat dalam pencernaan
makanan (accessory organs) yaitu kelenjar ludah di mulut, hati, pankreas, dan
kelenjar empedu. Organ-organ ini bersama saluran pencernaan membentuk sistem
pencernaan. Gambar sistem pencernaan dapat dilihat pada Gambar 2.5 dan 2.6.
39
hati
Gambar 2.5 Sistem Pencernaan Manusia
Gambar 2.6 Sistem Pencernaan yang Direntangkan
40
Lambung merupakan organ muskular yang berbentuk menyerupai huruf J yang
berfungsi menerima dan mencampur makanan dari esofagus dengan cairan lambung
dan mendorong makanan ke usus kecil. Makanan memasuki lambung dari esofagus
dengan melewati otot berbentuk cincin yang disebut sfingter yang dapat membuka
dan menutup sehingga berfungsi mencegah makanan kembali ke esofagus.
Lambung terletak persis di bawah diafragma. Lambung terdiri dari empat
bagian yaitu daerah kardia, fundus, badan lambung dan pilorus. Kardia merupakan
daerah sempit dekat dengan esofagus. Fundus merupakan bagian yang
menggelembung ke atas. Badan lambung merupakan bagian utama lambung. Pilorus
merupakan bagian yang berbentuk saluran yang berfungsi sebagai katup antara
lambung dan usus kecil. Gambar bagian lambung dan lapisan dinding lambung
berturut-turut dapat dilihat pada Gambar 2.7 dan 2.8.
Gambar 2.7 Bagian-bagian Lambung Manusia
Sel-sel yang melapisi lambung mensekresikan tiga komponen penting, yaitu
mukus, HCl, dan prekursor pepsin. Mukus yang dihasilkan oleh sel mukus
41
menyelaputi sel-sel yang melapisi lambung sebagai perlindungan terhadap kerusakan
oleh enzim dan asam. Rusaknya lapisan mukus misalnya oleh infeksi Helicobacter
pylori atau karena aspirin, dapat menyebabkan kerusakan yang mengarah pada ulser
lambung. Asam klorida yang dihasilkan oleh sel parietal menyediakan lingkungan
asam yang dibutuhkan pepsin untuk menguraikan protein, serta sebagai penghalang
masuknya infeksi bakteri. Sekresi asam lambung distimulasi oleh impuls saraf,
gastrin (hormon yang dilepaskan lambung), dan histamin. Sedangkan chief cell yang
ditemukan di bagian paling dalam dari kelenjar lambung menghasilkan enzim
pencernaan pepsinogen yang kemudian diubah menjadi pepsin (Berkow, 1997).
Gambar 2.8 Lapisan Dinding dan Kelenjar Lambung
2.8 Endoskopi
Pemeriksaan endoskopi adalah pemeriksaan penunjang dengan menggunakan
alat endoskop untuk mendiagnosis kelainan organ di dalam tubuh antara lain di sa-
42
luran cerna, rongga mulut, rongga abdomen, dan lain-lain. Gastroskopi adalah peme-
riksaan endoskopi untuk mendiagnosis kelainan di lambung (Kolopaking, 2001).
Endoskop adalah suatu alat yang digunakan untuk memeriksa organ dalam
tubuh manusia secara visual dengan cara mengintip dengan alat tersebut atau
langsung melihat pada layar monitor sehingga kelainan pada organ tersebut dapat
dilihat dengan jelas. Endoskop dapat dimasukkan ke dalam tubuh melaui mulut
(upper endoscopy) ataupun rektum (lower endoscopy). Endoskop merupakan selang
panjang dengan sistem optik pada bagian ujungnya. Gambaran mukosa yang didapat,
diteruskan ke bagian okuler melalui serabut serat optik, Cahayapun disalurkan dari
sumber cahaya ke bagian distal endoskopi melalui serabut optik. Endoskopis
menggunakan monitor TV untuk melihat gambaran yang ditangkap oleh alat
endoskop (www.pinehurstmedical.com/.../endoscopy.htm).
2.9 Mekanisme Perdarahan di Lambung yang Disebabkan Oleh Fero Sulfat
Penggunaan zat besi secara berulang dalam jangka waktu lama dapat menim-
bulkan efek samping terutama pada saluran cerna. Hal ini disebabkan oleh efek toksik
langsung besi pada epitel glandular pada gastroduodenum (Gastearena, et.al., 2003).
Garam fero sulfat yang larut dalam larutan yang asam dapat mengiritasi
lambung oleh karena dilepaskannya zat besi secara serentak pada satu tempat
sehingga menyebabkan tingginya konsentrasi zat besi di daerah tersebut (USPDI,
1989) sehingga bersifat toksik pada lambung dengan mekanisme kerusakan oksidatif
yang diinduksi oleh sediaan besi secara in-vivo pada usus kecil manusia yang
43
kemudian diteliti oleh Troost et.al pada 2003. Zat besi dapat menginduksi stres oksi-
datif pada usus karena perannya sebagai katalisator dalam reaksi kimia Fenton
(Fenton chemistry). Selama reaksi kimia Fenton, besi fero mengakatalisis
pembentukan radikal hidroksil dengan adanya anion radikal superoksida dan hidrogen
peroksida yang sebenarnya adalah hasil metabolisme normal. Radikal hidroksil yang
terbentuk itulah yang bersifat sangat reaktif yang menyebabkan kerusakan pada
molekul-molekul biologi di lingkungan sekitarnya, menghasilkan rentetan reaksi yang
kemudian lipida, protein, dan DNA dapat mengalami kerusakan (Troost, et.al., 2003).
Selain itu disebutkan pula bahwa fero sulfat bersifat astringen sehingga dapat
menimbulkan efek samping pada saluran cerna terutama konstipasi (Gennaro, 2000;
Tripathi, 2004) yang lebih umum dialami daripada diare (kemungkinan karena kerja
iritan besi pada saluran cerna). Namun diduga pula bahwa terjadinya konstipasi
ataupun diare adalah akibat perubahan pada flora usus normal (Tripathi, 2004).
2.10 Sediaan Zat Besi Tanpa Efek Samping Yang Telah Beredar di Perdagangan
Beberapa sediaan zat besi dirancang untuk dapat melepaskan zat besi secara
perlahan selama sediaan melewati usus sehingga jumlah besi di lumen usus pada tiap
waktu lebih kecil. Dengan demikian diharapkan dapat mengurangi efek samping di
saluran cerna. Beberapa sediaan telah beredar dengan karakteristik tersebut,
diantaranya adalah dalam bentuk sediaan salut enterik dan extended-release.
44
Sediaan salut enterik ada di perdagangan contohnya adalah Apo-Ferrous
Sulfate® (FeSO4 300 mg), Novoferrosulfate® (FeSO4 300 mg). Sediaan besi lainnya
dengan pelepasan yang dimodifikasi adalah tablet fero sulfat extended-release (Fero-
Grad®, Fero-Gradumet®, Slow-Fe®) yang umumnya mengandung FeSO4 anhidrat 160
mg, serta kapsul fero sulfat extended-release (Feosol®, Ferralyn®, Ferra-TD®).
Sediaan-sediaan tersebut terutama beredar di Amerika Serikat dan Kanada (Groves,
1989; ASHP, 2002). Memang, kemudian efek samping dapat berkurang secara nyata,
kemungkinan oleh karena berkurangnya jumlah besi yang diabsorpsi. Namun dalam
perkembangannya sediaan-sediaan tersebut terbukti memiliki bioavailabilitas yang
rendah akibat pelepasan zat besi ditunda hingga tidak lagi di daerah absorpsinya yang
maksimal selain harga yang lebih mahal. Sehingga selanjutnya penggunaannya dalam
terapi anemia defisiensi besi tak dianjurkan. (Rudinskas, et.al., 1989; Walker, et.al.,
1989; Delorme, et.al., 1990; Mukhopadhyay, et.al., 2004).
2.11 Penelitian Sediaan Zat Besi Tanpa Efek Samping
Pada perkembangan selanjutnya, berbagai sediaan farmasetika pun dirancang
untuk dapat menunda pelarutan zat besi di saluran cerna yaitu dengan melepaskan
besi fero dengan kecepatan rendah sehingga dapat mengurangi bolus load Fe yang
masuk ke sistem saluran cerna; dengan demikian dapat mengurangi efek samping
(Beard, 2000). Berbagai penelitian kemudian memunculkan formulasi besi yang
memodifikasi bentuk sediaan, pelepasan, maupun jenis garam besi yang digunakan.
45
Bentuk sediaan besi khusus yang terbaru dikembangkan adalah FeSO4 yang
dikombinasi dalam gastric delivery system (GDS) yang dapat memperpanjang waktu
retensi besi di lambung. Penelitian Cook, et.al. pada 1990 membuktikan bahwa
sediaan ini memberikan absorpsi yang lebih besar dibandingkan dengan sediaan besi
pada dosis yang sama tanpa GDS oleh karena besi dilepaskan secara lebih lambat ke
saluran cerna. Pendekatan GDS ini sesuai untuk zat besi yang bersifat larut asam.
FeSO4 berada dalam matriks polimer yang akan terus terapung dalam cairan lambung
hingga desintegrasi berakhir Daya apung dipertahankan oleh hidrokoloid yang
membentuk lapisan melingkar terhidrasi yang mencegah masuknya air ke inti (Cook,
et.al., 1990). Sediaan GDS tersebut terbukti memberikan absorpsi besi yang lebih
tinggi dan tidak menimbulkan efek samping pada saluran cerna dibandingkan dengan
sediaan FeSO4 konvensional (Cook, et.al., 1990; Simmons, et. al., 1993). Sediaan
GDS ini adalah berupa matriks yang terdiri dari sejumlah komponen yang didominasi
oleh senyawa polimer yaitu hidroksipropilmetilselulosa, minyak sayur terhidrogenasi,
crospovidone, selulosa mikrokristal, gom xantan, bubuk talk, Mg-stearat, dan silikon
hidrokoloid yang kemudian ditambahkan FeSO4 ke dalamnya sehingga membentuk
matriks. Sedangkan Samanta et. al, 1995 mencoba untuk membuat sediaan sustained
release dari FeSO4 mikrosferik dengan teknik congealable disperse-phase
encapsulation menggunakan kombinasi agar dan hidroksipropilmetilselulosa yang
hingga kini masih pada tahap in-vitro. Jadi, dari segi materi dan kepraktisan produksi,
GDS dan FeSO4 sustained release memerlukan cukup banyak bahan serta proses
46
persiapannya yang lebih rumit karena harus dipastikan bahwa semua bahan
memenuhi standar farmasetika.
Alternatif lain untuk mengurangi efek samping adalah menggunakan zat besi
dalam bentuk garam lain atau pun kompleks; di antaranya adalah beberapa sediaan
yang baru tersedia di beberapa negara yaitu seperti ferric iron polymaltose complex,
ferric trimaltol, atau haeme iron polypeptide. Ferric iron polymaltose complex
merupakan senyawa besi yang diketahui tidak memiliki potensi oksidatif terhadap
lipoprotein pada subyek sehat dan memberikan tingkat kepatuhan yang lebih baik
daripada sediaan FeSO4 konvensional namun belum didukung oleh data efikasi yang
memadai. Haeme iron polypeptide menguntungkan dalam hal absorpsinya yang lebih
cepat dan lebih baik sehingga memberikan ketersediaan hayati yang baik pula.
Namun sediaan ini terkait dengan isu berbahan dasar hewan selain juga belum diteliti
pada skala yang lebih besar (Harvey, et.al., 1998; Gasche, et.al., 2004). Selain itu
terdapat pula kompleks besi yang terikat pada inti protein yang mana Fe akan
dilepaskan secara bertahap dan terus-menerus sebagai besi ion yaitu seperti
TM/FMOA (ferrimannitol-ovoalbumin) dan iron protein succinylate sehingga
mencegah efek toksik besi terhadap mukosa saluran cerna (Gastearena, et.al., 2003).
Secara umum sediaan-sediaan tersebut dapat diabsorpsi dengan baik dan tingkat
kejadian efek samping saluran cerna yang rendah (akibat kandungan besi yang lebih
rendah) namun berbiaya mahal.
47
2.12 Kapsul Alginat
Cangkang kapsul alginat dibuat dari bahan baku natrium alginat yang
direaksikan dengan kalsium klorida dengan menggunakan cetakan metode paku.
Alginat merupakan kopolimer linier dari asam β-D-manuronat dan asam α-L-
guluronat (www.cybercolloids.net/.../ introduction.php). Di antara bentuk sediaan
besi lainnya yang dikembangkan untuk mengurangi efek samping, sediaan kapsul
alginat memiliki beberapa keuntungan seperti proses produksi yang ekonomis, tidak
mengandung bahan hewani serta dapat memasukkan berbagai mikronutrien lainnya
yang dibutuhkan dalam suplementasi maupun untuk meningkatkan absorpsi besi.
Kapsul alginat yang dapat dibuat adalah baik dalam bentuk kapsul cangkang
keras (hard capsule) seperti yang digunakan dalam penelitian ini maupun dalam
bentuk kapsul lunak (soft capsule). Kapsul keras alginat mulai diteliti dan
dikembangkan di Laboratorium Formulasi Fakultas Farmasi USU oleh Bangun, dkk
(2005). Pengujian yang dilakukan terhadap kapsul keras alginat yang dihasilkan
menunjukkan bahwa kapsul keras alginat tidak pecah dalam cairan lambung buatan,
tetapi pecah atau melarut dalam cairan usus buatan. Hal ini menunjukkan bahwa
kapsul keras alginat tahan terhadap cairan lambung sehingga dapat digunakan sebagai
pembawa zat-zat aktif yang mengiritasi lambung tanpa menimbulkan efek samping
pada lambung (Sinurat, 2005; Susanti, 2006; Hutabarat, 2006; Sumaiyah, 2006)
Kapsul lunak alginat juga masih dalam tahap pengembangan produksi (oleh
FMC Magenta, Amerika Serikat). Kapsul alginat ini cocok untuk dosis zat aktif yang
48
besar, zat aktif yang sensitif terhadap asam, oksigen serta yang bersifat mengiritasi
lambung (www.fmcmagenta.com).
2.13 Alginat
Alginat merupakan suatu polimer linier dengan sifat dapat membentuk gel yang
tersusun dari unit asam β-(1→4)-D-manuronat (M) dan asam α-(1→4)-L-guluronat
(G) dengan rumus umum (C6H8O)n (Gambar 2.9).
Gambar 2.9 : Struktur asam β-D-manuronat dan asam α-L-guluronat
Alginat telah digunakan secara luas dalam berbagai formulasi oral dan topikal.
Pada formulasi controlled release, telah diteliti pembuatan mikropartikel indometasin
dengan menggunakan sistem koaservat hidrokoloid asam alginat-gelatin. Natrium
alginat juga telah digunakan dalam sediaan sustained-release oral oleh karena dapat
menunda disolusi obat dari tablet, kapsul, dan suspensi aqueous (Rowe, et.al., 2003).
Salah satu sifat dari alginat adalah dapat membentuk gel alginat dengan segera
bila bereaksi dengan kalsium klorida yang terjadi karena pengkelatan antara rantai
guluronat dan ion kalsium (Thom, dkk.,1980). Gel ini merupakan jaringan taut silang
yang tersusun dari kalsium alginat yang membentuk konformasi kotak telur seperti
49
yang dapat dilihat pada Gambar 2.10 (Belitz dan Grosch, 1987). Gel ini bersifat tahan
asam sehingga tidak akan melepaskan obat secara serentak di satu tempat, namun
akan mengembang membentuk pori-pori yang dapat dilalui oleh molekul obat yang
larut asam seperti FeSO4.
Alginat pertama kali diisolasi oleh ilmuwan Skotlandia, Dr. E.C.C. Stanford
pada 1883. Alginat dapat diperoleh dari beberapa spesies alga coklat seperti
Macrocystis pyrifer, Laminaria, Ascophyllum, dan Sargassum. Produksi alginat
dalam skala industri diawali di Amerika Serikat sekitar tahun 1930. Sejak saat itu
asam alginat dan turunannya telah digunakan sebagai hidrokoloida dalam berbagai
aplikasi seperti di bidang farmasetika, bahan tambahan makanan, tekstil, dan
kosmetika (Barbaroux, 2001).
Gambar 2.10 Model Pengkelatan Ca pada Rantai Guluronat
50
Sedangkan saat ini alginat telah banyak diteliti dalam perannya sebagai
pembawa obat-obat yang diketahui mengiritasi lambung terutama dari golongan
AINS seperti yang dilakukan Arica, 2004 yang membuat butiran alginat berisi
ibuprofen sehingga melepaskan obat dengan pelepasan yang terkendali.
Natrium alginat dapat memiliki berat molekul 10.000 – 600.000. Pemerian
natrium alginat adalah berwarna putih sampai coklat kekuningan, berbentuk butiran,
granul atau serbuk. Natrium alginat larut lambat dalam air, membentuk larutan kental,
dan tidak larut dalam etanol dan eter.
BAB III
METODOLOGI
3.1 Alat dan Bahan
Kapsul alginat produksi Laboratorium Formulasi Fakultas Farmasi USU yang
telah memenuhi syarat internal yang mengandung tablet FeSO4 300 mg yang telah
direfomulasi, kapsul gelatin (Capsugel, Indonesia) yang mengandung tablet FeSO4
300 mg yang telah direfomulasi, dan peralatan laboratorium standar.
3.2 Rancangan Penelitian
Uji toleransi ini dimaksudkan untuk menilai efek samping yang dirasakan oleh
penderita defisiensi besi/anemia defisiensi besi dengan kondisi lambung normal
dengan desain penelitian acak, tersamar ganda, terkendali menggunakan sediaan
FeSO4 dalam kapsul gelatin sebagai pembanding.
3.3 Subyek
Subyek yang akan diikutkan dalam penelitian ini adalah pria dan wanita yang
memenuhi kriteria sebagai berikut :
a. kriteria inklusi
1. berusia antara 18 - 65 tahun
51
52
2. penderita defisiensi besi maupun yang telah mengalami anemia defisiensi
besi, berdasarkan pemeriksaan hematologi di Laboratorium Patologi
Klinik RSUP H. Adam Malik Medan (RSUP HAM) :
a. feritin serum < 30 μgr/L
b. Hb < 13 g/dL (pria dewasa); < 12 g/dL (wanita dewasa tak hamil)
3. tidak memiliki riwayat gangguan saluran cerna sebelumnya; kondisi
lambung normal berdasarkan pemeriksaan endoskopi
4. tidak sedang hamil
5. tidak sedang mengkonsumsi suplemen besi secara teratur
6. tidak sedang mengkonsumsi secara teratur obat-obat yang menimbulkan
efek samping pada saluran cerna seperti aspirin, ibuprofen, dan golongan
AINS lainnya minimal dalam 2 minggu terakhir.
7. memiliki keluangan waktu selama penelitian dilakukan dan penderita
setuju untuk ikut penelitian serta menandatangani informed consent.
b. kriteria eksklusi
1. sedang hamil
2. pada gambaran endoskopi dijumpai patologis pada mukosa atau
submukosa lambung
3. memiliki riwayat penyakit lambung dan pengkonsumsi obat-obat lambung
53
4. memiliki riwayat penyakit hati kronik, penyakit gagal ginjal kronik, DHF,
penderita coeliac disease, active inflammatory disease
5. peminum alkohol dan penyalahguna obat-obatan
6. penderita tidak bersedia ikut penelitian.
Pada seluruh partisipan potensial dilakukan pemeriksaan pendahuluan berupa
pemeriksaan fisik, pengisian kuesioner meliputi data umum subyek, sosiodemografi
subyek (usia, status pernikahan, suku bangsa, kebiasaan merokok, tingkat pendidikan,
pekerjaan, penghasilan), riwayat kesehatan dan pengobatan terutama pemakaian
sediaan garam fero konvensional maupun obat-obat lain yang diketahui mengiritasi
lambung, pola menstruasi, pola asupan makanan, pemeriksaan status besi dengan
mengukur hemoglobin (Hb) dan konsentrasi feritin serum, serta pemeriksaan
endoskopi. Subyek diinstruksikan untuk menjaga kebiasaan makan mereka yang
normal demikian pula dengan pola aktivitasnya.
3.4 Jumlah Subyek
Jumlah pasien anemia defisiensi besi yang diperoleh adalah 34 orang. Dari
jumlah tersebut terdapat 26 orang yang tidak memiliki riwayat gangguan saluran
cerna. Kelompok pasien ini dibagi dalam dua kelompok secara acak; yaitu kelompok
pasien yang memperoleh FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin sebanyak 13 orang
sebagai kelompok kontrol dan kelompok pasien yang memperoleh FeSO4 300 mg
dalam kapsul alginat sebanyak 13 orang sebagai kelompok uji. Dari masing-masing
kelompok tersebut terdapat 5 orang yang bersedia diendoskopi.
54
Dari 34 pasien anemia defisiensi besi yang semula diperoleh, ternyata setelah
diendoskopi terdapat 9 orang yang mengalami gastritis. Kesembilan pasien tersebut
diberikan FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat untuk uji toleransi FeSO4 300 mg
dalam kapsul alginat pada pasien anemia defisiensi besi dengan lambung tidak
normal (gastritis).
3.5 Persetujuan Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan
Penelitian dilaksanakan setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik
Penelitian Bidang Kesehatan di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Surat persetujuan Komite Etik dapat dilihat pada Lampiran 1.
3.6 Izin Subyek penelitian
Penelitian dengan subyek dilaksanakan setelah subyek menandatangani
formulir persetujuan penelitian sebagai tanda persetujuan subyek. Formulir
persetujuan penelitian dapat dilihat pada Lampiran 2.
3.7 Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian berlangsung selama lebih kurang 8 bulan. Penelitian ini dilaksanakan
di wilayah kota Medan.
55
3.8 Prosedur Penelitian
Subyek yang memenuhi kriteria inklusi kemudian dibagi dalam 2 kelompok
dengan menggunakan metode pengambilan sampel acak, yaitu :
1. Kelompok kapsul gelatin : merupakan kelompok kontrol yang mempe-
roleh sediaan fero sulfat 300 mg dalam kapsul gelatin
2. Kelompok kapsul alginat : merupakan kelompok uji yang memperoleh
sediaan fero sulfat 300 mg dalam kapsul alginat
Kedua jenis sediaan dikemas dalam bentuk yang sama.
(a) (b)
Gambar 3.1 (a) Kapsul Gelatin Transparan yang mengandung FeSO4 300 mg;
(b) Kapsul Alginat Transparan yang mengandung FeSO4 300 mg
Sukarelawan diinstruksikan untuk minum obat satu butir tiap pagi, 1 jam
sebelum makan. Obat dikonsumsi setiap hari selama 4 minggu. Para sukarelawan
dibekali kartu harian untuk mencatat gejala yang terjadi sepanjang penggunaan obat
serta memberikan tingkat skala keparahan gejala dan jumlah hari dirasakannya gejala.
Pada hari ke-7 setelah minum obat, penderita diwawancara mengenai gejala
efek samping saluran cerna, tingkat keparahan, jumlah hari dirasakannya gejala serta
dilihat kepatuhan dan kemudahan penggunaan obat sebagai informasi tambahan.
Skala keparahan gejala dinyatakan dalam skala 0 (tidak ada gejala), 1 (keluhan
56
ringan), 2 (sedang), dan 3 (keluhan parah). Wawancara dan pengisian kuesioner
kembali dilakukan pada hari ke-14, 21, dan 28. Alur penelitian secara jelas dapat
dilihat pada Gambar 3.2.

