SISTEM PENGHANTARAN OBAT MUKOADHESIF: MEKANISME DAN

METODE EVALUASI

OLEH:

STEVEN TANDIONO (141501061)

Jurnal diambil dari karangan Pranshu Tangri, Shaffi Khurana, dan N.V.
Satheesh Madhav

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016
 ABSTRACT

Artikel ini memberikan ide singkat mengenai sistem penghantaran

bioadhesive berdasarkan hidrogel pada permukaan biologis yang ditutupi oleh
mukus. Akan dibahas teknik yang sering digunakan untuk mengevaluasi sistem
penyampaian obat mukoadhesif. Mukoadhesi dapat didefinisikan sebagai sebuah
keadaan di mana dua komponen, yang mana salah satunya adalah asal biologis
yang dikombinasikan bersama untuk jangka waktu diperpanjang dengan bantuan
kekuatan antarmuka . Mukoadhesi adalah fenomena yang kompleks yang
melibatkan pembasahan , adsorpsi dan interpenetrasi dari rantai polimer . Konsep
mukoadhesi dalam penyampaian obat diperkenalkan pada awal 1980-an . Setelah
itu , beberapa peneliti telah berfokus pada investigasi dari fenomena antarmuka
dari mukoadhesi dengan mukus. Sistem penyampaian obat secara mukoadhesif
adalah salah satu sistem penyampaian obat baru yang paling penting dengan
berbagai kelebihan dan memiliki banyak potensi dalam memformulasikan bentuk
sediaan untuk berbagai penyakit kronis

Pendahuluan
Istilah bioadhesi mengacu pada setiap ikatan yang terbentuk antara dua
permukaan biologis atau ikatan antara permukaan biologis dan permukaan
sintetis. Dalam kasus penghantaran obat secara bioadhesif , istilah bioadhesi
digunakan untuk menggambarkan adhesi antara polimer , baik sintetis atau alami
dan jaringan lunak atau mukosa gastrointestinal . Dalam kasus di mana ikatan
dibentuk dengan mukus istilah mukoadhesi adalah sinonim dengan bioadhesi.
Mukoadhesi dapat didefinisikan sebagai keadaan di mana dua komponen, salah
satunya adalah asal biologis yang dikombinasikan bersama-sama untuk waktu
yang lama oleh bantuan gaya antarmuka. Secara umum, bioadhesi adalah istilah
yang luas meliputi interaksi perekat dengan biologis atau substansi turunan
biologis, dan mukoadhesi digunakan ketika ikatan terbentuk dengan permukaan
mukosa .
Sistem penyampaian obat secara mukoadhesif meliputi ,
• sistem penyampaian bukal
• sistem penyampaian Oral
• sistem penyampaian vagina
• sistem penyampaian rektal
• sistem penyampaian Nasal
• sistem penyampaian Ocular
Mekanisme Mukoadhesi
Sebagaimana dinyatakan , mukoadhesi adalah alat pelengkap dari obat bersama
dengan pembawa yang sesuai dengan selaput lendir. Mucoadhesi adalah kompleks
fenomena yang melibatkan pembasahan, adsorpsi dan interpenetrasi dari rantai
polimer . Mukoadhesi memiliki mekanisme sebagai berikut
1. kontak antara bioadhesif dan membran ( fenomena pembasahan atau
pembengkakan )
2. penetrasi bioadhesif ke jaringan atau ke permukaan membran mukosa
(interpenetrasi)
Teori Mukoadhesi
Teori Pembasahan:
Kemampuan bioadhesif atau mukus untuk menyebarkan dan mengembangkan
kontak/ hubungan dengan substrat yang sesuai merupakan faktor penting dalam
pembentukan ikatan. Teori pembasahan, dikembangkan sehubungan dengan
cairan adhesif, yang menggunakan tegangan antar muka untuk memprediksi
penyebaran. Studi tentang energi permukaan polimer dan jaringan untuk
memprediksi kinerja mukoadhesif telah diberikan perhatian yang cukup. Sudut
kontak ( Q ) yang idealnya harus nol untuk penyebaran yang adekuat terkait
dengan tegangan antar muka ( g ) per persamaan Youngs ,
g tg = g bt + gbg cos Q
di mana subskrip t , g dan b masing-masing mewakili jaringan , isi gastrointestinal
dan polimer bioadhesive, agar pembasahan spontan terjadi ,
gtb ≥ gbt + gbg
koefisien penyebaran , Sb / t dapat diberikan oleh
Sb/t = gtg - gbt – gbg
Untuk bioadhesi mengambil alih, koefisien penyebaran harus positif , karena itu
adalah menguntungkan untuk memaksimalkan tegangan antarmuka di antara
antarmuka isi jaringan - GI dan meminimalkan tegangan permukaan di dua
antarmuka lainnya. Tegangan antar muka dapat diukur dengan metode seperti
Metode Wilhelmy plate. Telah terbukti bahwa tegangan antarmuka BG-jaringan
dapat dihitung sebagai berikut,
g bt = gb + gt – 2F(gbgt)
di mana nilai-nilai F ( parameter interaksi ) dapat ditemukan di dokumen yang
telah diterbitkan sehingga dengan teori pembasahan adalah mungkin untuk
menghitung koefisien penyebaran untuk berbagai bioadhesif melalui jaringan
biologis dan memprediksi intensitas dari ikatan bioadhesive .
Teori elektronik :
Teori elektronik tergantung pada asumsi bahwa bahan bioadhesive dan bahan
target biologis mempunyai karakteristik permukaan elektronik yang berbeda.
Berdasarkan ini, ketika dua permukaan salinh bersentuhan, transfer elektron
terjadi dalam upaya untuk menyeimbangkan kadar Fermi , sehingga dalam
pembentukan lapisan ganda muatan listrik di antarmuka dari bioadhesive dan
permukaan biologis. Kekuatan bioadhesive diyakini hadir karena kekuatan yang
menarik di dua lapisan ini.
Teori fraktur :
Sejauh ini teori ini adalah teori yang paling diterima di bioadhesi. Ini menjelaskan
kekuatan yang dibutuhkan untuk memisahkan dua permukaan setelah adhesi
terjadi. Ini mengukur tekanan maksimum Tensile ( sm ) yang dihasilkan selama
pemisahan sebagai berikut ,
s m = Fm/Ao
dimana Fm dan Ao masing-masing menunjukan kekuatan maksimum untuk
pemisahan dan total luas permukaan. Dalam sistem komponen tunggal, kekuatan
fraktur ( sf ), yang sama dengan tekanan maksimum untuk pemisahan ( sm ) ,
adalah sebanding dengan energi fraktur ( gc ), modulus elastisitas Youngs ( E )
dan panjang retak kritis ( c ) dari situs fraktur adalah sebagai berikut ,
𝑔𝑐𝐸 1/2
s f =( )
𝑐

