Statin dalam Sindroma Koroner Akut,

Apakah Rekomendasi Panduannya Cocok dengan Bukti?

Ryan P. Morrissey, MD, * George A. Diamond, MD, * ‡ Sanjay Kaul, MD * † § Los Angeles, California
Atas dasar bukti yang diperoleh dari studi observasional, uji coba terkontrol secara acak dan meta-analisis mereka, pedoman saat
ini merekomendasikan memulai terapi pra-discharge statin dosis tinggi terlepas dari tingkat low-density lipoprotein (LDL) pada
pasien dengan sindrom koroner akut (ACS). Peninjauan yang teliti terhadap bukti menunjukkan bahwa inisiasi dini terapi statin
dosis tinggi mengurangi iskemia berulang dan dapat mengurangi revaskularisasi, tetapi tidak memberi manfaat dalam hal hasil
klinis yang keras seperti kematian atau infark miokardial dalam salah satu uji coba terkontrol secara acak, dan mungkin
berhubungan dengan peningkatan hasil akhir yang berhubungan dengan hati dan otot yang mengarah pada peningkatan penarikan
dan kepatuhan jangka panjang suboptimal. Manfaat kematian jelas dalam analisis gabungan dari uji coba terkontrol secara acak
hanya pada tindak lanjut jangka panjang (24 bulan) tetapi bukan jangka pendek (4 bulan). Peran penting dari waktu inisiasi terapi
(awal vs terlambat) pada profil risiko-manfaat pengobatan statin belum dinilai secara sistematis. Tidak jelas apakah manfaat
klinis disebabkan efek penurunan lipid atau lipid-independen. Akhirnya, ambang batas LDL yang optimal untuk memulai
pengobatan atau target tingkat LDL untuk pengobatan di ACS masih belum ditentukan. Atas dasar pengamatan ini, dan meskipun
alasan patofisiologi yang menarik, pembenaran untuk Kelas I saat ini, Tingkat Bukti: Rekomendasi untuk terapi statin pada
pasien dengan ACS tetap terbuka untuk dipertanyakan. (J Am Coll Car- Diol 2009; 54: 1425–33) © 2009 oleh American College
of Cardiology Foundation
“Tidak ada fakta, hanya interpretasi.”
—Friedrich Nietzsche (1)

Setiap tahun, hampir 1,5 juta orang yang tinggal di AS menderita sindrom koroner akut (ACS) (2). Pemberian
aspirin, beta-blocker, dan angiotensin-converting inhibitor pada pasien selama ACS telah terbukti bermanfaat (3-5).
Bukti yang mendukung penggunaan statin, bagaimanapun, kurang jelas (6).
Statin jelas mengurangi mortalitas dan morbiditas kardiovaskular dalam pencegahan penyakit jantung koroner
primer dan sekunder (PJK) (7). Sebagian besar percobaan pencegahan sekunder telah terbatas pada jangka waktu
segera (3 sampai 6 bulan) setelah kejadian akut koroner indeks (7). Akibatnya, selama dekade terakhir, sejumlah
investigasi secara khusus mengevaluasi peran statin selama perjalanan ACS. Berdasarkan hasil dari penelitian ini,
terapi statin intensif dini telah secara resmi disahkan sebagai pedoman pengobatan (3,4) dan ukuran kinerja (5) pada
pasien dengan ACS. Kami di sini meninjau basis bukti untuk mendukung rekomendasi kebijakan ini.
Keampuhan Statin Terapi
Statin menunjukkan sejumlah efek biologis yang mungkin relevan dalam pengaturan kejadian iskemik akut (8).
Mereka bertindak cepat untuk meningkatkan fungsi endotel vaskular (8-10), meredakan peradangan vaskular (8,11),
menstabilkan plak (12), kecenderungan prothrombosis yang benar (8,12), dan mempengaruhi perlindungan dan
remodeling miokardial (13). Efek-efek ini mungkin berhubungan dengan pengurangan low-density lipoprotein
(LDL) atau berbagai mekanisme independen-LDL - yang disebut efek pleiotropic. Pentingnya pentingnya kedua
mekanisme ini terus diperdebatkan secara hangat.
