Imunologia Clínica
MÓDULO III
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descritos na Bibliografia Consultada.
MÓDULO III
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A sensibilidade (s) de um exame laboratorial pode ser definida como a
probabilidade de um indivíduo avaliado e/ou doente de ter seu teste alterado (resultado
positivo). Embasados nesta afirmação podemos chegar à sensibilidade de um exame,
através do cálculo:
Esta "poluição de números" é indigesta para quem não gosta de matemática, mas
é fundamental para o entendimento do raciocínio.
A indicação e a valorização de um exame para fins diagnósticos deverão ser
regidas pela relação custo-benefício, levando-se em consideração o pré-teste. Assim, a
interpretação do resultado não pode estar divorciada da visão epidemiológica. Pois todo
exame tem a sua sensibilidade e especificidades próprias.
Em termos clínicos e epidemiológicos, qual a importância desses conceitos e
cálculos? Através destes cálculos pode-se estipular o nível de eficiência, podendo excluir
da prática laboratorial, os exames e procedimentos pouco eficientes. Por outro lado, poder
se alicerçar as condutas e decisões na interpretação correta do significado de um
resultado de exame.
Quanto maior a eficiência de um teste, maior será o beneficio, pois as decisões
baseadas em um elaborado raciocínio e ajustado a números confiáveis resulta,
seguramente, num grau maior de acerto, otimizando a relação custo-benefício.
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Todos os exames deveriam ter nas suas conclusões, a sua eficiência ou a sua
zona de melhor eficiência para determinar a normatização do nível de corte para "positivo"
e "negativo" e a escolha do padrão-ouro.
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Seria difícil de conhecer os processos imunológicos e suas interações sem lançar
mão dos meios de diagnósticos, que demandam das técnicas sorológicas.
Inúmeras técnicas têm sido utilizadas para a detecção de anticorpos e/ou
antígenos. A maioria das provas sorológicas baseia-se nas interações antígeno/anticorpo,
e estas podem ser classificadas de acordo com a quantidade de moléculas que se
interagem e a forma com que se observa tal interação.
Estas interações podem ser classificadas, como:
a) reação macroscópica, quando em uma reação ocorre a interação de grandes
quantidades de moléculas de antígeno com anticorpos, sendo possível à observação
desta interação a olho nu. São técnicas desta natureza, reações de precipitação, de
aglutinação e imunodifusão.
b) reação microscópica, quando a concentração de antígeno em relação aos anticorpos é
baixa. O teste para ser evidenciado, precisa do auxílio de técnicas colorimétricas ou
fluorescentes. Dentre as técnicas mais empregadas estão, imunofluorescência,
radioimunoensaio e ELISA.
Os ensaios em fase sólida empregando ligantes marcados com enzimas são de
todos os métodos imunológicos, os mais amplamente utilizados. Isto se dá, pela
capacidade de realizar várias análises simultâneas, tanto para a detecção do antígeno
como de anticorpos.
Embora as reações de defesa antimicrobianas do hospedeiro sejam numerosas e
variadas, existem várias características importantes na imunidade aos microorganismos,
como:
a) A defesa contra microorganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade
inata e adaptativa. O sistema imune inato proporciona a defesa inicial, e o sistema imune
adaptativo proporciona uma resposta mais sustentada e mais eficiente. Muitos
microorganismos evoluíram para resistir a imunidade inata, sendo a imunidade adaptativa
responsável pela proteção e combate contra estes microorganismos. Além disto, a
imunidade adaptativa guarda uma memória que protege o organismo em infecções
subseqüentes.
b) O sistema imune responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos de
microorganismos para combater de modo eficiente estes agentes infecciosos. Como os
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microorganismos diferem na sua forma de invasão e colonização do hospedeiro, sua
eliminação requer sistemas efetores diversos. A especialização da imunidade adaptativa
faz com que o hospedeiro responda otimamente a cada tipo de microorganismo.
c) A sobrevivência e a patogenicidade dos microorganismos em um hospedeiro são
criticamente influenciadas pela capacidade de evasão ou resistência aos mecanismos
efetores da imunidade. Os microorganismos e seus hospedeiros estão envolvidos em
uma luta constante pela sobrevivência. O equilíbrio entre a resposta imune do hospedeiro
e a estratégia dos microorganismos em resistir à imunidade freqüentemente determina o
prognóstico da infecção.
d) Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta
do hospedeiro ao microorganismo e aos seus produtos, mais do que pelo microorganismo
em si.