Wanita/Pria usia 18 – 65 tahun
Hb, feritin serum normal

Pemeriksaan
Hematologi eksklusi
Hb < 12 g/dL (wanita)/< 13 g/dL (pria)

Feritin serum < 30 μgr/L
Penderita Defisiensi Besi
lansoprazole sehari 1kali,

sebelum tidur
Pemeriksaan
Endoskopi I lambung tidak
eksklusi
normal FeSO4 300 mg dalam
cangkang kapsul alginat,
sehari 1 kali, pagi hari
lambung normal (kelompok kapsul alginat – gastritis)
Penderita Defisiensi Besi dengan Lambung Normal
Kelompok Data Utama : Keluhan efek D

Kontrol : Variabel samping saluran cerna i
FeSO4 300 mg Data Sekunder : kadar Hb dan b
dalam Kapsul Respon Feritin serum a
Gelatin n
d
Konsumsi Obat i
- wawancara
Randomisasi sehari 1 kali selama - pemeriksaan Hb, feritin serum n
sebulan - endoskopi g
k
a
Kelompok Uji : Data Utama : Keluhan efek n
FeSO4 300 mg Variabel samping saluran cerna
dalam Kapsul Data Sekunder : kadar Hb dan
Respon Feritin serum
Alginat
Variabel bebas Variabel terikat