Sebuah analisis meta-regresi menemukan bahwa nonstatin (diet, sekuestrasi asam empedu, dan operasi bypass
ileum) dan intervensi statin pada pasien stabil tampaknya mengurangi risiko PJK dengan cara yang sama, konsisten
dengan hubungan 1-ke-1 dengan derajat Menurunkan kolesterol LDL (14). Ini juga berlaku untuk uji coba ACS.
Sebagai contoh, meskipun ada penurunan yang signifikan dalam penanda inflamasi, pengurangan lebih besar sebesar
31% pada LDL dengan atorvastatin 80 mg dibandingkan pravastatin 40 mg dikaitkan dengan pengurangan tambahan
18% pada peristiwa CHD di PROVE-IT (Pravastatin atau Evaluasi Atorvastatin dan Terapi Infeksi) percobaan (15).
Demikian pula, pengurangan 14% lebih besar pada LDL dikaitkan dengan hasil 12% lebih baik dalam kelompok
pengobatan statin agresif dalam uji coba A sampai Z (Aggrastat to Zocor) (16). Sebuah meta-analisis dari uji coba
terkontrol plasebo menemukan bahwa statin terapi tidak memiliki efek signifikan pada protein C-reaktif, biomarker
inflamasi, setelah penyesuaian untuk perubahan LDL (17). Pemodelan multivariat mengungkapkan bahwa hanya 2%
hingga 11% dari perubahan protein C-reaktif (28% pengurangan) tidak dapat dipertanggungjawabkan oleh
penurunan LDL. Dengan demikian, hasil ini memberikan bukti yang tidak cukup untuk mendukung efek pleiotropik
dari statin. Namun demikian, peran terapi statin pada pasien dengan ACS lebih bergantung pada observasi empiris
daripada mekanisme aksi. Kemanjuran terapi statin dalam ACS telah dievaluasi dalam penelitian observasional,
analisis post-hoc dari uji klinis ACS yang dilakukan untuk tujuan lain, plasebo atau uji coba terkontrol secara acak
terkontrol dan meta-analisis mereka. Hasil uji kunci dan meta-analisis dirangkum dalam Tabel 1.
Studi observasional. Sejumlah penelitian observasional menunjukkan bahwa statin menurunkan hasil kardiovaskular
utama termasuk mortalitas sekitar 30% hingga 40% pada subjek pengobatan dibandingkan dengan subjek kontrol
ketika diinisiasi sebelum atau saat dikeluarkan setelah ACS (18-24). Dalam registri besar Swedia, RIKS-HIA
(Daftar Informasi dan Pengetahuan tentang Perawatan Intensif Perawatan Jantung Swedia), dari hampir 20.000
pasien perawatan intensif jantung, pengobatan dengan statin dikaitkan dengan mortalitas 1 tahun yang secara
signifikan lebih rendah (risiko relatif yang disesuaikan). : 0,75, 95% interval kepercayaan [CI]: 0,63 hingga 0,89)
(19). Pengamatan ini dikonfirmasi dalam analisis gabungan dari GUSTO-IIb (Pemanfaatan Global Streptokinase dan
TPA untuk Arteri Okbutan IIb) plus PURSUIT (Platelet Glycoprocin IIb / IIIa pada Angina Tidak stabil: Penindasan
Reseptor Menggunakan Terapi Integrilin) percobaan yang mendaftarkan tentang 20.000 pasien (rasio hazard
kematian disesuaikan [HR]: 0,67, 95% CI: 0,48-0,95) (25), NRMI (National Registry of Myocardial Infarction) 4
database (disesuaikan odds rasio odds di rumah sakit [OR]: 0,58, 95% CI: 0,54 hingga 0,63) (22), dan Nagashima
dkk. (24) yang menunjukkan manfaat kematian berkelanjutan pada 5 tahun follow-up. Manfaat yang terkait dengan
inisiasi awal terapi statin didokumentasikan dalam registri NMRI-4 ditambah dengan bahaya yang terkait dengan
statin berhenti tiba-tiba setelah ACS didokumentasikan dalam registri NMRI-4 (22) dan PRISM (Inhibisi Reseptor-
Platelet untuk Manajemen Sindrom Iskemik ) studi (26) lebih lanjut menyoroti efektivitas pengobatan statin.
