Pendekatan umum untuk cyclopentenone neuroprostanes:

total sintesis 14-A4-NeuroP

Enrico Brunoldi

Departemen Kimia Organik, Universitas Pavia, Viale Taramelli 10, 27100 Pavia, Italy

enrico.nashvillegmail.com

Didedikasikan untuk Morrow’s group pada kesempatan ulang tahun pertama kolaborasi yang

bermanfaat.

Neuroprostanes dihasilkan secara in vitro dan in vivo oleh oksidasi radikal bebas yang

dikeluarkan oleh docosahexaenoic acid (DHA). Fenomenalnya sering disebut sebagai lipid

peroxidation, telah lama dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif, seperti Alzheimer dan

Parkinson. Untuk mengatur tes diagnostik untuk patologi ini, kami memulai dalam sintesis

cyclopentenone neuroprostanes untuk digunakan sebagai biomarker in vivo. Sintesis 14-A4-

NeuroP (1), telah diwujudkan melalui pendekatan asli yang berdasarkan Julia olefination yang

sangat stereoselektif dan, karena fleksibilitasnya, dapat dianggap pendekatan umum terhadap

cyclopentenone neuroprostanes.

1. Pendahuluan

Penyakit neurodegeneratif, kerusakan kognitif ringan, Alzheimer, demensia Lewy bodies dan

Parkinson, mempengaruhi jutaan orang, sangat mengurangi kualitas hidup mereka dan sebagian

besar kasus dapat menyebabkan kematian. Oleh karena itu, upaya-upaya besar telah dilakukan

untuk mendapatkan pengetahuan yang lebih mendalam tentang Patogenesis dan untuk

mengembangkan tes diagnostic non-invasif. Sejak terstimulsinya lipid peroxidation yang

disebabkan oleh stres oksidatif terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit sistem saraf pusat,

hal itu telah diusulkan untuk menggunakan produk mediated peroxidation radikal

docosahexaenoic acid (C22:6ω 3, DHA), bernama neuroprostanes (NeuroPs), sebagai biomarker

spesifik dan praktis untuk menilai stres oksidatif dan kerusakan saraf, serta untuk mengevaluasi

efek dari terapi [1]. Termotivasi oleh aspek-aspek ini, oleh kurangnya sintesis yang memadai

dan fitur struktural yang menantang, kami memulai dalam sintesis total 14-A4-NeuroP (1)

sebagai campuran rasemik diastereomers.

2. Analisis Retrosynthetic

Sejak NeuroPs dibentuk in vivo sebagai rasemik campuran diastereomers melalui jalur non-

enzimatik dari DHA [2], kami memulai dalam sintesis campuran 14-A4-NeuroP. Tantangan

sintetis utama adalah -cis stereokimia relatif dari dua rantai lateral pada lima cincin, yang

terbukti kurang stabil daripada -trans stereokimia yang umumnya ditemukan di prostanoids. Dari

sudut pandang rosynthetic kami membayangkan pemutusan fundamental pertama, dalam analogi

dengan terkenal prostaglandin kimia, berdasarkan retro-Wittig olefination [3]. Pendekatan ini

mengidentifikasi lactol 2 sebagai pasangan reaksi electrophylic. Instalasi rantai rendah, di sisi

lain, didasarkan pada pendekatan asli, yaitu retro-Julia olefination, mengidentifikasi aryl-sulfone

3 dan aldehida 4 sebagai pasangan reaksi. Sementara sebelumnya dapat disintesis dari senyawa

5, kunci menengah sudah disiapkan di laboratorium kami [4], yang terakhir dapat diperoleh dari

alkohol 7 melalui pendekatan Kiliani-Fischer. Pemutusan ikatan C4-C5 dalam alkohol 7

akhirnya diidentifikasi 1-butynol dan 1-bromo-2-pentyne sebagai pendahulu untuk Stephen-

Castro coupling [5].

Gambar 1: Pembentukan NeuroPs dari DHA oleh reaksi Reactive Oxygen Species (ROS)

Gambar 2: Analisis Retrosynthetic dari 14-A4-NeuroP.

3. Sintesis

Sintesis 14-A4-NeuroP sebagai campuran rasemik diastereomers bermula dengan kopling antara

1-butynol dan 1-bromo-2-pentyne, menghasilkan 1,4-diyne 9 tidak stabil sebagai satu-satunya

produk. Senyawa 9 kemudian mengurangi stereoselectively dan diturunkan menjadi 1,4-diene 7

dengan menggunakan H2 dan Lindlar Catalyst dalam 70% hasil. Pengurangan dengan NiP2

menghasilkan hasil yang sebanding tetapi lebih rendah dari stereoselectivity. Oksidasi 7

dilakukan dengan DMP, dan setelah pemurnian parsial dihasilkan aldehida yang tidak stabil [6],

KCN, 18-c-6 dan TBSCN ditambahkan untuk memberikan penambahan satu pot yang tepat dan

perlindungan untuk mendapatkan hasil cyanohydrine 6 pada 80% hasil. Pengurangan nitrile

untuk aldheyde dengan DIBAl-H -78 °C yang gagal, dan penggunaan kompleks n-BuLi.DIBAl-

H [7] dibuat in situ di 0 °C diminta untuk mendapatkan rasemik aldheyde 4, yang diperoleh

dalam 55% hasil sebanyak lima langkah.