Gambar 3.2 Alur Penelitian
57
3.9 Variabel Penelitian
Penelitian ini memiliki variabel bebas dan terikat sebagai berikut :
1. Variabel bebas adalah FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul gelatin dan
FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul alginat
2. Variabel terikat adalah keluhan efek samping di saluran cerna, kadar
hemoglobin darah dan feritin serum.
3.10 Definisi Operasional
Beberapa definisi operasional dalam penelitian ini adalah sebagai berikut :
1. Level 1 adalah tingkat keparahan yang digunakan dalam uji statistik untuk
menggambarkan gejala efek samping di saluran cerna yang dirasakan pada
tingkat keparahan berapapun (1, 2, atau 3) yang berlangsung minimal selama
2 hari atau lebih
2. Level 2 tingkat keparahan yang digunakan dalam uji statistik untuk
menggambarkan gejala efek samping di saluran cerna yang dirasakan pada
tingkat keparahan sedang (2) hingga berat (3) yang berlangsung minimal
selama 3 hari atau lebih
3. Skala keparahan efek samping yang muncul dibagi dalam 4 kategori, yaitu :
a. Skala 0 : tidak ada gejala
b. Skala 1 : keluhan ringan
c. Skala 2 : keluhan terasa pada tingkat sedang
d. Skala 3 : keluhan parah
58
4. Kepatuhan adalah rasio antara jumlah obat yang diminum dibandingkan
dengan jumlah obat yang seharusnya diminum untuk jangka waktu yang
direkomendasikan. Maka dalam penelitian ini jumlah obat yang seharusnya
diminum penderita adalah 28 tablet (1 tablet per hari selama 4 minggu)
5. Kriteria kepatuhan digunakan untuk menilai kepatuhan rata-rata penderita,
yaitu :
a. Patuh jika nilai kepatuhan ≥ 90%

b. Tidak Patuh jika nilai kepatuhan < 90%
6. Kriteria signifikansi : kedua kelompok yang dibandingkan berbeda secara
signifikan jika nilai p < 0,05
3.11 Data Penelitian
Data yang dikumpulkan meliputi data keluhan efek samping, data kepatuhan
dan data hematologi. Penilaian dilakukan dengan wawancara pada hari ke-7, 14, 21,
dan 28. Pertanyaan wawancara meliputi kejadian efek samping, kemudahan
penggunaan, serta untuk menilai kepatuhan maka jumlah kapsul yang tersisa dalam
wadah obat dihitung.
a. Data Keluhan Efek Samping yang Timbul
Data diperoleh secara wawancara tentang keadaan umum yang dirasakan
oleh penderita saat mengkonsumsi obat terutama yang berupa keluhan efek
samping pada saluran cerna. Data yang diperoleh diolah sebagai data
59
proporsi subyek yang melaporkan efek samping. Selain itu juga dicek
kepatuhan minum obat dengan mengumpulkan kembali kotak obat yang
diberikan lalu dihitung jumlah obat yang tersisa.
b. Data Kepatuhan
Kepatuhan dinilai dengan menghitung seluruh jumlah obat yang diminum
dibandingkan dengan jumlah obat yang direkomendasikan untuk jangka
waktu pengobatan 4 minggu.
c. Data Hematologi
Data hematologi yang diambil adalah kadar Hb dan feritin pada skrining
awal. Sebagai data tambahan kadar Hb dan feritin serum juga diperiksa
pada akhir penelitian.
3.12 Analisis Data
Data karakteristik awal subyek dianalisis dengan menggunakan uji statistika
independent samples t-test. Analisis dilakukan untuk membandingkan karakteristik
subyek pada masing-masing kelompok kapsul gelatin dan alginat yaitu dalam hal
usia, kadar Hb dan feritin serum sebelum diberikan FeSO4 300 mg.
Analisis data adalah dengan uji statistika χ2 (chi-square) untuk memban-
dingkan proporsi subyek yang melaporkan efek samping saluran cerna pada
kelompok gelatin dan alginat. Hasil pada minggu pertama, kedua, ketiga dan keempat
dianalisis secara terpisah. Data dianalisis pada dua tingkat keparahan dan berdasarkan
60
lamanya gejala dirasakan. Level 1 didefinisikan sebagai gejala yang dirasakan selama
2 hari atau lebih dengan skala keparahan berapapun. Level 2 berarti gejala yang
dirasakan dengan skala keparahan 2 atau lebih yang berlang-sung minimal selama 3
hari atau lebih. Sedangkan, analisis keluhan efek samping interkelompok dari minggu
ke minggu dilakukan dengan uji paired t-test.
Data keluhan efek samping ini juga diolah ke dalam bentuk skoring untuk
menetapkan kriteria/klasifikasi keluhan efek samping. Skoring diperoleh dengan
menjumlahkan nilai skala keparahan harian sesuai dengan yang diisi masing-masing
penderita pada kartu harian efek samping. Kriteria skoring keluhan efek samping
dalam penelitian ini adalah :
0–7 : sangat ringan (dapat ditoleransi)

8 – 17 : ringan
18 – 34 : sedang
35 – 68 : berat
69 – 85 : sangat berat
> 85 : sangat berat sekali
Sedangkan data hematologi dianalisa dengan uji independent samples t-test
untuk membandingkan nilai-nilai laboratorium antar kelompok. Sedangkan untuk
membandingkan perbedaan nilai laboratorium awal dan akhir intrasubyek
menggunakan uji paired t-test.
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Karakteristik Subyek
Jumlah subyek dalam penelitian ini adalah 26 orang. Karakteristik subyek
dalam penelitian ini dapat dilihat pada Tabel 4.1.
Tabel 4.1 Tabel Karakteristik Subyek

Variabel Kelompok Gelatin Kelompok Alginat Total p*
Jumlah subyek (n, orang) 13 13 26 > 0,05
Usia (tahun) 42,15 ± 12,99 35,92 ± 10,50 > 0,05

a. <50 tahun (WUS) (n, orang) 8 11 19
b. ≥50 tahun (n, orang) 5 2 7
Hb (g/dL) 11,98 ± 2,09 11,60 ± 2,26 > 0,05

Feritin (ng/mL) 20,29 ± 8,99 16,50 ± 9,87 > 0,05
Pendidikan
≤ SMP (n, orang) 9 11 20
≥ SMA (n, orang) 4 2 6
Karakteristik awal subyek pada kedua kelompok perlakuan untuk variabel usia,
kadar Hb dan feritin serum awal dianalisis dengan menggunakan uji statistika
independent samples t-test yang memberikan hasil bahwa kedua kelompok tidak
berbeda secara bermakna (p > 0,05). Dengan demikian diharapkan bahwa
pembandingan antara kelompok kapsul gelatin dan kapsul alginat dapat terhindar dari
bias karena perbedaan karakteristik dua kelompok. Seluruh subyek dalam penelitian
61
62
ini adalah wanita. Kelompok wanita hamil dan menyusui eksklusi dalam penelitian
ini karena dapat mengganggu pada penafsiran keluhan di saluran cerna.
Secara umum subyek berpendidikan relatif rendah (paling tinggi tamat SMP)
yaitu sebesar 77% dengan distribusinya di tiap kelompok seperti pada Tabel 4.1.
Pekerjaan subyek penelitian sebagian besar adalah ibu rumah tangga yang juga
merangkap bekerja di rumah tangga lain, dengan penghasilan rata-rata kurang dari
tiga ratus ribu rupiah per bulan.
Suplementasi besi dapat diberikan pada kelompok usia beresiko tinggi
mengalami defisiensi besi ataupun anemia defisiensi besi seperti kelompok wanita
hamil dan menyusui, remaja putri, maupun kelompok WUS (wanita usia subur). Usia
rata-rata subyek pada penelitian ini yang mengalami anemia adalah pada rentang usia
subur. Hal ini sesuai dengan hasil-hasil penelitian maupun survei prevalensi anemia
yang menunjukkan bahwa angka kejadian anemia defisiensi besi tinggi pada
kelompok wanita dibandingkan pada pria; terutama pada kelompok wanita usia subur
(www.depkes.go.id, 2004) di daerah berkembang dimana masalah gizi dan ekonomi
masih menjadi masalah bagi masyarakat (Khusun, et. al., 1999; Beard, 2000; Gasche,
et. al., 2004, FAO, 2006). Penyebab kondisi ADB pada kelompok ini terutama karena
pola makan yang tidak memadai sehingga asupan zat besi dari makanan tidak dapat
memenuhi kebutuhan di masa pertumbuhan cepat (pubertas, hamil/menyusui) yang
terjadi secara kronis, malabsorpsi besi, yang juga diperparah dengan kondisi
perdarahan berat yang terjadi saat kondisi menstruasi berat (terutama di usia 15- 45
tahun) (www.virginia.edu; Ivey, 1986; Gennaro, 2000; FAO/WHO, 2002). Anemia
63
gizi besi ini juga dipengaruhi oleh faktor-faktor lain seperti sosial ekonomi,
pendidikan, status gizi dan pola makan. Dengan demikian anemia defisiensi besi
hanya dapat ditanggulangi dengan tuntas jika intervensi dilakukan terhadap penyebab
langsung maupun tak langsung (Wahyuni, 2004).
4.2 Toleransi Lambung terhadap Fero Sulfat pada Subyek dengan Lambung
Normal
Keluhan efek samping saluran cerna secara umum lebih sering terjadi pada
kelompok gelatin yang meliputi mual (dilaporkan oleh 92% penderita dari kelompok
gelatin), lambung terasa penuh (69%), perut nyeri (69%), dan hilang selera makan
(54%). Hasil ini duji secara statistik menggunakan metode χ2 (chi-square) yang
menunjukkan bahwa tingkat kejadian gejala-gejala efek samping saluran cerna
tersebut berbeda secara bermakna (p < 0,05) dengan kelompok alginat pada pengujian
tingkat keparahan di level 1 (Tabel 4.2). Keluhan-keluhan tersebut berlangsung sejak
minggu pertama hingga minggu kedua dan ketiga dengan tingkat keparahan yang
semakin menurun. Pada kelompok alginat hampir tidak ada lagi yang melaporkan
keluhan di saluran cerna sejak minggu kedua. Pada minggu keempat hampir tidak ada
penderita di kedua kelompok yang melaporkan keluhannya di saluran cerna.
Jika diuji pada level 2, hanya keluhan mual yang terasa nyata dirasakan oleh
kelompok gelatin. Pada kelompok alginat tidak ada yang merasakan mual ataupun
keluhan lain di saluran cerna dengan keparahan level 2.
64
Tabel 4.2 Tabel Proporsi Subyek yang Melaporkan Efek Samping
Minggu1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4

Efek
Samping
G A p G A p G A p G A p
LEVEL 1
Mual 0,92* 0,23 < 0,05 0,92* 0,08 < 0,05 0,38* 0 < 0,05 0,08 0 > 0,05
Rasa Panas
0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
di Perut
Lambung
terasa 0,69* 0,15 < 0,05 0,15 0,00 > 0,05 0,08 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
penuh
Muntah 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
Konstipasi 0,31 0,08 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
Diare 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
Perut terasa
0,69* 0,08 < 0,05 0,38* 0,00 < 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
nyeri
Hilang
selera 0,54* 0,08 < 0,05 0,31 0,00 > 0,05 0,08 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
makan
LEVEL 2
Mual 0,46* 0,00 < 0,05 0,08 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
Perut nyeri 0,23 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
Hilang
selera 0,15 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
makan
Keterangan :
n : 13 (kelompok kapsul gelatin); 13 (kelompok kapsul alginat)
* : p < 0,05 (antara kelompok gelatin dan alginat berbeda signifikan)
Level 1 : gejala dirasakan pada skala keparahan berapapun selama minimal 2 hari atau lebih
Level 2 : gejala dirasakan pada skala keparahan minimal 2 atau lebih selama minimal 3 hari atau lebih
Efek samping saluran cerna lainnya seperti muntah dan diare tidak ada
dilaporkan oleh kedua kelompok pada dosis 60 mg Fe ini. Konstipasi terjadi hanya di
minggu pertama pada level 1, namun tak berbeda bermakna antara kedua kelompok.
65
Jika kelompok gelatin ditinjau dari minggu ke minggu, keluhan efek samping
seperti mual, lambung terasa penuh, konstipasi, dan perut nyeri pada level 1 antara
minggu pertama dan kedua tidak berbeda secara nyata. Pada minggu ketiga sudah
mulai berkurang hingga selanjutnya di minggu keempat. Sedangkan keluhan hilang
selera makan, proporsi subyek yang melaporkannya dari minggu ke minggu tidak
berbeda secara nyata. Pengujian pada level 2, hanya keluhan mual yang tetap ada
hingga minggu kedua namun dengan frekuensi yang jauh lebih rendah dibandingkan
dengan pada minggu pertama. Perbedaan antar minggu pada tiap kelompok perlakuan
diuji secara statistika menggunakan paired t-test.
Beberapa subyek di kelompok gelatin melaporkan diamatinya tinja mereka
menjadi hitam dan timbul rasa kantuk. Sedangkan pada subyek yang tidak mengeluh-
kan efek samping saluran cerna melaporkan bahwa nafsu makan mereka meningkat.
Para subyek penelitian ini tidak memiliki riwayat gangguan saluran cerna
sebelumnya. Pada kelompok kapsul gelatin maupun alginat, masing-masing 5 subyek
dari kedua kelompok tersebut yang menyanggupi untuk diendoskopi. Hal ini
disebabkan oleh karena prosedur endoskopi yang terasa menyakitkan sehingga
subyek-subyek yang sebelumnya direncanakan untuk diendoskopi menyatakan
keberatannya untuk dilakukan tindakan endoskopi. Jadi total sepuluh orang yang
diendoskopi pada penelitian ini. Hal ini mengacu pada penelitian Troost, et.al., 2003
yang menggunakan enam orang subyek untuk meneliti efek samping pemberian
FeSO4 pada saluran cerna. Hasil endoskopi menunjukkan bahwa lambung mereka
semua normal pada saat sebelum pemberian FeSO4 300 mg; sesuai dengan riwayat
66
kesehatan mereka yang tanpa riwayat keluhan saluran cerna (Lampiran 6). Pada akhir
penelitian, hanya dua orang dari kelompok kapsul gelatin dan satu orang dari
kelompok kapsul alginat yang menyanggupi untuk diendoskopi kembali setelah
pemberian FeSO4 300 mg selama empat minggu (Lampiran 7 dan 8).
Jika dilihat dari gambaran endoskopi setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300
mg maka pada subyek di kelompok kapsul gelatin ditemui adanya gambaran gastritis
pada bagian antrum lambung yaitu tampak pada bagian antrum dan prepilorus
mukosa hiperemis (gastritis antrum) (Gambar 4.1).
pilorus pilorus
gastritis
(a) (b) gastritis (c) (d)
Gambar 4.1 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Gelatin
(a) Lambung penderita (Ka) sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin:
normal
(b) Lambung penderita (Ka) setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam
kapsul gelatin : gastritis antrum
(c) Lambung penderita (St) sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin :
normal
(d) Lambung penderita (St) setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul
gelatin: gastritis
67
Sedangkan pada subyek yang menerima zat besi dalam kapsul alginat tidak
tampak adanya gejala patologis pada mukosa maupun submukosa di lambung
ataupun duodenum [Esofagusgastroduodenal (EGD) normal, Gambar 4.2)].
pilorus pilorus
(a) (b) (c)