Sebaliknya, analisis gabungan dari SYMPHONY pertama dan kedua (Sibrafiban Versus Aspirin untuk
Menghasilkan Proteksi Maksimum Dari Peristiwa Jantung Iskemik Sindroma Pasca Akut akut) tidak menemukan
perbaikan dalam hasil (mortalitas yang disesuaikan HR: 0,99, 95% CI: 0,73 ke 1.33) (27). Ketidakkonsistenan di
antara studi-studi observasi ini kemungkinan terkait dengan pembauran yang muncul dari perbandingan yang tidak
dirandomisasi dan heterogenitas pada waktu terapi statin.
Uji coba acak. Beberapa terkontrol plasebo (28-35) dan 2 percobaan acak kontrol aktif (15,16) telah mengevaluasi
efikasi dan keamanan statin dalam ACS. Dengan pengecualian uji MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering) (32), tidak satu pun uji coba terkontrol plasebo menunjukkan penurunan
signifikan pada titik akhir primer. Namun, penelitian ini dibatasi oleh kekuatan statistik yang tidak mencukupi untuk
mendeteksi perbedaan dibandingkan dengan plasebo karena terminasi penelitian dini sebagai konsekuensi dari
pendaftaran yang lambat dalam PACT (Plasminogen Activator-Angioplasty Compatibility Trial) (33), penarikan
statin dalam PRINCESS (Pencegahan Peristiwa iskemik oleh Pengobatan Awal Cerivastatin setelah Infark Miokard
Akut) percobaan (34), atau tingkat kejadian rendah dalam FLORIDA (Fluvastatin pada Risiko Berkurang Setelah
Akut Myocardial Infarction) trial (35). Dalam penelitian MIRACL, pengurangan titik akhir komposit primer
didorong oleh angina berulang yang membutuhkan rawat inap tanpa efek yang signifikan pada kematian, serangan
jantung, infark miokard (MI), atau revaskularisasi (32). Selanjutnya, analisis interim yang tidak direncanakan
dilakukan dalam uji coba MIRACL tanpa penyesuaian nilai p dalam hasil yang dilaporkan (p 0,048). Apakah titik
akhir primer akan mencapai signifikansi statistik jika penyesuaian tersebut dibuat tetap tidak jelas.
Meta-analisis. Sebuah meta-analisis dari 12 percobaan membandingkan terapi statin dini dengan plasebo atau
perawatan biasa menunjukkan bahwa inisiasi terapi statin dalam 14 hari setelah onset ACS tidak mengurangi
kematian, MI, atau stroke pada 4 bulan masa tindak lanjut (6). Metaanalisis tambahan dari uji coba terkontrol acak
menunjukkan bahwa inisiasi awal statin setelah ACS meningkatkan hasil kardiovaskular, meskipun manfaat ini
membutuhkan 6 bulan untuk kejadian morbid (36) dan 24 bulan untuk kejadian fatal (36,37) menjadi jelas. .