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Conseqüentemente é imprescindível que o homem disponha de mecanismos de defesa
contra estes agressores, de tal forma a garantir sua própria sobrevivência.
As bactérias não apresentam membrana nuclear, sendo denominadas de seres
procariontes. Podem se se apresentar na forma de pequenas esferas (cocos), de bastões
(bacilos) ou espirais. E dependendo de sua capacidade em se corar com determinados
substâncias, as bactérias são classificadas em dois grandes grupos: gram poitivas e gram
negativas.
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5.1.1. BACTÉRIAS EXTRACELULARES
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da pele, e somente causam enfermidades quando os mecanismos imunes estão
diminuídos (geralmente em função de um estress).
Assim uma bactéria extracelular para se instalar e colonizar um órgão é
necessário que ultrapasse as barreiras naturais de defesa (barreiras físico-químicas).
Superada estas barreiras naturais instala-se uma resposta imune efetiva e consistente
contra estas bactérias.
As proteínas do sistema complemento agem sobre a célula bacteriana, através
da opsonização. As bactérias podem ativar diretamente a cascata do complemento pela
via alternativa e via das lectinas, ou quando estão recobertas por anticorpos ativam a
cascata do complemento pela via clássica. A união das proteínas do sistema
complemento leva a lise da célula bacteriana, ou ainda favorece a fagocitose pelos
macrófagos que tem receptores de membrana, capazes identificar bactérias recobertas
(ou opsonizadas) por proteínas do complemento e por anticorpos.
Os anticorpos, uma vez formados, aderem às bactérias, e também neutralizam as
toxinas produzidas por certas bactérias. A unidade bactéria-anticorpo recebe o nome de
complexo imune/opsonização. O anticorpo do complexo imune é reconhecido por
receptores do macrófago. Essa união permite que o macrófago absorva todo o complexo
e elimine as bactérias.
Os macrófagos, além de reconhecer bactérias opsonizadas também apresentam
a capacidade de agir diretamente sobre as bactérias (Figura 23). Outras células que
participam da defesa contra bactérias extracelulares que invadem o organismo são as
células NK.
O processo de fagocitose estimula o macrófago a libertar citocinas e quimiocinas
que atraem neutrófilos. Prontamente esses neutrófilos também fagocitam e ajudam no
processo de eliminação das bactérias.
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5.1.2. BACTÉRIAS INTRACELULARES
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As bactérias intracelulares, como as bactérias da tuberculose (Mycobacterium
tuberculosis), sobrevivem melhor dentro de uma célula (Figura 24). Dado que estes
organismos necessitam entrar em uma célula para sobreviver, uma vez no organismo,
estas bactérias ficam encerradas (protegidas) dentro do vacúolo da célula parasitada.
Como já descrito, as células dendríticas e os macrófagos teciduais que iniciam a
resposta imune, além de fagocitar apresentam antígenos das bactérias para linfócitos Th
CD4 estimulando sua diferenciação. Simultaneamente, os linfócitos B que estão
presentes nos órgãos linfóides secundários também participam da estimulação.
Estes vacúolos parasitados pelas bactérias se fundem com outros vacúolos
dentro do citoplasma, e à medida que esses vacúolos se unem as bactérias são
fragmentadas em peptídeos, o MHC de classe II recolhe os fragmentos/peptídeos das
bactérias. O MHC de classe II então é transportado para a superfície celular com os
peptídeos estranhos.
As moléculas do MHC de classe II com o peptídeo em questão são, então,
reconhecidas pelos linfócitos Th CD4 nos órgãos linfóides secundários que respondem ao
fragmento do antígeno se ativando e libertando citocinas.
Os anticorpos participam ativamente na defesa contra microorganismos
localizados fora da célula, são, porém ineficazes contra as infecções de parasitos
intracelulares.
A principal função dos linfócitos Th CD4 está na secreção de citocinas, as quais
estimulam e coordenam a resposta imune aumentando o poder lítico dos macrófagos,
neutrófilos e células NK. Essa ativação determina uma maior produção de agentes
microbicidas dentro dos macrófagos, neutrófilos e células NK, permitindo finalmente que o
microorganismo que se encontram dentro da célula seja eliminado.