Gambar 4.2 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Alginat (Penderita Ju)
(a) Sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat : lambung normal
(b) Setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat : lambung
normal
(c) Duodenum setelah pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat selama 4
minggu : normal
Hasil ini sejalan dengan apa yang ditemukan pada laporan efek samping; yaitu
bahwa pada kelompok gelatin muncul keluhan mual yang nyata dibandingkan dengan
kelompok kapsul alginat dan ternyata secara endoskopis tampak gambaran gastritis.
Sedangkan pada kelompok kapsul alginat yang tanpa keluhan saluran cerna yang
berarti, setelah dipastikan dengan endoskopi tidak tampak gambaran patologis pada
mukosa lambung dan duodenum.
Dari data laporan keluhan efek samping, dilakukan pula perhitungan jumlah
total skor keluhan efek samping yang dialami oleh subyek penelitian setelah satu
bulan minum FeSO4. Kemudian berdasarkan jumlah skor yanag diperoleh, tingkat
68
keparahan keluhan efek samping setelah satu bulan diklasifikasikan ke dalam lima
kategori yang lebih terperinci seperti yang dapat dilihat pada Gambar 4.3.
18 17
16
14 Gelatin
Sk o r K e lu h a n
12 Alginat
10 Kriteria Skoring :
8 0–7 = sangat ringan (keluhan tak nyata)
6 8 – 17 = ringan
6 18 – 34 = sedang (gastritis)
4
4 35 – 68 = berat
2
69 – 85 = sangat berat
2
0 0 0 0 > 85 = sangat berat sekali
0
Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4
Gambar 4.3 Grafik Skoring Rata-rata Keluhan Efek Samping Mingguan Selama
Pemberian FeSO4 300 mg Pada Kelompok Kapsul Gelatin dan Alginat
Pada akhir penelitian (minggu ke-4), kelompok kapsul gelatin berada pada
kriteria sedang (skor rata-rata = 25) yang bila dikaitkan dengan hasil endoskopi,
ditemukan adanya gambaran mukosa yang hiperemis yang disimpulkan sebagai
gastritis (Gambar 4.1) dan secara umum subyek di kelompok kapsul gelatin ini
kurang dapat mentoleransi efek samping yang muncul yang nantinya diketahui
berdampak pada kepatuhan. Sedangkan pada kelompok kapsul alginat, skoring
keluhan berada pada kriteria yang sangat ringan (skor rata-rata = 4), dan dari
69
gambaran endoskopi tidak dijumpai gambaran patologis pada mukosa lambung
(Gambar 4.2), serta secara umum seluruh subyek kelompok kapsul alginat dapat
mentoleransi pemberian FeSO4 300 mg ini sehingga kepatuhan terhadap pengobatan
pun lebih baik. Skoring keluhan efek samping tersebut berubah dari minggu ke
minggu dengan kecenderungan makin berkurang. Keluhan paling nyata dialami pada
awal pemberian FeSO4 300 mg yaitu terutama selama minggu pertama. Hal ini dapat
dilihat pada Gambar 4.3.
Dengan demikian berdasarkan hasil endoskopi yang dikaitkan dengan jumlah
skor efek samping yang diperoleh dalam penelitian ini, yaitu 25 (kelompok kapsul ge-
latin) maka klasifikasi jumlah skor 18 – 34 (kriteria sedang) sesuai dengan gambaran
gastritis secara endoskopis. Sedangkan jumlah skor 4 (kelompok kapsul alginat)
berada pada kriteria sangat ringan (0 – 7) sesuai dengan hasil endoskopi normal.
Hasil tersebut masih merupakan data awal yang masih harus diteliti lebih lanjut
dengan jumlah subyek yang lebih banyak sehingga untuk semua kriteria tersebut
diperoleh kesetaraannya dengan gambaran endoskopi tertentu. Hal ini nantinya
diharapkan dapat menjadi suatu alat bantu untuk menilai kondisi saluran cerna
khususnya setelah konsumsi FeSO4 tanpa harus melakukan tindakan endoskopi yang
prosedur tindakannya kurang nyaman bagi penderita.
Suplementasi besi dapat diberikan dengan biaya yang relatif rendah namun
dengan bioavailabilitas yang cukup tinggi dengan menggunakan garam FeSO4 namun
dapat bermasalah dalam hal toleransi lambung dan kepatuhan oleh karena adanya
masalah efek samping pada saluran cerna (Cook, et.al., 1990; Harvey, et.al., 1998;
70
Beard, 2000; Hyder, et.al., 2002; McDiarmid dan Johnson, 2002; Gastearena, et.al.,
2003; Zimmermann, 2007). Terutama bila harus diberikan pada kondisi lambung
kosong, saat absorpsi FeSO4 lebih baik (USPDI, 1989; ASHP, 2002).
Cangkang kapsul alginat yang pada penelitian ini digunakan untuk membawa
FeSO4 memberikan keuntungan berupa tidak terjadi atau berkurangnya efek samping
di saluran cerna. Meskipun berbagai sediaan oral besi lepas lambat ataupun lepas
tunda lainnya telah banyak dikeluarkan oleh berbagai perusahaan farmasi dalam
beberapa dekade terakhir, namun keefektifannya banyak diragukan oleh praktisi
kesehatan. Hal ini disebabkan oleh karena bioavailabilitas yang rendah karena zat
besi baru dilepaskan setelah melewati tempat absorpsi besi yang maksimal di usus;
selain harga yang lebih mahal (Rudinskas, et.al., 1989; Walker, et.al., 1989;
Simmons, et.al., 1993; Mukhopadhyay, et.al., 2004).
Dengan menggunakan cangkang kapsul alginat yang tahan asam lambung
(gastric resistant capsule), sistem pengantaran zat besi diperlambat dengan
menggunakan sistem slow-release gastric delivery system (sistem pengantaran obat
perlahan di lambung) (Bangun, dkk., 2005). Hal ini dimungkinkan oleh karena kapsul
alginat memiliki sifat tidak pecah di lambung namun hanya mengembang membentuk
pori-pori sebagai jalan bagi zat besi untuk keluar dari kapsul secara bertahap. Dengan
demikian zat besi tidak langsung dilepaskan dalam jumlah besar dalam satu waktu di
satu area di lambung, namun dilepaskan sedikit demi sedikit sehingga dapat
mengurangi bolus load Fe yang masuk ke sistem saluran cerna (Makrides, et. al.,
2003; Sumaiyah, 2006).
71
Hal tersebut sesuai untuk zat besi yang larut di lingkungan asam sehingga zat
besi yang sudah terlarut di lambung akan tersedia dalam bentuk siap diabsorpsi di
usus halus proksimal. Dengan demikian keluhan efek samping di saluran cerna dapat
dikurangi oleh karena zat besi dikeluarkan secara perlahan dari sediaan kapsul
alginat. Hal ini sesuai dengan yang diperoleh dari penelitian ini, bahwa keluhan efek
samping di saluran cerna hampir tak dialami oleh kelompok alginat dibandingkan
dengan kelompok gelatin (Tabel 4.2). Hasil ini juga sesuai dengan penelitian pre-
klinis sebelumnya yang juga menggunakan cangkang kapsul alginat (Sumaiyah,
2006). Dengan demikian hal ini menambah alternatif jenis sediaan gastric delivery
system (GDS) untuk sediaan antianemia defisiensi besi yang aman bagi lambung;
setelah sebelumnya dibuktikan bahwa sediaan GDS yang menggabungkan FeSO4 ke
dalam matriks hidrokoloid juga dapat mengurangi keluhan efek samping saluran
cerna (Cook, et. al., 1990; Simmons, et. al., 1993).
Intoleransi saluran cerna terhadap sediaan besi oral merupakan fungsi dari
jumlah zat besi ionik yang terlarut, tergantung dosis, pada saluran cerna bagian atas
(Cook, et.al, 1990; Yip, 1996; ASHP, 2002; Makrides, et. al., 2003). Berdasarkan
data pustaka, dosis 30-60 mg Fe per hari cukup dapat ditoleransi oleh lambung yaitu
dengan tingkat kejadian efek samping saluran cerna yang rendah (Hyder, et.al.,
2002). Namun dari penelitian ini yang juga menggunakan dosis FeSO4 300 mg (60
mg Fe/hari), efek samping saluran cerna yang terutama dialami oleh kelompok
gelatin berupa mual yang nyata telah dapat menyebabkan kepatuhan terhadap terapi
72
menjadi berkurang. Pada dosis penelitian ini keluhan muntah maupun diare tidak
terjadi.
Efek samping Fe pada saluran cerna diduga adalah karena iritasi langsung
terhadap mukosa lambung maupun duodenum, melalui mekanisme kerusakan
oksidatif yang diinduksi oleh Fe dalam reaksi kimia Fenton (Beard, 2000; Troost,
et.al., 2003; Gasche, et.al., 2004). Diduga bahwa selama terapi besi oral
menggunakan 60 – 195 mg Fe/hari menyisakan lebih kurang 1% zat besi di dalam
lumen usus yang tersedia untuk reaksi kimia Fenton yang berperan dalam
pembentukan radikal bebas hidroksil yang dapat menyebabkan kerusakan molekul
biologis yang salah satunya berupa peroksidasi lipida mukosa di saluran cerna
(Troost, et.al., 2003). Jadi semakin tinggi dosis Fe maka akan makin tinggi efek
samping yang ditimbulkannnya. Seperti yang ditemukan dalam penelitian di India,
pemberian dosis zat besi 60, 120, dan 240 mg Fe/hari masing-masing menimbulkan
efek samping pada 32, 40, dan 72% wanita (Beard, 2000).
Penelitian ini dirancang untuk menilai efek samping yang dirasakan setelah
mengkonsumsi fero sulfat dalam kapsul gelatin atau alginat, sehingga para subyek
harus meminum obat satu jam sebelum makan. Diharapkan pada saat lambung
kosong tersebut selain absorpsi besi optimal, keluhan efek samping yang dirasakan
pun tak dipengaruhi oleh keberadaan makanan lain di lambung yang mungkin dapat
menutupi keluhan yang sebenarnya terjadi.
Selanjutnya hal ini dipastikan melalui pemeriksaan endoskopi pada subyek pada
kelompok alginat maupun gelatin pada akhir minggu keempat. Dari Gambar 4.1 dan
73
4.2 tampak perbedaan bahwa di kelompok alginat kondisi lambung tetap normal pada
sebelum dan sesudah minum FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul alginat.
Sedangkan pada kelompok gelatin tampak adanya gastritis di bagian antrum lambung
setelah minum FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul gelatin. Hal ini menunjukkan
bahwa zat besi dilepaskan secara serentak dari kapsul gelatin yang bersifat larut
segera dalam kondisi asam cairan lambung, mengakibatkan terjadinya konsentrasi
jenuh Fe di satu area, menimbulkan kerusakan oksidatif yang intensif di area tersebut
yang mengganggu keseimbangan pro- dan antioksidan tubuh (Troost, et.al., 2003).
Pada kondisi penelitian ini (60 mg Fe/hari selama 4 minggu), gastritis hanya tampak
di antrum lambung; tak ditemukan kondisi patologis di bagian lain saluran cerna.
Posisi antrum yang merupakan bagian melengkung dari lambung membuat obat
terjebak di sana, sehingga menjadikannya tempat yang paling sering bagi terjadinya
gastritis. Gastritis yang diinduksi oleh Fe pada kondisi penelitian ini tampak ringan
dan bersifat reversibel dengan penghentian obat.
Produksi radikal bebas yang diinduksi oleh Fe sebenarnya secara normal akan
diimbangi segera oleh sistem antioksidan tubuh. Diduga bahwa zat antioksidan ini
sudah tersedia dalam suatu kompartemen pernyimpanan di usus halus yang akan
segera dilepaskan jika ada kerusakan oksidatif (Troost, et.al., 2003). Hal ini dapat
menjelaskan bahwa sepanjang terapi besi oral dalam penelitian ini dari minggu ke
minggu efek samping yang dirasakan semakin berkurang. Dapat dikatakan pula
bahwa dengan cara ini tubuh mulai beradaptasi terhadap pemberian suplemen besi
(ASHP, 2002). Selain juga kemungkinan karena faktor persepsi subyek terhadap efek
74
samping yang bersifat subyektif. Diketahui pula dari penelitian Gastearena, et. al.,
2003 bahwa kerusakan di mukosa gastroduodenum ini bersifat reversibel.
Penggunaan cangkang kapsul alginat sebagai pembawa FeSO4 memberikan
keuntungan tidak terjadinya efek samping di saluran cerna selain juga memberikan
efektivitas pengobatan yang cukup baik. Dengan demikian akan mengurangi biaya
penderita karena sakit baik oleh karena kondisi anemianya maupun karena efek
samping yang terjadi.
4.3 Kepatuhan Subyek terhadap Pengobatan
Seluruh subyek masing-masing menerima obat 28 kapsul yang dikonsumsi
setiap hari selama empat minggu. Pada akhir minggu keempat, dihitung total jumlah
obat yang diminum tiap penderita untuk menilai kepatuhan penderita terhadap terapi
besi ini. Kepatuhan rata-rata kelompok alginat adalah 94,51% sedangkan, kelompok
gelatin adalah 83,79%.
Subyek dikategorikan patuh jika rasio antara jumlah obat yang diminum dengan
yang direkomendasikan lebih besar dari 90%. Dengan demikian kelompok alginat
tergolong patuh (94,51%) sedangkan kelompok gelatin tidak patuh (83,79%).
Kepatuhan pada kelompok yang melaporkan efek samping terutama mual ternyata
juga kurang yaitu 85,5% dibandingkan dengan yang tak ada keluhan mual (95%). Hal
ini menunjukkan adanya kaitan antara jenis sediaan obat dengan kemungkinan efek
samping yang ditimbulkannya. Analisis kepatuhan lainnya dikaitkan dengan berbagai
75
jenis variabel subyek seperti tingkat pendidikan, kadar Hb awal maupun kadar feritin
serum sebelum terapi dapat dilihat pada Tabel 4.3.
Tabel 4.3 Tabel Persentase Kepatuhan Subyek dengan Berbagai Variabel
Variabel Kelompok Subyek Tingkat Kepatuhan