energi fraktur dapat diperoleh dengan menjumlahkan kerja adhesi reversible, Wr

(yang dilakukan untuk menghasilkan permukaan fraktur yang baru) dan kerja
adhesi yang ireversibel, Wi ( kerja deformasi plastik ) ,
g c = Wr + Wi
Teori adsorpsi :
Teori ini menyatakan bahwa ikatan bioadhesive terbentuk antara substrat perekat
dan jaringan ini disebabkan oleh lemahnya kekuatan ikatan van der Waals dan
pembentukan ikatan hidrogen . Ini adalah salah satu dari kebanyakan teori yang
diterima secara luas dari bioadhesi.
Teori difusi :
Konsep interpenetrasi dan keterlibatan dari rantai polimer bioadhesif dan rantai
polimer mukosa adalah didukung oleh teori difusi. Kekuatan ikatan meningkat
dengan meningkatnya derajat penetration. Penetrasi ini tergantung pada gradien
konsentrasi dan koefisien difusi . Hal ini diyakini bahwa interpenetrasi di kisaran
0.2-0.5µm diperlukan untuk menghasilkan kekuatan ikatan yang efektif .
Kedalaman penetrasi ( l ) dapat diperkirakan dengan, l = (𝑡𝐷𝑏)1/2
di mana t adalah waktu kontak dan Db adalah koefisien difusi dari bahan perekat
dalam mukosa.