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antígeno
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antes de se propagar. A limpeza profunda das feridas, a eliminação de corpos estranhos e
a instituição precoce de antibioterapia é uma importante medida de prevenção.
As infecções das feridas profundas causadas por bactérias tratam-se
principalmente drenando os abscessos e extirpando cirurgicamente o tecido morto
(mediante um processo chamado debridamento). As infecções das feridas profundas
contêm com freqüência mais do que um tipo de bactérias, pelo que se pode administrar
vários antibióticos por via endovenosa ao mesmo tempo.
A penicilina é usada para as infecções causadas por uma mistura de bactérias da
boca e da garganta. Outras infecções que partem do intestino incluem habitualmente
bactérias resistentes à penicilina, utilizam-se outros antibióticos.
Capsômero Envoltório
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A maioria das infecções virais é lítica, isto é, causa à morte da célula na qual
ocorreu a replicação viral. No entanto, alguns vírus têm a capacidade de integrar seu
material genético ao genoma da célula hospedeira, causando infecções latentes ou
persistentes, o que pode, em determinadas situações alterar a bioquímica celular,
impedindo a morte celular e induzindo neoplasias (Tabela II).
Como já foi dito, o genoma do vírus é composto de um tipo de ácido nucléico,
DNA ou RNA. O DNA geralmente tem cadeia dupla, mas pode ser de cadeia simples. Já o
RNA geralmente tem cadeia simples. O material genético do vírus replica-se dentro da
célula, até esta desgastar suas reservas. O RNA pode ser de filamento positivo, e
funciona como um mensageiro da informação genética (RNAm), ou pode ser um filamento
negativo, que serve como modelo para produção de RNAm, que será produzido pela
célula hospedeira.
Todo o processo de replicação do material genético viral ocorre após a
penetração e o desnudamento do vírus. A penetração da partícula viral ocorre após a
interação com moléculas da superfície da célula hospedeira. O desnudamento ocorre
após a fusão da partícula viral diretamente com a superfície da célula ou por endocitose
mediada pelos receptores.
A replicação e expressão do material genético de um vírus variam bastante,
dependendo do tipo de material genético (DNA, RNA, fita simples ou fita dupla e
polaridade positiva ou negativa). Porém, de forma genérica todos os vírus precisam
assegurar pelo menos três funções importantes, replicação do genoma (enzimas como
RNA polimerase), empacotamento do genoma (proteínas estruturais) e proteínas que
alteram o metabolismo da célula infectada, permitindo assim a multiplicação viral.
A resposta imune contra o vírus inicia-se durante a fase de replicação do material
genético e expressão das proteínas virais. As células infectadas produzem uma citocina
chamada interferon alfa (do tipo 1) que tem atividade antiviral.
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Tab. II. Principais vírus e as doenças que causam
VÍRUS DOENÇA PRIMÁRIA RECIDIVA
mononucleose infecciosa
Epstein-Baar Vírus
hepatite
(EBV, HHV-4)
encefalite
mononucleose
Citomegalovírus
hepatite
(CMV, HHV-5)
doença de inclusão citomegálica
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Os vírus, também são processados pelo sistema imune, não em vesículas, mas
em estruturas especiais chamadas proteosomas. Os proteosomas fragmentam o vírus em
peptídeos que são transportados para o retículo endoplasmático por proteínas associadas
ao transporte 1 e 2 (TAP 1 e TAP 2 do inglês, Transport Associate Protein 1 and 2). As
moléculas do MHC de classe I também se reúnem dentro do retículo endoplasmático
rugoso. As moléculas do MHC de classe I se ligam aos peptídeos do vírus e migram para
a superfície celular.
Os linfócitos T CD8 reconhecem as moléculas da classe I, que agora contêm
fragmentos de vírus, e ligam-se a elas. Quando a conexão se completa, um sinal enviado
através da membrana celular que desencadeia a ativação destes linfócitos T antígenos
específicos. A maioria destas células se converte em células T killer ou citotóxicas.
Contudo, diferentemente das células NK (natural killer), as células T citotóxicas
só matam as células infectadas com o vírus, em particular, que estimulou a sua ativação.