Gelatin 83,79%
Jenis perlakuan
Alginat 94,51%
Mual 85,5%
Adanya efek samping
Tak Mual 95,0%
Pendidikan SMP ke bawah 87,86%
Tingkat pendidikan
Pendidikan SMA ke atas 90,90%
Adanya efek samping Melaporkan mual berpendidikan 81,12%
dikaitkan dengan SMP ke bawah
tingkat pendidikan
Melaporkan mual berpendidikan
88,9%
SMA ke atas
Kadar Hb awal Hb Awal < 12 g/dL 90,91%
Hb Awal > 12 g/dL 87,85%
Kadar Feritin awal Feritin Awal < 12 ng/mL 96,87%
Feritin Awal > 12 ng/mL 85,71%
Keterangan : Kriteria kepatuhan > 90%
Dalam hal kepatuhan terhadap terapi, tentunya di kelompok alginat lebih patuh
oleh karena adanya keuntungan utamanya bahwa keluhan di saluran cerna tidak
terjadi. Hal ini sesuai dengan beberapa penelitian sebelumnya yang mengamati kaitan
antar kepatuhan dan efek samping (Cook, et.al., 1990; Yip, 1996; Harvey, et.al.,
1998; Beard, 2000; Hyder, et.al., 2002).
Bila dikaitkan dengan tingkat pendidikan, maka pada kelompok subyek yang
berpendidikan relatif rendah (paling tinggi tamat SMP) kepatuhannya di bawah
standar kepatuhan yaitu 87,86% dibandingkan dengan kelompok subyek yang
76
berpendidikan lebih tinggi. Apalagi jika pada kelompok ini juga mengalami efek
samping mual, kepatuhannya menjadi sekitar 81,12%. Pengetahuan tentang gizi dan
kesehatan terutama mengenai gejala anemia dan akibatnya bagi kesehatan secara
umum dapat mempengaruhi cara pandang penderita terhadap pengobatan yang
diberikan padanya. Dalam hal ini sudah seharusnya obat yang diberikan padanya
dapat dirasakan manfaatnya dan efek samping hendaknya tak dirasakannya sehingga
kepatuhan terhadap pengobatan dapat terjaga. Maka diharapkan FeSO4 dalam kapsul
alginat ini dapat mengatasi hal tersebut.
Kepatuhan pada kelompok yang memiliki Hb ataupun feritin awal di bawah
nilai normal relatif lebih tinggi, yaitu berturut-turut 90,91 dan 96,87%. Hal ini dapat
dikatakan bahwa nilai Hb dan feritin yang rendah menjadi salah satu motivasi untuk
mematuhi protokol pengobatan.
Dengan demikian, untuk mempertahankan kepatuhan tetap harus diberikan
motivasi pada penderita oleh karena terapi anemia ini harus dijalani rutin setiap hari
selama jangka waktu hingga 3 sampai 6 bulan; selain menggunakan sediaan tanpa
efek samping. Apalagi umumnya tingkat pendidikan penderita anemia relatif rendah
dengan kemampuan ekonomi yang juga relatif rendah sehingga harus diberikan
edukasi dan informasi yang jelas tentang kondisi anemianya untuk meningkatkan
kepatuhan dan efektivitas pengobatan.
77
4.4 Hasil Intervensi Pemberian FeSO4 300 mg terhadap Kadar Hemoglobin dan Feritin
Hasil pemeriksaan kadar rata-rata hemoglobin dan feritin penderita pada akhir
minggu keempat dapat dilihat pada Tabel 4.4. Secara umum pada kelompok gelatin
maupun alginat terjadi peningkatan kadar Hb dan feritin. Jika dilihat kemampuan
meningkatkan Hb maupun feritin, baik pada kelompok gelatin maupun alginat tidak
berbeda bermakna secara statistika (p > 0,05; independent t - test). Namun jika dilihat
dari angka peningkatannya, di kelompok alginat rata-rata peningkatan Hb lebih tinggi
(0,51 ± 0,46) daripada di kelompok gelatin (0,46 ± 0,57). Sedangkan peningkatan
feritin serum lebih tinggi di kelompok gelatin (29,28 ± 18,90) daripada di kelompok
alginat (16,68 ± 12,95).
Tabel 4.4 Tabel Data Pemeriksaan Hemoglobin dan Feritin

Kelompok Gelatin Kelompok Alginat
Pemeriksaan (n = 13) (n = 13)
Sebelum Sesudah Sebelum Sesudah
Hb (g/dL) 11,98 ± 2,09 12,45 ± 1,84* 11,60 ± 2,26 12,12 ± 2,26*
Feritin serum 20,29 ± 8,99 49,57 ± 22,57* 16,50 ± 9,87 33,18 ± 21,07*
(ng/mL)
Keterangan :
nilai tercantum adalah rata-rata ± simpangan baku
*= p < 0,05 (berbeda signifikan)
78
Tabel 4.5 Tabel Data Peningkatan Hemoglobin dan Feritin
Kelompok Gelatin Kelompok Alginat p

(n = 13) (n = 13)
ΔHb (g/dL) 0,46 ± 0,57 0,51 ± 0,46 > 0,05

ΔFeritin (ng/mL) 29,28 ± 18,90 16,68 ± 12,95 > 0,05
Dengan sistem slow-release gastric delivery system dari kapsul alginat ini
memungkinkan terjadinya peningkatan fraksi besi yang diabsorpsi oleh karena besi
diabsorpsi melalui mekanisme transpor aktif oleh DMT1 (Divalent Metal
Transporter1) (Anderson, 2002; Andrews, 2005). Pada mekanisme transpor aktif ini
dapat terjadi kondisi kejenuhan transporter sehingga menyebabkan zat besi terlarut
yang telah berada di lumen usus tak dapat diabsorpsi; dengan demikian mengurangi
fraksi besi yang diabsorpsi (Zimmermann, 2007). Hal ini juga dapat menjadi
penjelasan bagi lebih tingginya angka peningkatan kadar Hb di kelompok alginat.
Meskipun secara statistik tidak berbeda bermakna dengan kelompok gelatin, tetapi ini
dapat menjadi indikasi bahwa tingkat absorpsi yang lebih tinggi dari dosis sediaan
alginat Fe 60 mg/hari dengan sistem slow-release gastric delivery system ini akan
dapat setara dengan absorpsi dari terapi sehari 2-3 kali untuk indikasi anemia sedang
hingga berat. Hal ini diharapkan seperti yang ditemukan oleh Cook, 1990 dengan
sediaan GDS-nya. Namun hal ini masih harus diteliti lebih lanjut dengan jumlah
penderita yang lebih banyak dan kondisi penelitian yang lebih terkendali; sehingga
dapat diyakinkan bahwa peningkatan Hb benar-benar disebabkan oleh konsumsi
kapsul alginat FeSO4. Oleh karena penelitian ini tidak dirancang secara optimal untuk
79
menilai efektivitas sediaan dari segi khasiat meningkatkan kadar Hb ataupun
cadangan besi. Selain itu perlu dicoba pula untuk menggunakan dosis Fe yang lebih
tinggi untuk terapi anemia yang lebih berat.
Dalam hal feritin, variabilitas individual dalam hal fisiologis feritin sangat
berpengaruh pada tingkat pengembalian cadangan besi kembali sebagai feritin
(Gasche, 2004). Sehingga dapat menjadi penyebab peningkatan feritin di kelompok
alginat lebih rendah daripada di kelompok gelatin; meskipun secara statistik hal ini
tak berbeda bermakna. Selain juga bahwa kondisi-kondisi lainnya yang dapat
mempengaruhi naik ataupun turunnya feritin dalam penelitian ini memang tak
dikendalikan secara optimal.
4.5 Pemberian FeSO4 300 mg dalam Cangkang Kapsul Alginat Pada Penderita
Anemia Defisiensi Besi dengan Gangguan Lambung
Pada proses perekrutan subyek penelitian, ditemukan 9 orang penderita
defisiensi besi yang mengalami gangguan lambung, yang pada umumnya berupa
gastritis antrum. Oleh karena itu sebagai tambahan dalam penelitian ini, dilakukan
penilaian terhadap keluhan gejala pada saluran cerna pada saat kondisi defisiensi besi
mereka diatasi dengan FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul alginat.
Pada kesembilan orang tersebut diberikan lansoprazol sehari satu kali yang
diminum sebelum tidur untuk mengatasi kondisi gastritisnya. Sedangkan, kapsul
alginat FeSO4 300 mg, yang diharapkan lebih aman bagi lambung dibandingkan
80
dengan sediaan–sediaan besi di perdagangan yang berprofil pelepasan segera,
diminum pagi hari.
Setelah dievaluasi pada tiap akhir minggu, umumnya tidak ada keluhan yang
nyata dirasakan oleh kelompok ini. Umumnya mereka dapat mentoleransi pemberian
FeSO4 dalam kapsul alginat ini (Lampiran 11). Keluhan yang sempat dilaporkan
sebatas mual. Kepatuhan rata-rata kelompok ini pun cukup baik yaitu 94,4%
(Lampiran 12).
Terdapat 1-2 orang yang melaporkan tercium bau seperti amis ataupun bau
metal saat menelan obat sehingga menimbulkan rasa mual. Hal ini dapat saja terjadi
oleh karena kapsul alginat masih diproduksi secara manual yang dapat menyebabkan
variasi ketebalan cangkang yang dibuat sehingga kapsul yang dihasilkan kurang rapat
memberikan celah bagi isi kapsul untuk masuk di ruang antara badan dan tutup
kapsul; memberikan bau yang kurang enak.
Pengamatan pada kelompok ini merupakan pengamatan tambahan yang perlu
diteliti lebih lanjut dengan rancangan penelitian lain yang sesuai; termasuk
pemeriksaan Hb dan feritin sehingga dapat dinilai efektivitas dan keamanan terapi
FeSO4 pada penderita gangguan saluran cerna.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian ini diketahui bahwa :
1. sediaan FeSO4 300 mg yang dimasukkan dalam cangkang kapsul alginat
dapat ditoleransi oleh penderita anemia defisiensi besi
2. keluhan efek samping saluran cerna secara umum lebih sering terjadi pada
kelompok gelatin meliputi mual (dilaporkan oleh 93% penderita dari
kelompok gelatin), lambung terasa penuh (69%), perut nyeri (69%), dan
hilang selera makan (54%) pada tingkat keparahan level 1 di minggu
pertama.
3. gambaran endoskopi lambung setelah pemberian FeSO4 300 mg yang
dimasukkan dalam cangkang kapsul alginat tetap normal; sedangkan setelah
pemberian FeSO4 300 mg yang dimasukkan dalam cangkang kapsul gelatin
menunjukkan adanya gastritis pada bagian antrum
4. skoring rata-rata keluhan efek samping setelah pemberian FeSO4 300 mg
selama 4 minggu pada kelompok gelatin adalah 25 (kriteria sedang) dan 4
pada kelompok kapsul alginat (kriteria sangat ringan)
5. kepatuhan rata-rata kelompok alginat adalah 94,51% sedangkan kelompok
gelatin adalah 83,79%.
81
82
6. rata-rata peningkatan Hb kelompok gelatin 0,46 ± 0,57 g/dL, sedangkan di
kelompok alginat 0,51 ± 0,46
7. rata-rata peningkatan feritin serum kelompok gelatin 29,28 ± 18,90,
sedangkan kelompok alginat 16,68 ± 12,95.
5.2 Saran
Berdasarkan hasil penelitian dan kesimpulan maka disarankan :
1. dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah penderita yang lebih banyak
pada kelompok usia lainnya, waktu yang lebih panjang, dan kondisi
penelitian yang lebih terkendali; sehingga dapat diyakinkan bahwa
peningkatan Hb dan feritin benar-benar disebabkan oleh konsumsi kapsul
alginat FeSO4
2. penelitian lebih lanjut untuk memperoleh sediaan antianemia yang dapat
digunakan untuk dosis Fe yang lebih tinggi untuk terapi anemia sedang
hingga berat tanpa menimbulkan efek samping saluran cerna.
DAFTAR PUSTAKA
Anderson, G.J., Frazer, D.M., McKie, A.T., Wilkins, S.J., dan Vulpe, C.D. (2002).
The Expression and Regulation of The Iron Transport Molecules Hephaestin
and IREG1 : Implications for The Control of Iron Export from The Small
Intestine. Cell Biochem Biophys. 36(2-3):137-146.
Andrews, C.N. (2005). Understanding Heme Transport. The New England Journal of
Medicine. Boston. 353(23):2508-2509.
Anonim. (2006). Iron Transport and Cellular Uptake. Diperoleh dari http://sickle.
bwh.harvard. edu/iron transport.html pada 25 Agustus 2006.
Arica, B., Calis, S., Atilla, P., Durlu, T.N., Cakar, N., Kas, S.H., dan Hincal, A.A.
(2005). In Vitro and In Vivo Studies of Ibuprofen-Loaded Biodegradable
Alginate Beads. Journal of Microencapsulation. 22(2):153 – 165.
ASHP. (2002). AHFS Drug Information. Bethesda : American Society of Health
System Pharmacists, Inc.
Bangun, H. (2002). The Preparation of Indometacin Capsules without
Gastrointestinal Side Effect. The 32nd Korean Society Annual Meeting, Seoul,
Korea. The Korean Society of Pharmaceutics. Pharmaceutics in Asia. 28-29
Nov.
Bangun, H., Tarigan, P., Simanjuntak, M.T., dan Ismanelly, T. (2005). Pembuatan
dan Karakterisasi Kapsul Alginat yang Tahan Terhadap Asam Lambung.
Media Farmasi. 13(1):70–79.
Barbaroux, O. (2007). Production, Properties, and Uses of Alginate, Carageenan, and
Agar. FAO Corporate Document Repository. Diperoleh dari www.fao.org/
docrep/field/003/ AB728E/AB728E09.htm pada 5 Desember 2006.
Beard, L.J. (2000). Effectiveness and Strategies of Iron Supplementation During
Pregnancy. American Journal of Clinical Nutrition. 71 (suppl)
Belitz, H.D dan Grosch, W. (1987). Food Chemistry. Edisi Kedua. Berlin : Springer
Verlag
Berkow, R.(1997). The Merck Manual of Medical Information. New York : Pocket
Books Health.
Cook, D.J., Carriaga, M., Kahn, G.S., Schalch, W., dan Skikne, S.B. (1990). Gastric
Delivery System for Iron Supplementation. The Lancet. 335(8698):1136–1139.
Delorme, M.A., Inwood, M.J., dan Gwadny-Shridar, F. (1990). Letter : Enteric
Coated Iron tablets. Canadian Medical Association Journal. 142(1).
83
84
DepKes RI. (2005). Anemia Gizi Anak Salah Satu Masalah Gizi Utama di Indonesia.
Artikel online.
deSouza, I.A., Filho, B.M., Fereira, CO.L., dan Figueiroa. The Effectiveness of Three
Regimens Using Ferrous Sulfat to Treat Anemia in Pregnant Women. Rev
Panam Salud Publica. 15(5).
Dhungana, S., Taboy, H.C., Zak, O., Larvie, M., Crumbliss, L.A., dan Aisen,
B.(2004). Redox Properties of Human Transferrin Bound To Its Receptor.
Biochemistry. 43(205).
DitJen POM.(2001). Informatorium Obat Nasional (IONI). Jakarta : Departemen
Kesehatan RI.
DitJen POM.(1995). Farmakope Indonesia. Edisi 4. Jakarta:Departemen Kesehatan
RI.
FAO. (2006). Human Nutrition in The Developing World. FAO Corporate Document
Repository. Diperoleh dari www.fao.org/docrep/W0073E/w007e05.htm pada
25 Agustus 2006.
FAO/WHO.(2002). Human Vitamin and Mineral Requirements. Report of a Joint
FAO/WHO Expert Consultation, Rome. Diperoleh dari www.fao.org/
DOCREP/005/y8346m/ y8346m02.htm pada 23 Maret 2007.
Gasche, C., Lomer, E.C.M., Cavill, I., dan Weiss, G. (2004). Iron, Anaemia, and
Inflammatory Bowel Disease : Review Article. Gut. 53:1190-1197.
Gastearena, I.A.M., Gil, G.A., Azqueta, A., Coronel, P.M., dan Gimeno, M. (2003).
A Comparative Study on The Gastroduodenal Tolerance of Different
Antianemics Preparations. Human & Experimental Toxicology. 22:137-141.
Gennaro, R.A. (1990). Pharmaceutical Sciences. Edisi 18. Pennsylvannia : Mack
Publishing Company.
Gennaro, R.A. (2000). Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Edisi 20.
Pennsylvannia : Mack Publishing Company.
Gillman, A.G., Hardman, J.G., dan Limbird, L.E. (1996). The Pharmacological Basis
of Therapeutics. Edisi 9. New York : Pergamon Press.
GPAC (Guidelines and Protocol Advisory Committee).(2004). Investigation and
Management of Iron Deficiency. Victoria : British Columbia Medical
Association. Diperoleh dari www.healthservices.gov.bc.ca/msp/protoguide.
Groves, M.J. (1989). Drug Information for Healthcare Professional. Edisi 9. Volume
IA. USA : USP Convention, Inc.
Harvey, J.S.R., Reffitt, M.D., Doig, A.L., Meenan, J., Ellis, D.R., Thompson, H.P.R.,
dan powell, J.J. (1998). Ferric Trimaltol Corrects Iron Deficiency Anemia in
85
Patient Intolerant of Iron. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.