Faktor-faktor yang mempengaruhi mukoadhesi:

Mukoadhesi dari sistem pembawa obat untuk membran mukosa tergantung pada
faktor-faktor berikut:
-Faktor-faktor berdasarkan polimer: berat molekul polimer, konsentrasi polimer
yang digunakan, fleksibilitas rantai polimer, faktor pembengkakan, stereokimia
dari polimer
-Faktor-faktor fisik: pH pada polimer, substrat antarmuka, kekuatan yang
terpakai, waktu kontak
-Faktor-faktor fisiologis: kecepatan pengeluaran mukosa, keadaan penyakit

Keuntungan sistem penyampaian obat mukoadhesif oral:

• memperpanjang waktu tinggal dari bentuk sediaan di lokasi penyerapan , maka
meningkatkan bioavailabilitas .
• aksesibilitas yang sangat baik , onset of actionnya cepat .
• Penyerapan cepat karena pasukan darah besar dan tingkat aliran darah yang baik
• Obat dilindungi dari degradasi di lingkungan asam dalam GIT
• Peningkatan kepatuhan pasien

Kekurangan sistem penyampaian obat mukoadhesif oral:

• terjadinya efek bisul lokal disebabkan oleh lama kontak dari obat yang memiliki
sifat ulcerogenik
• salah satu keterbatasan utama dalam pengembangan sistem penghantaran
mukoadhesif secara oral adalah kurangnya model yang baik untuk skrining in
vitro untuk mengidentifikasi obat yang cocok.
• penerimaan pasien dalam hal rasa , iritasi dan perasaan dimulut harus diperiksa

Polimer yang digunakan untuk penghantaran obat mukoadhesif :

Polimer-polimer ini diklasifikasikan sebagai , polimer hidrofilik, berisi gugus
karboksilat dan memiliki properti mukoadhesif yang baik, yaitu
 PVP ( Poly vinyl pyrrolidine )
 MC ( Methyl selulosa )
 SCMC(Sodium carboxy metyhyl cellulose)
 HPC(Hydroxyl propyl cellulose)

Hidrogel
Ini akan membengkak ketika kontak dengan air dan menempel pada membran
mukosa. Ini lebih lanjut diklasifikasikan menurut muatannya: Anionic polymers-
karbopol , polyacrylates; Kationik polymers- kitosan; Netral / non ionik polymers-
Eudragit analog.

Metode Evaluasi:
Polimer mukoadhesif dan sistem penghantaran obat dapat dievaluasi dengan
menguji mereka kekuatan adhesinya dengan tes secara in vitro dan in vivo
Tes vitro / exvivo
• metode penentuan kekuatan tensile
• metode penentuan shear stress
• Metode berat adhesi
• metode fluoresensi probe
• Metode flow channel
• Metode spektroskopi mekanik
• Metode falling liquid film
• Metode colloidal gold staining
• metode viskometer
• metode thumb
• Nomor adhesi
• konduktansi listrik
• Sifat pembengkakan
• Studi pelepasan obat in vitro
• Studi mucoretentability
Metode In vivo
• penggunaan radioisotop
• penggunaan scintigrafi gamma
• penggunaan pharmacoscintigrafi
• penggunaan resonansi elektron paramagnetik
• Studi X ray
• Teknik lingkaran terisolasi

Teknik-teknik ini kurang umum karena tingginya biaya, waktu pengunaan dan
faktor etika. Tapi ini penting untuk menilai potensi mukoadhesif yang sebenarnya
terutama dalam kasus penghantaran mukoadhesif oral.
Waktu transit GI dapat diukur dengan menggunakan salah satu dari banyak
penanda radio opak seperti barium sulfat yang dilapisi dengan bentuk sediaan
bioadhesive sehingga dapat menilai transit GI yang melalui pemeriksaan X-ray.
Dengan metode gamma skintigrafi baik distribusi dan retensi dapat dipelajari.
Pada tahun 1985 Chang ,dkk mempelajari transit dari kristal asam poliakrilat
melalui saluran GI tikus. Kristal-kristal yang diumpankan ke tikus dan pada
berbagai interval waktu setelah tikus dikorbankan. Usus tikus kemudian dibedah
menjadi 20 bagian yang sama dan jumlah radiasi di setiap bagian diukur sehingga
memungkinkan untuk mendapatkan masa transit. Pengembangan teknik non
invasif untuk menentukan waktu transit dari polimer mukoadhesif dilakukan oleh
Davis. Waktu transit bisa dicitrakan melalui pelabelan polimer dengan nukleotida
yang memancarkan sinar gamma yang ditentukan dengan bantuan gamma
scintigraphy.
Sebuah teknik terbaru oleh Albrecht, dkk adalah menggunakan resonansi magnet
untuk melokalisasi titik pelepasan dari polimer thiolated dari bentuk sediaan
melalui penggunaan gadolinium. Metode in vivo ditentukan dengan memastikan
waktu tinggal pijaran yang ditandai thiomer pada mukosa usus tikus setelah 3 jam.