Keamanan Terapi Statin
Dosis statin moderat umumnya aman dan ditoleransi dengan baik (Tabel 1). Mengenai keamanan statin dosis tinggi
yang digunakan dalam uji coba ACS, dosis yang lebih tinggi dari simvastatin dikaitkan dengan insidensi miopati
yang lebih besar dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dalam uji coba A sampai Z (Tabel 1), sebuah temuan
juga diamati dalam SEARCH (Studi Efektivitas Reduksi Tambahan dalam Kolesterol dan Homosistein), sebuah
penelitian baru-baru ini terhadap penurunan LDL yang agresif dan moderat pada lebih dari 12.000 korban serangan
jantung (38). Ada 53 kasus miopati dilaporkan dengan simvastatin 80 mg dibandingkan dengan hanya 3 kasus
dengan 20 mg simvin statin. Demikian pula, insiden peningkatan enzim hati yang lebih besar terlihat dengan
atorvastatin 80 mg / hari dibandingkan dengan 40 mg / hari pravastatin dalam studi PROVE-IT (15). Dalam
penelitian MIRACL, ada peningkatan 4 kali lipat yang signifikan secara statistik pada peningkatan enzim hati
dengan 3 kasus hepatitis (2 diantaranya sembuh setelah penghentian) (32). Meta-analisis uji coba statin intensif
versus dosis sedang menunjukkan peningkatan 2-5 kali lipat pada hati yang merugikan dan peristiwa otot, dan
peningkatan efek samping yang membutuhkan penghentian terapi (39-41). Secara umum, titrasi ke atas statin dari 40
hingga 80 mg dikaitkan dengan peningkatan beberapa kali lipat toksisitas hati atau otot (kemungkinan berkontribusi
terhadap kepatuhan yang lebih rendah) sambil hanya menyediakan 6% hingga 7% pengurangan LDL tambahan
(mencerminkan hubungan log-linear antara pengurangan LDL dan dosis statin) (Tabel 1). Selain itu, tingkat
kejadian buruk dalam praktek klinis dunia nyata kemungkinan jauh lebih tinggi (42) daripada yang dilaporkan dalam
uji klinis karena kriteria eksklusi yang ketat dan fase run-in yang digunakan dalam uji coba yang "menyaring"
pasien yang tidak toleran terhadap statin.

Pedoman untuk Terapi Statin di ACS

American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) saat ini memberikan Kelas I, Tingkat
Bukti: A (bukti kuat dan meyakinkan yang mendukung manfaat lebih dari resikonya) rekomendasi untuk memulai
terapi statin pra -turunkan apakah tingkat LDL awal (3,4). Selain itu, pedoman juga menyediakan Kelas I, Tingkat
Bukti: Rekomendasi untuk target LDL 100 mg / dl dan Kelas IIa, Tingkat Bukti: A (bukti yang wajar tetapi
berkualitas tinggi) untuk target LDL 70 mg / dl di ACS (3,4). Mari kita periksa apakah rekomendasi pedoman ini
didukung oleh bukti.
Waktu terapi statin. Peran penting dari waktu inisiasi terapi statin (yaitu, awal vs terlambat selama rumah sakit atau
pra-vs pasca-discharge) telah secara resmi dievaluasi hanya dalam 2 studi observasional dan 1 uji coba terkontrol
secara acak.
Li et al. (43) membandingkan pasien yang memulai terapi statin 2 hari versus 2 hari setelah masuk untuk episode
pertama ACS. Setelah analisis multivariat, tidak ada pengaruh yang signifikan pada titik akhir primer pada 4 bulan
atau pada 12 bulan. Demikian pula, Saab et al. (44) mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil
kardiovaskular pada 6 bulan pada pasien yang menerima terapi statin 24 jam versus 24 jam setelah masuk. Data
observasi ini tidak menyarankan keuntungan pengobatan untuk memulai pengobatan statin dalam 24 hingga 48 jam
masuk untuk ACS.
Uji klinis acak A sampai Z (16) membandingkan terapi antiretroviral konservatif dini pada pasien dengan ACS.