12(9):845-848.
Hutabarat, R. (2006). Uji Antiagregasi Trombosit dan Uji Iritasi Lokal Terhadap
Saluran Cerna dari Aspirin dalam Kapsul Alginat pada Kelinci. Tesis. Program
Magister Ilmu Farmasi. Medan : Sekolah Pascasarjana USU.
Hyder, Z.M.S., Persson, A.L., Chowdhury, R.M.A., dan Ekstron, C.E. (2002). Do
Side Effects Reduce Compliance to Iron Supplementation? A Study of Daily-
and Weekly-dose Regimen in pregnancy. Journal of Health Population and
Nutrition. 20(2):175-179.
Ibrahim, D. (2005). Oral Iron Supplements : A Review. Artikel Online dari University
of Saskatchewan Pharmacy & Nutrition.htm.
Ivey, M. dan Elmer, G. (1986). Nutritional Supplement, Mineral, and Vitamin
Products. Handbook of Nonprescription Drugs. Edisi 8. Washington D.C.:
American Pharmaceutical Association.
Katzung, G.B. (2004). Basic & Clinical Pharmacological. Edisi 9. Singapore :
McGraw Hill.
Kennedy, G., Nantel, G., dan Shetty, P. (2005). The Scourge of “Hidden Hunger” :
Global Dimensions of Micronutrient Deficiencies. FAO Corporate Document
Repository. Diperoleh dari www.fao.org/DOCREP/005/y8346m/y8346m02.
htm pada 22 Maret 2007.
Kesehatan Reproduksi. (2004). Balita Antara Masa Emas dan Kritis. Diperoleh dari
www.kesehatanreproduksi.com pada 30 Januari 2007.
Khusun, H., Yip, R., Dillon, H.S., dan Schultink, W. (1999). World Health
Organization Hemoglobin Cut-Off Points for The Detection of Anemia are
Valid for an Indonesian Population. The Journal of Nutrition. 129(9):1669 -
1674.
Kolopaking, S.M. (2001). Pemeriksaan Endoskopi Saluran Cerna. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi Ketiga. Jakarta : Balai Penerbit FKUI.
Lavinur. (2006). Uji Efek Analgetika dan Keamanan Terhadap Lambung dari Aspirin
yang Diberikan dengan Cangkang Kapsul Alginat Tipe Matriks Dibandingkan
dengan Kapsul Gelatin Yang Diberikan Pada Hewan Coba Kelinci. Tesis.
Program Magister Ilmu Farmasi. Medan : Sekolah Pascasarjana USU.
Little, R.D.(1999). Ambulatory Management of Common Form of Anemia. Journal
of Am. Fam. Physician. 59(6).
McDiarmid, T. dan Johnson, D.E. (2002). Are Any Oral Iron Formulations Better
Tolerated Than Ferrous Sulphate?. Journal of Family Practice. 51(6).
86
Mukhopadhyay, D. dan Mohanambun, K. (2002). Iron Deficiency Anaemia in Older

People : Investigation, Management, and Treaatment (Commentary). Age and
Ageing. 31:87 -91.
Mumtaz, Z., Shahab, S., Butt, N., Rabb, A.M., dan deMuynck, A. (2000). Daily iron
suplementation si More EFfective Than Twice Weekly Iron Supplementation in
Pregnant Women in Pakistan in a Randomized Double-blind Clinical Trial. The
Journal of Nutrition.
NAAC (National Anemia Action Council).(2005).Iron Deficiency Anemia. AS :
National Anemia Action Council, Inc. Diperoleh dari www.anemia.org. pada
14 Sept 2006.
NIH/ODS (National Institute of Health/Office of Dietary Supplements). (2005).
Dietary Supplement Fact Sheet : Iron. Diperoleh dari http://dietary-
supplement.info.nih.gov pada 22 Maret 2007.
Provan, D.(2005). Iron deficiency Anemia. ABC of Clinical Hematology.
PSC (Protocol Steering Committee).(2005). Protocol for The Use of Serum Ferritin
and Total Iron and Iron Binding Capacity. Diperoleh dari www.hlth.gov.bc.ca/
msp/images/ protoguides/gps/ ferritin.htm.
Reksodiputro, H.A.(1994).Mekanisme Anemia Defisiensi Besi. Cermin Dunia
Kedokteran. No. 95.
Rouault, A.T.(2003). How Mammals Acquire and Distribute Iron Needed for
Oxygen-Based Metabolism. PloSBiol. 1(3) : 326 – 328.
Rowe, C.R., Sheskey, J.P., dan Welker, J.P. (2003). Handbook of Pharmaceutical
Excipients. Edisi Keempat. London : Pharmaceutical Press.
Rudinskas, L., Paton, W.T., Walker, E.S., Dotten, A.D., dan Cowan, H.D. (1989).
Case Report : Poor Clinical Response to Enteric-Coated Iron Preparations.
Canadian Medical Association Journal. 141(6):543-547.
Samanta, Udaykumar, T., Suresh, B. (1995). Preparation and Evaluation of Sustained
Release Preparations of Ferrous Sulphate. Indian Journal of Pharmaceutical
Sciences. 57(5) : 189-193.
Simmons, et.al. 1993. Evaluation of A Gastric Delivery System for Iron
Supplementation in Pregnancy. American Journal of Clinical and Nutrition.
58:622-626.
Sinurat, D. (2005). Studi Pelepasan, Ketersediaan Hayati, dan Efek Iritasi Terhadap
Lambung dari Kapsul Alginat yang Mengandung Aspirin Dibandingkan
dengan Tablet Ascardia. Tesis. Program Magister Ilmu Farmasi. Medan :
Sekolah Pascasarjana USU.
87
Suartika, W.I. (1999). Prevalensi Anemia Pada Ibu Hamil di Puskesmas Bualemo
Sulawesi Tengah. Cermin Dunia Kedokteran. 124:44 – 45.
Sumaiyah. (2006). Uji Pelepasan, Bioavailabilitas dan Iritasi Akut Terhadap
Lambung Kelinci dari Fero Sulfat yang Diformulasi dalam Kapsul Alginat.
Tesis. Program Magister Ilmu Farmasi. Medan : Sekolah Pascasarjana USU.
Susanti, E. (2006). Uji Efek Analgetika dan Keamanan Terhadap Lambung dari
Aspirin yang Diberikan dengan Cangkang Kapsul Alginat Dibandingkan
dengan Kapsul Gelatin Yang Diberikan Pada Hewan Coba Kelinci. Tesis.
Program Magister Ilmu Farmasi. Medan : Sekolah Pascasarjana USU.
Thom, D., Grant, G.T., Morris, E.R., dan Rees, D.A. (1982). Characterisation of
Cation Binding and Gelation of Polyuronates by Circular Dichroism.
Carbohydrate Research. 100:29-42.
Timmcke, J.Q.(2005). A New Approach to Deliver Iron to A Deficient Population :
Formulation Focus. Diperoleh dari www.
Tripathi, K.D.(2001).Essential of Medical Pharmacology. India : Jaypee Brothers
Medical Publisher.
Troost, J.F., Saris, M.H.W., Haenen, G., Bast, A., dan Brummer, M.J.R. (2003).New
Method to Study Oxidative Damage and Antioxidants in The Human Small
bowel : Effects of Iron application. American Journal of Physiology -
Gastrointestinal and Liver Physiology. 285:G354-G359.
USPDI. (1989). Drug Information for The Health Care Professional. Edisi 9. Vol.
IA. United States Pharmacopeial Convention, Inc.
USPDI. (1995). Advice for Patient Drug Information in Lay Language. Edisi 15. Vol.
II. United States Pharmacopeial Convention, Inc.
Viteri, E.F. (1997). Iron Supplementation for The Control of Iron Deficiency in
Population at Risk. Nutrition Reviews. 55(6):195-209.
Wahyuni, A. S.(2004). Anemia Defisiensi Besi Pada Balita. USU Digital Library.
Walker, E.S., Paton, W.T., Cowan, H.D., Manuel, A.M., dan Dranitsarisa, G. (1989).
Bioavailability of Iron in Oral Ferrous Sulfate Preparation in Healthy
Volunteers. Canadian Medical Association Journal.141(6):543-547.
Yip, R. (1996). Iron Supplementation During Pregnancy : Is It Effective?. American
Journal of Clinical and Nutrition. 63:853-855.
Zavaleta, N., Respicio, G., dan Garcia, T,. (2000). Efficacy and Acceptability of Two
Iron Supplementation Schedules in Adolescent School Girls in Lima, Peru. The
Journal of Nutrition. 130:462S-464S.
88
Zimmermann, M.B., Hurrell, R.F. 2007. Nutritional Iron Deficiency. The Lancet.
370(9586):511-520.
Zlotkin, S., Arthur, P., Antwi, Y.K., dan Yeung, G. (2001a). Randomized, Controlled
Trial of Single versus 3-times-daily Ferrous Sulfat Drops for Treatment of
Anemia. Pediatrics. 108(3):613-616
Zlotkin, S., Arthur, P., Antwi, Y.K., dan Yeung, G. (2001b). Treatment of Anemia
with Microencapsulated Ferrous Fumarate Plus Ascorbic Acid Supplied as
Sprinkles to Complementary (weaning) Foods. Am J Clin Nutr. 74.
http://sickle.bwh.harvard.edu/iron_trans-port.html
www.cybercolloids.net/.../introduction.php
www.depkes.go.id/index.php?option=news&task=viewarticle&sid=483&Itemid=2
www.drugs.com
www.fmcmagenta.com
www.pinehurstmedical.com/.../endoscopy.htm
Lampiran 1
SURAT PERSETUJUAN KOMITE ETIK
89
Lampiran 2
SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN
Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :………………………………
No.KTP :……………………………..
Alamat :……………………………..
telah membaca, memahami dan telah diberi penjelasan tentang penelitian ini oleh
Dwi Lestari P., S.Si., Apt. Dengan ini saya menyetujui untuk menjadi peserta tanpa
paksaan dan tekanan dari pihak manapun dalam penelitian yang berjudul UJI
TOLERANSI LAMBUNG TERHADAP SEDIAAN FERO SULFAT YANG
ANEMIA DEFISIENSI BESI termasuk pengambilan sampel darah dari vena dan
endoskopi.
Nama Peserta : …………………………… Tanda Tangan : ……………