Pengukuran kekuatan pemisahan:

Metode Wilhelmy plate adalah salah satu metode tradisional untuk pengukuran
kekuatan adhesi berbagai bentuk sediaan bioadhesive. Metode ini melibatkan
pengukuran sudut kontak dinamis dan memanfaatkan microtensiometer dan
microbalance. CAHN dynamic contact angle analyzer digunakan untuk tujuan ini.
Metode Wilhelmy plate mengukur kekuatan bioadhesive antara jaringan mukosa
dan polimer / bentuk sediaan yang melekat pada kawat logam dan digantungkan
ke microtensiometer. Digunakan mukosa (biasanya jejunum tikus) yang
ditempatkan di chamber jaringan , chamber ini diangkat sehingga membuat
kontak antara jaringan dan materi tes . Setelah periode tertentu ( 7 menit untuk
mikrosfer ) chamber diturunkan dan gaya adhesi ditentukan. Parameter alat ini
adalah :
-Kekuatan fraktur : gaya per satuan luas yang diperlukan untuk memecahkan
ikatan perekat .
-Deformasi kerusakan : adalah jarak yang dibutuhkan untuk memindahkan
chamber sebelum terjadinya pemisahan sempurna.

Kerja adhesi
Metode lain yang digunakan untuk mengukur kapasitas in vitro mukoadhesif dari
polimer yang berbeda adalah metode modifikasi yang dikembangkan oleh Martti
untuk menilai kecenderungan bahan mukoadhesif untuk melekat ke
kerongkongan. Usus dikeluarkan dari domba dan disimpan di larutan Tyrode pada
4°c. Segmen sepanjang 6-7cm dipotong dari usus, ujung bawah terikat pada
tabung gelas diameter 15mm. 6mm tablet parasetamol, tablet parasetamol dilapisi
di satu sisi dengan polimer mukoadhesif, dan parasetamol dalam matriks tablet
dengan perbandingan (2: 1). VH / AB lubang halus dibor di tablet untuk diuji
dengan jarum halus di tengah. Sebuah thread yang melewatinya dan diikatkan di
tablet. Ujung benang terikat pada batang kaca. Untuk ujung batang kaca, panci
diikat di tempat beaker. Setelah memasukkan tablet vh / ab ke segmen GI dan
menekan ringan segmen GI dengan tablet oleh forsep, perakitan disimpan selama
30 menit sampai 1 jam. Kemudian air ditambahkan ke buret perlahan sampai
hampir jatuh ke gelas. Jumlah air dibutuhkan untuk menarik keluar tablet dari
usus segmen mewakili gaya yang dibutuhkan untuk menarik tablet terhadap
adhesion.
F = 0,00981 W / 2
W = jumlah air.
Dua metode baru yang digunakan untuk pengukuran kekuatan attachement yang
dimodifikasi Wilhelmy plate method dan modifikasi metode tensiometer ganda.
Modifikasi metode wilhelmy plate terdiri dari piring kaca yang dilapisi dengan
lapisan polimer, ditangguhkan kedalam gelas yang berisi lendir. Pekerjaan yang
dilakukan untuk melepaskan polimer dari lendir ditemukan. Sistem ini memiliki
kekurangan dari tidak melibatkan setiap jaringan hidup. Modifikasi metode
tensiometer ganda dikembangkan oleh Leung dan Robinson. Analisis tekstur juga
telah digunakan seperti TA-XT2 tekstur analyzer.

Studi Pembengkakan:
Bentuk sediaan bukal ditimbang individual ( W1 ) dan ditempatkan secara
terpisah di cawan petri yang mengandung 4ml dari buffer fosfat ph 6.6 . Secara
berkala ( 0.5,1,2,3,4,5,6 jam ) bentuk sediaan dikeluarkan dari cawan petri dan
kelebihan air dihilangkan menggunakan kertas saring . Bentuk sediaan ditimbang
ulang dan index swelling ( SI ) dihitung sebagai berikut , SI = ( W2 - W1 ) / W1