A Figura 26 mostra a produção em dias, da resposta celular e humoral durante uma
infecção viral. Por exemplo, as células T citotóxicas ajudam a combater o vírus da gripe. A
razão pela qual a maioria das pessoas necessita de 7 a 10 dias para recuperar da gripe
deriva de ser esse o tempo que demora a gerar células T citotóxicas especialmente
concebidas para combater o vírus que causa a referida doença.
Quando o vírus é fagocitado pelo macrófago é processado em vesículas
fagocíticas. Os peptídeos, fragmentos do vírus, se ligam ao MHC de classe II e são
apresentados para linfócitos Th CD4.
O primeiro anticorpo produzido é a da classe IgM, que aparece no início da
infecção. Aparece no início da infecção e tem função de neutralizar o vírus causador da
infecção. A IgM percorre a circulação para ligar-se ao vírus específico. Assim, procura
impedir a disseminação da infecção.
O segundo anticorpo que aparece é a IgG, ainda mais específico, menor que a
IgM passa do vaso sanguíneo para o tecido infectado para neutralizar o vírus no foco
inflamatório, porém não consegue atuar nas mucosas. Aparece cerca de 12 dias após o
início da infecção.
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Vírus
LT
Resposta
NK Anticorpos
CD8
0 7 14 21
Dias pós infecção
Fig. 26.Resposta imune pós infecção viral. No início a resposta é
mediada por células NK, seguida pela proteção mediada por
linfócitos TCD8 (citotóxicos). O controle da infecção por
anticorpos ocorre mais tarde.
O terceiro anticorpo é a IgA, que age em locais onde nenhum outro anticorpo
consegue atuar, como nas mucosas. Ainda, oferece defesa contra re-infecção em pontos
estratégicos do corpo (portas de entrada - mucosas respiratórias, alimentar e urogenital).
A Figura 27 mostra a localização dos anticorpos no organismo.
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Fig. 27.Localização dos anticorpos no
organismo.
É possível adquirir proteção imediata contra uma infecção viral, recebendo uma
injeção ou uma infusão de imunoglobulinas. A referida infusão contém anticorpos que
foram produzidos por outra pessoa ou então por um animal. Por exemplo, quem viaja para
uma zona com prevalência de hepatite A pode receber uma injeção de imunoglobulina
contra este tipo de vírus (causador da hepatite).
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5.3. IMUNOPATOLOGIA DE INFECÇÕES CAUSADAS POR FUNGOS.
A B
C D
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Duas formas de fungos infectam o homem, e podem viver nos tecidos
extracelulares ou dentro dos fagócitos. Os fungos podem estar na forma de leveduras ou
de bolores, e ainda alguns fungos podem apresentar dimorfismo celular, hora podem
estar na forma de levedura e hora na forma de bolor (Figura 29).
Entretanto, muito menos se sabe acerca da resposta imune frente a fungos, do
que se sabe sobre a resposta imune frente a bactérias e vírus. Essa carência de
conhecimento é parcialmente devido à escassez de modelos animais para micoses e
parcialmente devido ao fato de que essas infecções ocorrem em indivíduos que são
incapazes de estabelecer uma resposta imune efetiva. Portanto, as respostas imunes a
esses microorganismos são, freqüentemente uma combinação entre uma resposta imune
celular e resposta imune humoral.
Fig. 29.
29.AA figura a esquerda mostra um fungo na forma de bolor (indivíduos
multicelulares). Enquanto que na figura a direita, as setas mostram
um fungo na forma de levedura (indivíduos unicelulares).
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Algumas cepas de fungos inibem a produção de citocinas como IL-12 e TNF-α
produzidas pelos macrófagos e estimulam a produção de IL-10, desativando assim a ação
do macrófago.
A imunidade mediada por células (T CD 4 e T CD8) é a única forma de combater
fungos que são intracelulares. E, em algumas situações a inflamação granulomatosa é
uma forte ação para o controle da disseminação do fungo.
Os fungos também desencadeiam uma resposta imune humoral mediada por
anticorpos específicos que ajudam no diagnóstico sorológico. Entretanto, a eficácia
protetora da imunidade humoral não está bem estabelecida.
Devido a que muitas infecções fúngicas se desenvolvem lentamente, podem
passar meses ou anos antes que uma pessoa perceba de que necessita de observação
médica. Estas infecções podem ser difíceis de tratar e o tratamento faz-se habitualmente
durante muito tempo.
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