Saksi : …………………………… Tanda Tangan : ...............….
No. KTP Saksi: ………………………………..
Tanggal : …………………………………
Nama Peneliti : Dwi Lestari P., SSi, Apt
Alamat : Jl. Jermal VII gg. Murni III no.11 Medan
Telp. 91156770/0811649500
Tanda Tangan : ………………………………..
Saya konfirmasikan bahwa saya telah menjelaskan bentuk dan tujuan penelitian
tersebut kepada yang bersangkutan. Untuk mendapatkan persetujuannya, telah
dipahami resiko, maupun manfaat atas prosedurnya secara keseluruhan dan kemudian
menandatanganinya di hadapan saya.
90
Lampiran 3
DATA KARAKTERISTIK SUBYEK
Kelompok Gelatin Kelompok Alginat
Usia Hb Feritin Pendi- Usia Hb Feritin Pendi-

Nama Nama
(tahun) (g/dL) (μg/L) dikan (tahun) (g/dL) (μg/L) dikan
Ro 50 13,6 22,80 2 Ar 25 12,6 25,30 3
Za 36 13,2 26,50 1 Su 39 12,5 26,50 2
Ru 22 13,1 28,70 3 La 53 11,9 9,37 3
El 41 5,7 2,51 3 Sp 48 13,1 29,30 1
Sy 52 13,2 27,50 1 Ta 27 5,83 1,42 1
Er 51 13,7 23,20 2 Nu 34 11,5 11,30 2
Ka 60 11,1 10,50 1 Wi 32 13,5 17,84 0
St 65 12,5 25,61 1 Sw 38 10,8 16,80 1
Sl 35 11,8 24,70 3 Rl 41 11,9 17,36 1
Swr 38 10,8 16,81 1 Ju 27 12,6 4,36 1
At 24 11,9 4,15 2 Si 22 12,2 22,76 1
Po 32 12,5 23,20 4 Vi 53 14,2 28,99 1
Tu 43 12,7 27,60 2 Sm 28 8,21 3,19 2
Rata-rata 42,15 11,98 20,29 - Rata-rata 35,92 11,60 16,50 -
Simpangan Simpangan
12,99 2,09 8,99 - 10,50 2,26 9,87
Baku Baku -
Keterangan :
0 = tidak sekolah
1 = SD
2 = SMP
3 = SMA
4 = Universitas
91
92
93
94
95
Lampiran 6
HASIL ENDOSKOPI SUBYEK KELOMPOK KAPSUL GELATIN DAN

ALGINAT SEBELUM PEMBERIAN FeSO4 300 mg
1. Kelompok Kapsul gelatin
(a) Po : Esofagus Gastroduodenal (b) Ru : EGD normal

(EGD) normal
(c) Za : EGD normal (d) Ka : EGD normal
(e) St : EGD normal
96
97
2. Kelompok Kapsul Alginat
(a) Rl : EGD normal (b) Su : EGD normal
(e)
(c) Ar : EGD normal (d) Ta : EGD normal
(e) Ju : EGD normal
Lampiran 7
HASIL ENDOSKOPI SUBYEK KELOMPOK KAPSUL GELATIN
Hasil Endoskopi Penderita (Ka) Sebelum Pemberian FeSO4 300 mg

dalam Cangkang Kapsul Gelatin : EGD normal
gastritis
Hasil Endoskopi Penderita (Ka) Setelah Pemberian FeSO4 300 mg

dalam Cangkang Kapsul Gelatin selama 4 minggu : gastritis antrum
98
99
Hasil Endoskopi Penderita (St) Sebelum Pemberian FeSO4 300 mg

dalam Cangkang Kapsul Gelatin
gastritis
Hasil Endoskopi Penderita (St) Setelah Pemberian FeSO4 300 mg
dalam Cangkang Kapsul Gelatin selama 4 minggu : gastritis antrum
Lampiran 8
HASIL ENDOSKOPI SUBYEK KELOMPOK KAPSUL ALGINAT
Hasil Endoskopi Penderita (Ju) Sebelum Pemberian FeSO4 300 mg

dalam Cangkang Kapsul Alginat
Hasil Endoskopi Penderita (Ju) Setelah Pemberian FeSO4 300 mg

dalam Cangkang Kapsul Alginat selama 4 minggu : EGD normal
100
101
102
Lampiran 11
HASIL ENDOSKOPI AWAL KELOMPOK ALGINAT – GASTRITIS
(a) Jum : pada antrum mukosa hiperemis (b) Jmh : pada antrum mukosa hiperemis
dan erosi (gastritis antrum) (gastritis antrum)
(c) Kam : pada antrum mukosa (d) Rhn : pada antrum mukosa hiperemis
hiperemis dan erosi (gastritis (gastritis antrum)
antrum)
(e) Sur : pada antrum mukosa hiperemis

(gastritis antrum)
103
104
(e)
(f) Tin : pada korpus mukosa hiperemis (g) Sra :pada antrum prepilorik mukosa
dan snakeskin appearance, antrum hiperemis, oedema dan ulkus (+)
mukosa hiperemis, pre pilorik ulkus dengan dasar kotor (ulkus pada
dengan mukosa putih dasar antrum pre pilorik )
kemerahan (ulkus pre pilorik +
gastropati + gastritis antrum)
(h)Srk : pada antrum tampak (i) Sum: pada pilorik dijumpai ulkus
mukosa hiperemis (gastritis (+) dasar putih tidak hiperemis
antrum) (ulkus pilorik)
105
106
107
108
Lampiran 14
ANALISIS STATISTIKA DATA PENELITIAN
1. Data Karakteristik Subyek

Data karakteristik subyek dianalisis dengan uji T untuk kelompok tidak
berpasangan (independent samples t-test)
Group Statistics
Std. Error
Perlakuan N Mean Std. Deviation
Mean
gelatin 13 42,1538 12,93475 3,58745
Usia
alginat 13 35,9231 10,49969 2,91209
gelatin 13 11,9769 2,08533 ,57837
Hb
alginat 13 11,6031 2,26209 ,62739
gelatin 13 20,2908 8,99204 2,49394
Ferritin
alginat 13 16,4992 9,86962 2,73734
Independent Samples Test

Levene's Test for
Equality of Variances t-test for Equality of Means
95% Confidence
Interval of the
Mean Std. Error Difference
F Sig. t df Sig. (2-tailed) Difference Difference Lower Upper
Usia Equal variances
,431 ,518 1,348 24 ,190 6,23077 4,62062 -3,30571 15,76725
assumed
Equal variances
1,348 23,027 ,191 6,23077 4,62062 -3,32709 15,78863
not assumed
Hb Equal variances
,137 ,715 ,438 24 ,665 ,37385 ,85330 -1,38729 2,13498
assumed
Equal variances
,438 23,843 ,665 ,37385 ,85330 -1,38790 2,13559
not assumed
Ferritin Equal variances
,199 ,659 1,024 24 ,316 3,79154 3,70308 -3,85124 11,43431
assumed
Equal variances
1,024 23,795 ,316 3,79154 3,70308 -3,85473 11,43780
not assumed
2. Data Keluhan Efek Samping Subyek Kelompok Kapsul Gelatin

Contoh analisis statistik keluhan efek samping subyek diwakili oleh keluhan mual
seperti yang tercantum di bawah ini. Prosedur perhitungan ini serupa untuk
analisis keluhan efek samping saluran cerna lainnya (rasa panas di perut, lambung
penuh, muntah, konstipasi, diare, perut nyeri dan hilang selera makan).
109
Kelompok-kelompok yang dibandingkan berbeda bermakna jika p (di tabel

berupa nilai Sig.(2-tailed)) < 0,05.
2.1 Analisis Statistika Keluhan Mual Level 1 Antar Kelompok Perlakuan

(Gelatin – Alginat) Pada Minggu 1, 2, 3, dan 4
a. perlakuan * mual minggu 1
Crosstab
Count
mual minggu 1
non level1 level1 Total
perlakuan gelatin 0 13 13
alginat 10 3 13
Total 10 16 26
Chi-Square Tests
Asymp. Sig. Exact Sig. Exact Sig.

Value df (2-sided) (2-sided) (1-sided)
Pearson Chi-Square 16,250 b 1 ,000
Continuity Correction a 13,163 1 ,000
Likelihood Ratio 20,601 1 ,000
Fisher's Exact Test ,000 ,000
Linear-by-Linear
15,625 1 ,000
Association
N of Valid Cases 26
a. Computed only for a 2x2 table
b. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is
5,00.
110
b. perlakuan * mual minggu 2
Crosstab
Count
mual minggu 2
alginat 12 1 13
Total 13 13 26
Chi-Square Tests

Linear-by-Linear
17,899 1 ,000
Association
N of Valid Cases 26
b. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is
6,50.
c. perlakuan * mual minggu 3

Crosstab
Count
mual minggu 3
alginat 13 0 13
Total 21 5 26
Chi-Square Tests

Linear-by-Linear
5,952 1 ,015
Association
N of Valid Cases 26
.
111
d. perlakuan * mual minggu 4

Crosstab
Count
mual minggu 4
alginat 13 0 13
Total 25 1 26
Chi-Square Tests

Continuity Correction a ,000 1 1,000
Fisher's Exact Test 1,000 ,500
Linear-by-Linear
1,000 1 ,317
Association
N of Valid Cases 26
b. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is
,50.
2.2 Analisis Statistika Mual Level 1 Kelompok Gelatin Antar Minggu 1,2,3,4
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 mual1 & mual2 13 . .
Pair 2 mual2 & mual3 13 -,365 ,220
Pair 3 mual3 & mual4 13 ,365 ,220
Pair 6 mual2 & mual4 13 ,083 ,787
112
Paired Samples Statistics
Std. Error
Mean N Std. Deviation Mean
Pair 1 mual1 1,00 13 ,000 ,000
mual2 ,92 13 ,277 ,077
Pair 2 mual2 ,92 13 ,277 ,077
mual3 ,38 13 ,506 ,140
Pair 3 mual3 ,38 13 ,506 ,140
mual4 ,08 13 ,277 ,077
Pair 4 mual1 1,00 13 ,000 ,000
mual3 ,38 13 ,506 ,140
Pair 5 mual1 1,00 13 ,000 ,000
mual4 ,08 13 ,277 ,077
Pair 6 mual2 ,92 13 ,277 ,077
mual4 ,08 13 ,277 ,077
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence
Interval of the
Std. Error Difference
Mean Std. Deviation Mean Lower Upper t df Sig. (2-tailed)
Pair 1 mual1 - mual2 ,077 ,277 ,077 -,091 ,245 1,000 12 ,337
Pair 2 mual2 - mual3 ,538 ,660 ,183 ,139 ,937 2,941 12 ,012
Pair 3 mual3 - mual4 ,308 ,480 ,133 ,017 ,598 2,309 12 ,040
Pair 4 mual1 - mual3 ,615 ,506 ,140 ,309 ,921 4,382 12 ,001
Pair 5 mual1 - mual4 ,923 ,277 ,077 ,755 1,091 12,000 12 ,000
Pair 6 mual2 - mual4 ,846 ,376 ,104 ,619 1,073 8,124 12 ,000
2.3 Analisis Statistika Mual Level 1 Kelompok Alginat Antar Minggu 1,2,3, 4
Std. Error
Pair mual1 ,23 13 ,439 ,122
1 mual2 ,08 13 ,277 ,077
Pair mual2 ,08 13 ,277 ,077
2 mual3 ,00 13 ,000 ,000
Pair mual3 ,00 a 13 ,000 ,000
3 mual4 ,00 a 13 ,000 ,000
Pair mual1 ,23 13 ,439 ,122
4 mual3 ,00 13 ,000 ,000
Pair mual1 ,23 13 ,439 ,122
5 mual4 ,00 13 ,000 ,000
Pair mual2 ,08 13 ,277 ,077
6 mual4 ,00 13 ,000 ,000
a. The correlation and t cannot be computed because the
standard error of the difference is 0.
113
N Correlation Sig.
Pair 1 mual1 & mual2 13 -,158 ,606
2.4 Analisis Statistika Keluhan Mual Level 2 Antar Kelompok Perlakuan