Pasien secara acak dalam 5 hari penerimaan ke simvastatin 40 mg / hari selama 1 bulan diikuti oleh simvastatin 80
mg / hari dibandingkan dengan plasebo selama 4 bulan (fase akut) diikuti oleh simvastatin 20 mg / hari sesudahnya
(fase kronis). Tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil yang diamati baik selama fase akut (titik akhir primer HR:
1,01, 95% CI: 0,83-1,25) atau pada 24 bulan (HR: 0,89, 95% CI: 0,76-1,04). Namun, persidangan dibatasi oleh
kekuatan yang tidak mencukupi karena lebih sedikit dari yang diharapkan terjadi di persidangan (652 bukan 970
yang direncanakan) (16).
Batas perawatan. Pengaruh baseline pre-treatment LDL pada manfaat klinis terapi penurun lipid masih
kontroversial. Dua studi observasional melaporkan hasil yang menguntungkan pada pasien yang diresepkan
pengobatan statin pada debit bahkan pada mereka dengan kadar LDL 100 (45) atau 60 mg / dl (46). Sebaliknya, uji
coba terkontrol secara acak telah menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Sebuah analisis post hoc dari sidang
CARE (Cholesterol And Recurring Events) tidak menemukan manfaat signifikan penurunan LDL dengan prava-
statin 40 mg pada individu yang tingkat LDL dasarnya adalah 125 mg / dl (47). Namun, dalam analisis post hoc dari
studi HPS (Heart Protection Study), manfaat signifikan terlihat pada individu berisiko tinggi bahkan ketika kadar
LDL awal mereka rendah, yaitu, 100 mg / dl (48). Data dari uji coba penurunkan LDL yang intensif dan versus
moderat memberikan informasi yang tidak konsisten dalam hal ini. Hubungan ambang terlihat pada penelitian TNT
(Treatment to New Target) (34% pengurangan pada mereka dengan LDL awal 125 mg / dl dibandingkan dengan
pengurangan 7% pada mereka dengan LDL 125 mg / dl) (49) dan PROVE Uji coba -IT (37% pengurangan pada
mereka dengan LDL baseline 132 mg / dl dibandingkan dengan pengurangan 7% pada mereka dengan LDL 92 mg /
dl) (50), tetapi tidak dalam studi IDEAL (Penurunan Incremental dalam Endpoints melalui Aggressive Lipid
Lowering) (51). Dalam PROVE-IT (50) dan MUSASHI-AMI (Studi Multisenter untuk Strategi Penurunan Lipid
Agresif oleh HMG-CoA Reductase Inhibitors pada Pasien dengan Infark Miokard Akut) (31) percobaan, manfaat
terapi intensif semakin menurun sebagai garis dasar Kolesterol LDL menurun. Analisis multivariabel pasca hoc dari
percobaan PROVE-IT mengungkapkan tidak ada bukti bermanfaat pada pasien dengan LDL baseline 66 mg / dl
(50). Sebuah meta-analisis data dari 90.056 pasien dalam 14 percobaan menunjukkan bahwa manfaat pengobatan
yang terkait dengan statin tidak terbukti terkait dengan tingkat LDL pra-perawatan awal tetapi untuk penurunan
kadar LDL — pengurangan 40 mg / dl pada LDL. diterjemahkan menjadi peningkatan 20% dalam hasil (7).
Keterbatasan utama adalah bahwa tidak satu pun dari uji coba ini adalah pasien yang diacak untuk terapi statin
berdasarkan tingkat LDL pra-perawatan rendah dan tinggi. Dengan demikian, rekomendasi pedoman untuk memulai
terapi statin di ACS terlepas dari tingkat LDL awal mencerminkan penekanan saat ini pada risiko berdasarkan
stratifikasi daripada pendekatan tingkat LDL yang digerakkan untuk mengobati dislipidemia. Justifikasi untuk
pendekatan ini, bagaimanapun, didasarkan pada ekstraporasi dari pengamatan epidemiologi, review post-hoc data
percobaan, pendapat ahli, dan keyakinan dalam efek pleiotropik statin daripada kesimpulan berbasis bukti yang
berasal dari prospektif acak terkontrol percobaan.