Pelepasan obat in vitro :

ini dilakukan di buffer fosfat ph 6,6, 150ml pada 37°c dalam alat yang
dimodifikasi yang terdiri dari gelas beker 250ml dan batang kaca yang terpasang
dengan cawan petri dibagian bawah (diameter 2cm) sebagai tabung donor.
Belakang permukaan NBAS melekat pada cawan petri dengan perekat
cynoacrylate . Tabung donor itu dicelupkan ke dalam media
dan diaduk dengan kecepatan konstan yang ditarik pada waktu yang telah
ditetapkan ( 0,08 , 0,16 , 1,2,3,4,5,6 jam ) , disaring melalui filter ukuran 0,2
mikron dan absorbansi diukur pada 290 nm.

Pengukuran reologi dari mucoadhesi:

Madsen dan rekannya menentukan
interaksi antara empat polimer mukoadhesif ( Noveon , pemulenTR2 , karagenan ,
SCMC ) dan gel mukus homogen menggunakan metode rheologi dinamis terlihat
bahwa penggabungan polimer mukoadhesif kedalam mukus yang menghasilkan
perilaku reologi yang diindikasikan dari gel dengan cross link lemah.

Teknik elektromagnetic force tranducer:

Ini adalah alat penginderaan jarak jauh yang memanfaatkan kalibrasi
elektromagnet untuk melepaskan sebuah magnet yang diisi polimer dari jaringan .
Ini mengukur kekuatan perekat dengan memantau gaya magnet yang dibutuhkan
untuk menentang kekuatan bioadhesive.

Tes untuk mikrosfer mukoadhesif :

Nomor adhesi
Ini adalah rasio jumlah partikel yang melekat pada substrat dengan total jumlah
partikel yang digunakan . Hal ini dinyatakan dalam persen.
Metode falling liquid film
Adalah teknik in situ kuantitatif. Dalam metode ini persentase partikel yang bisa
tertahan pada mukosa sebuah jaringan akan menyebar dalam posisi miring, ketika
suspensi dari mikrosfer dibiarkan mengalir ke bawah jaringan. Kuantifikasinya
dapat dilakukan dengan bantuan metode coultercurrent.
Tes in vitro lainnya:
Park dan Robinson menemukan efek berbagai interaksi polimer dan mukosa
menggunakan fluorescent probe. Teknik ini melibatkan pelabelan lapisan lipid
bilayer dari kultur sel konjungtiva manusia dengan fluorescent probe. Adhesi
menyebabkan perubahan dalam tingkat fluoresensi yang sebanding dengan ikatan
polimer.
Batchelor dan rekan kerjanya merancang teknik di mana fluoresensi larutan
alginat yang telah diketahui profil rheologinya dihantarkan pada jaringan esofagus
babi. Larutan penyuci untuk meniru aliran dipilih dan menunjukkan bahwa 20%
dari dosis tetap kontak dengan jaringan sampai 30 menit. Teknik lain yang tidak
melibatkan fluoresensi dikembangkan oleh Kockisch dan rekannya. Dimana
mereka mengembangkan analisis semi kuantitatif berdasarkan teknik
pendeteksian polimer secara in vitro dan in vivo dengan afinitas untuk permukaan
mukosa dari rongga mulut.
Takaeuchi dan rekan kerjanya mengukur mucoadhesi dari polimer-polimer yang
berbeda melalui alat Biacore. Sistem ini berdasarkan fenomena optik dari
permukaan plasmon resonance (SPR).

KESIMPULAN
Fenomena mucoadhesi adalah sebuah sistem penghantaran obat terkendali yang
baru. Berbagai keuntungan dari sistem penghantaran obat mukoadhesif oral
seperti perpanjangan dari waktu tinggal obat yang akan meningkatkan penyerapan
obat merupakan faktor penting dalam bioavailabilitas oral dari banyak obat.
Sejumlah teknik baik in-vitro dan invivo telah dikembangkan untuk evaluasi
sistem pemberian obat mukoadhesif. Bentuk sediaan mukoadhesif beragam mulai
dari oral, nasal, vaginal, ocular, dan rectal. Polimer yang paling banyak dipelajari
dan diterima untuk mukoadhesi adalah polimer hidrofilik, polimer dengan berat
molekul tinggi, molekul anionik seperti karbomer. Baru-baru ini peneliti lebih
berfokus pada polimer generasi kedua terbaru seperti thiolated polymer, lectin dan
lesitin.