(Gelatin – Alginat) Pada Minggu 1, 2, 3, dan 4
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence
Interval of the
Pair 1 mual1 - mual2 ,154 ,555 ,154 -,181 ,489 1,000 12 ,337
Pair 2 mual2 - mual3 ,077 ,277 ,077 -,091 ,245 1,000 12 ,337
Pair 4 mual1 - mual3 ,231 ,439 ,122 -,034 ,496 1,897 12 ,082
Pair 5 mual1 - mual4 ,231 ,439 ,122 -,034 ,496 1,897 12 ,082
Pair 6 mual2 - mual4 ,077 ,277 ,077 -,091 ,245 1,000 12 ,337
a. perlakuan * mual level 2 minggu 1

Crosstab
Count
mualevel21
alginat 13 0 13
Total 20 6 26
Chi-Square Tests

Pearson Chi-Square 7,800b 1 ,005
Continuity Correctiona 5,417 1 ,020
Linear-by-Linear
7,500 1 ,006
Association
N of Valid Cases 26
3,00.
114
b. perlakuan * mual level 2 minggu 2

Crosstab
Count
mualevel22
alginat 13 0 13
Total 25 1 26
Chi-Square Tests

Pearson Chi-Square 1,040b 1 ,308
Continuity Correctiona ,000 1 1,000
Fisher's Exact Test 1,000 ,500
Linear-by-Linear
1,000 1 ,317
Association
N of Valid Cases 26
,50.
c. perlakuan * mual level 2 minggu 3

Crosstab
Count Chi-Square Tests

mualevel23
Value
non level2 Total Pearson Chi-Square .a
perlakuan gelatin 13 13 N of Valid Cases 26
alginat 13 13 a. No statistics are computed
Total 26 26 because mualevel23 is a constant.
d. perlakuan * mual level 2 minggu 4

Crosstab
Count
Chi-Square Tests
mualevel24
non level2 Total Value
perlakuan gelatin 13 13 Pearson Chi-Square .a
alginat 13 13 N of Valid Cases 26
Total 26 26 a. No statistics are computed
because mualevel24 is a constant.
115
2.5 Analisis Statistika Mual Level 2 Kelompok Gelatin Antar Minggu 1, 2, 3, 4

Std. Error
Pair mualevel21 ,46 13 ,519 ,144
1 mualevel22 ,08 13 ,277 ,077
Pair mualevel22 ,08 13 ,277 ,077
2 mualevel23 ,00 13 ,000 ,000
Pair mualevel23 ,00a 13 ,000 ,000
3 mualevel24 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel21 ,46 13 ,519 ,144
4 mualevel23 ,00 13 ,000 ,000
Pair mualevel21 ,46 13 ,519 ,144
5 mualevel24 ,00 13 ,000 ,000
Pair mualevel22 ,08 13 ,277 ,077
6 mualevel24 ,00 13 ,000 ,000
a. The correlation and t cannot be computed because the standard error
of the difference is 0.
N Correlation Sig.
Pair 1 mualevel21 & mualevel22 13 ,312 ,300
Pair 2 mualevel22 & mualevel23 13 . .
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence
Interval of the
Pair 1 mualevel21 - mualevel22 ,385 ,506 ,140 ,079 ,691 2,739 12 ,018
Pair 2 mualevel22 - mualevel23 ,077 ,277 ,077 -,091 ,245 1,000 12 ,337
Pair 6 mualevel22 - mualevel24 ,077 ,277 ,077 -,091 ,245 1,000 12 ,337
2.6 Analisis Statistika Mual Level 2 Kelompok Alginat Antar Minggu 1,2,3, 4
Warnings
The Paired Samples Correlations table is not produced.
The Paired Samples Test table is not produced.
116
Std. Error
Pair mualevel21 ,00a 13 ,000 ,000
1 mualevel22 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel22 ,00a 13 ,000 ,000
2 mualevel23 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel23 ,00a 13 ,000 ,000
3 mualevel24 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel21 ,00a 13 ,000 ,000
4 mualevel23 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel21 ,00a 13 ,000 ,000
5 mualevel24 ,00a 13 ,000 ,000
Pair mualevel22 ,00a 13 ,000 ,000
6 mualevel24 ,00a 13 ,000 ,000
a. The correlation and t cannot be computed because the standard error
of the difference is 0.
3. Data Hematologi (Hb dan Ferritin)

a. Sebelum dan Sesudah Pemberian FeSO4 300 mg dalam Cangkang Kapsul
Gelatin dan Alginat
Std. Error
Pair 1 HbGelatin1 11,9846 13 2,09199 ,58021
HbGelatin2 12,4462 13 1,83740 ,50960
Pair 2 HbAlginat1 11,6031 13 2,26209 ,62739
HbAlginat2 12,1162 13 2,26438 ,62803
Pair 3 FeritinGelatin1 20,2908 13 8,99204 2,49394
FeritinGelatin2 49,5754 13 22,57429 6,26098
Pair 4 FeritinAlginat1 16,4992 13 9,86962 2,73734
FeritinAlginat2 33,1792 13 21,07069 5,84396
N Correlation Sig.
Pair 1 HbGelatin1 & HbGelatin2 13 ,966 ,000
Pair 2 HbAlginat1 & HbAlginat2 13 ,979 ,000
Pair 3 FeritinGelatin1 &
13 ,575 ,040
FeritinGelatin2
Pair 4 FeritinAlginat1 &
13 ,899 ,000
FeritinAlginat2
117
Paired Samples Test

Paired Differences
95% Confidence
Interval of the
Pair 1 HbGelatin1 - HbGelatin2 -,46154 ,57233 ,15874 -,80740 -,11568 -2,908 12 ,013
Pair 2 HbAlginat1 - HbAlginat2 -,51308 ,46363 ,12859 -,79325 -,23291 -3,990 12 ,002
Pair 3 FeritinGelatin1 -
-29,28462 18,89910 5,24167 -40,70523 -17,86400 -5,587 12 ,000
FeritinGelatin2
Pair 4 FeritinAlginat1 -
-16,68000 12,94728 3,59093 -24,50396 -8,85604 -4,645 12 ,001
FeritinAlginat2
b. Peningkatan Hb dan Feritin Antarkelompok Kapsul Gelatin dan Alginat

Group Statistics
Std. Error
Perlakuan N Mean Std. Deviation Mean
PeningkatanHb gelatin 13 ,4615 ,57233 ,15874
alginat 13 ,5131 ,46363 ,12859
PeningkatanFeritin gelatin 13 29,2846 18,89910 5,24167
alginat 13 16,6800 12,94728 3,59093
Independent Samples Test

Levene's Test for
Equality of Variances t-test for Equality of Means
95% Confidence
Interval of the
Mean Std. Error Difference
F Sig. t df Sig. (2-tailed) Difference Difference Lower Upper
PeningkatanHb Equal variances
,002 ,966 -,252 24 ,803 -,05154 ,20428 -,47316 ,37008
assumed
Equal variances
-,252 23,009 ,803 -,05154 ,20428 -,47413 ,37105
not assumed
PeningkatanFeritin Equal variances
3,299 ,082 1,984 24 ,059 12,60462 6,35373 -,50883 25,71807
assumed
Equal variances
1,984 21,231 ,060 12,60462 6,35373 -,59995 25,80918
not assumed
Lampiran 13
DATA KEPATUHAN MINUM OBAT KELOMPOK ALGINA
Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3

Nama
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2
Jum 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1
Sum 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Tin 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Kam 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1
Sur 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Jmh 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 0 1 1 1
Srk 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Rhn 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Srn 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
kepatuh
Keterangan : 0 = tidak minum obat, 1 = minum obat

Kriteria Kepatuhan : > 90% = patuh; < 90% = tidak patuh
AT - GASTRITIS
Minggu 4 Jumlah Obat

% Kepatuhan
3 4 5 6 7 Diminum
1 1 0 1 1 25 89.29
1 1 1 1 1 28 100.00
0 1 1 1 1 25 89.29
1 1 1 1 1 25 89.29
1 1 1 1 1 28 100.00
1 1 1 1 1 23 82.14
1 1 1 1 1 28 100.00
1 1 1 1 1 28 100.00
1 1 1 1 1 28 100.00
han rata-rata alginat 26.44 94.44

08e00411 PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

08e00411 PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

UJI TOLERANSI LAMBUNG TERHADAP FERO SULFAT YANG

DIBERIKAN DALAM CANGKANG KAPSUL ALGINAT PADA PENDERITA

Untuk Memperoleh Gelar Magister Sains

(Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt)

Ketua Program Studi, Direktur,

Tanggal lulus : 22 April 2008

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.

Anggota : 1. Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH

Penggunaan sediaan besi oral konvensional dengan FeSO4 umumnya menyebabkan

Key word : FeSO4, alginate capsule, tolerance, gastrointestinal side-effects, iron

Pada Penderita Anemia Defisiensi Besi”.

Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa FeSO4 yang diberikan

penderita anemia defisiensi besi sehingga dapat meningkatkan kepatuhan terhadap

pengobatan untuk kemudian meningkatkan efektivitas pengobatan anemia.

Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. H. Chairuddin P. Lubis, SpA(K),

penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister Farmasi.

dalam pelaksanaan penelitian maupun dalam penyusunan tesis ini.

KGEH, dr. Leonardo B. Dairi, SpPD-KGEH, dr. Sri M. Soetadi, SpPD-KGEH,

beserta para staf dokter dan paramedis lainnya di Divisi Gastroenterohepatologi

pelaksanaan pemeriksaan endoskopi para peserta penelitian.

penelitian ini di lapangan.

PT Capsugel Indonesia atas bantuan kapsul gelatin transparan yang diperlukan

dalam penelitian ini sebagai pembawa FeSO4 pada kelompok pembanding.

Akhir kata penulis mengucapkan terimakasih kepada kedua orangtua, suami,

bermanfaat bagi kita semua.

Medan, April 2008

Nama : DWI LESTARI P.

BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................... 15

BAB III METODOLOGI .................................................................................... 51

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................. 61

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN.............................................................. 81

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 83

Nomor Judul Halaman

2.1 Distribusi Zat Besi Tubuh ................................................................. 17

2.2 Nilai Hematologi Normal (Little, 1999) ........................................... 23

2.3 Kriteria Hematologi untuk Diagnosa Anemia Defisiensi Besi ......... 28

2.4 Persentase Besi Elemental ................................................................ 32

4.1 Tabel Karakteristik Subyek............................................................... 61

4.2 Tabel Proporsi Subyek yang Melaporkan Efek Samping ................. 64

4.3 Tabel Persentase Kepatuhan Subyek dengan Berbagai Variabel...... 75

4.4 Tabel Data Pemeriksaan Hemoglobin dan Feritin ............................ 77

4.5 Tabel Data Peningkatan Hemoglobin dan Feritin............................. 78

Nomor Judul Halaman

1.1 Kerangka Konsep Penelitian ................................................... 12

Nomor Judul Halaman

1 Surat Persetujuan Komite Etik.......................................................... 89

2 Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti Penelitian ......................... 90

3 Data Karakteristik Subyek ................................................................ 91

4 Data Keluhan Efek Samping Subyek Kelompok Kapsul Gelatin..... 92

5 Data Keluhan Efek Samping Subyek Kelompok Kapsul Alginat .... 94

6 Hasil Endoskopi Subyek Kelompok Kapsul Gelatin Dan Alginat

8 Hasil Endoskopi Subyek Kelompok Kapsul Alginat........................ 100

9 Data Kepatuhan................................................................................. 101

10 Data Pemeriksaan Hb dan Feritin ..................................................... 102

11 Hasil Endoskopi Awal Kelompok Alginat – Gastritis...................... 103

12 Data Keluhan Efek Samping Kelompok Kapsul Alginat-Gastritis .. 105

13 Data Kepatuhan Kelompok Kapsul Alginat - Gastritis .................... 107

14 Analisis Statistika Data Penelitian.................................................... 108

1.1 Latar Belakang

Berdasarkan Survei Kesehatan Rumah Tangga 2001, prevalensi anemia

anemia (www.depkes.go.id, 2004). Dengan demikian ADB merupakan masalah