Di sisi lain aryl sulphone 3 diperoleh dalam dua langkah dalam 76% hasil dari 5 dengan

Mitsunobu thioetherification PT-SH, DEAD dan Ph3P dan oksidasi chemoselective atom S

dengan H2O2 dan (NH4)2MoO4. Saat aryl sulfone 3 diperlakukan dengan KHMDS, terlepas dari

nilai-nilai yang lebih baik dari pKa untuk laktone dan gugus sulfone [8], chemoselective

deprotonation terjadi pada yang terakhir, dan carbanion yang dihasilkan mudah bereaksi dengan

aldehida 4 untuk menghasilkan olefine yang diinginkan dengan E-stereoselectivity lengkap.

Pengurangan laktone 10 dengan DIBAL-H di THF akhirnya memberikan lactol 2 kuantitatif.

Gambar 3: Sintesis lactol 2: a) NaI 1.2 eq, CuI 1.2 eq, CsCO3 1.2 eq, DMF, r.t., 3 h; b) Lindlar
cat. 77 % dalam w/w, hexane/AcOEt 1:1, r.t., 12 h, 70 % (langkah 2); c) DMP 1.15 eq, DCM,
r.t., 1 h, kemudian TBSCN 1.2 eq, 18-c-6 0.1 eq, KCN 0.1 eq, 80 % (dari 7); d) DIBAl-H 1.7 eq,
n-BuLi 1.68 eq, 0°C, 45 min, kemudian 6, 45 min, 94 %; e) Ph3P 1.2 eq, PT-SH 1.2 eq, DEAD
1.3 eq, PhMe, 0°C, 3 h, 96 %; f) (NH4)2MoO4 15 % w/w, H2O2 30 %, 12 h, 78%; g) KHMDS 1.2
eq, DME, -78°C, 50 min, kemudian 4 1.15 eq, dari -78°C ke r.t., 12 h, 60 %; h) DIBAl-H 1.2 eq,
THF, -78°C, 99%.
Gambar 4: Penyelesaian sintesis: i) Me(MeO)NH•HCl, n-BuLi, THF, -78 °C, than PPTS, EVE,
DCM, 64% dari semua hasil; j) DIBAl-H, THF, -78 °C, than KHMDS, 8, PhMe, r.t., diikuti oleh
aldehyde, -78 °C, 70%; k) PPTS, EtOH/DCM (6:1), than Ba(OH)2•8H2O, MeOH, 73%; l) DMP,
DCM, than 48 % aq HF, MeCN, r.t., 95%.

Reaksi Wittig lactol 2 menghasilkan di selektivitas rendah atau dalam pembentukan

produk sampingan yang tidak terpisahkan oleh produk dari olefin yang dikehendaki, tergantung

pada kondisi reaksi. Dengan demikian laktone 10 dibuka sebagai Wienreb amida. Perlindungan

hidroksil dihasilkan sebagai ethoxyethyl ether (EE) memungkinkan pengurangan amida dengan

DIBAL-H untuk menghasilkan aldheyde yang tidak stabil yang secara langsung digunakan

dalam reaksi berikutnya. Ketika reaksi Wittig dengan garam phosphonium 8 telah dilakukan,

aldehida yang baru terbentuk di bawah kondisi bebas garam [9], olefine yang diinginkan

diperoleh sebagai satu-satunya Z-stereoisomer dalam 70% hasil. Dengan senyawa 12, sintesis

14-A4-NeuroP berjalan lancar. Kelompok pertama hidroksil pada C-8 dan asam karboksilat

deprotected dengan menggunakan PPTS dalam EtOH/DCM dan Ba(OH)28·H2O di MeOH

masing-masing. Kemudian kelompok hidroksil teroksidasi dengan DMP, untuk menghasilkan

senyawa 13 di 73% menghasilkan lebih dari 3 langkah. Pembelahan eter TBS sisa akhirnya

menghasilkan 14-A4-NeuroP sebagai campuran diasteromers, tetapi tanpa epimerization

stereocenters C-7 yang cukup besar dan C-11 ke konfigurasi tidak diinginkan – trans yang lebih

stabil.

4. Kesimpulan

Kesimpulan dari sintesis total cyclopentenone NeuroP selesai dengan total hasil yang baik.

Target molekul diperoleh sebagai campuran α/β diasteromers di C-14, seperti terbentuk secara

alami. Sejak itu perbedaan antara senyawa milik dari berbagai seri NeuroPs diwakili oleh

panjang relatif dari rantai lateral, pendekatan ini dapat dianggap sebagai sebuah strategi umum

untuk sintesis cyclopentenone NeuroPs.