Target pengobatan. Rekomendasi pedoman ACC / AHA saat ini untuk target pengobatan statin diadaptasi dari target
LDL yang diusulkan oleh pedoman Program Nasional Kolesterol Edukasi yang menawarkan “pilihan” tujuan LDL
sebesar 70 mg / dl untuk pasien yang diyakini memiliki risiko sangat tinggi penyakit jantung atherosclerotic seperti
ACS dan target target LDL “ambisius” yang kurang ambisius sebesar 100 mg / dl untuk pasien berisiko tinggi
standar (52). Validitas ilmiah dari target ini, terutama target LDL ultralow sebesar 70 mg / dl, telah ditantang baru-
baru ini oleh Hayward et al. (53) karena tidak didasarkan pada bukti yang meyakinkan. Lebih jauh lagi, mereka juga
tetap tidak yakin tentang bukti yang sebelumnya dikutip mendukung tujuan LDL 100 mg / dl untuk pasien berisiko
tinggi, menunjukkan beberapa batasan metodologis seperti kegagalan untuk memperhitungkan pembaur yang
diketahui seperti "sehat relawan "efek, analisis pasca-pengacakan berdasarkan data pengamatan kohort, kurangnya
pengacakan untuk dicapai Target LDL, kegagalan untuk mempertimbangkan efek pleiotropik dari statin, dan
kekurangan intrinsik terhadap analisis ekologi yang mendorong rekomendasi pedoman (53). Para pendukung
rekomendasi pedoman melawan kritik ini dengan mengutip sejumlah besar bukti yang baik yang berasal dari klinis
uji coba, data epidemiologi, data antropologi (54) dan data laboratorium eksperimental yang tidak bisa diabaikan.
Pemeriksaan kritis terhadap data menunjukkan bahwa meskipun angiografi (55), ultrasound intracoronary (56) dan
karotid ketebalan intima-media (57) penelitian umumnya ditunjukkan bahwa menurunkan LDL ke tingkat
penangkapan yang sangat rendah atau bahkan berbalik perkembangan aterosklerosis (hasil pengganti), data hasil
klinis sangat sedikit untuk mendukung Hipotesis "lebih rendah adalah lebih baik".
Hasil uji coba lipid intensif menurun dengan terapi statin dosis tinggi dibandingkan penurunan lipid moderat dengan
terapi statin dosis standar — subjek dari 5 acak uji coba terkontrol, 2 pada pasien dengan ACS (PROVE-IT [15], A
sampai Z [16]) dan 3 pada pasien dengan stabil CHD (TNT [49], IDEAL [51], SEARCH [38]) - memberikan
wawasan penting. Tak satu pun dari uji coba ini dirancang untuk mengatasi hipotesis "sugesti untuk menargetkan"
tetapi mereka menggunakan dosis statin yang tetap (dosis tinggi vs standar) sepanjang. Dua dari lima percobaan
membandingkan nonequipotent dosis statin yang berbeda (PROVE-IT dan IDEAL). Pooled LDL pra-perawatan
rata-rata 130 mg / dl dan pasca perawatan LDL rata-rata 101 dan 75 mg / dl dengansedang dan pengobatan
dosisintensif, masing-masing (39). Guideliner merekomendasikan target LDL sebesar 70 mg / dl dicapai dalam 2 uji
coba ACS — median LDL 62 mg / dl dalam percobaan PROVE-IT pada atorvastatin 80 mg / hari (15), 66 mg / dl
dalam percobaan A sampai Z pada simvastatin 80 mg / hari (16) (Tabel 1). Titik akhir primer secara signifikan
berkurang dalam mendukung terapi intensif dalam 2 dari 5 percobaan (PROVE-IT dan TNT), sebagian besar
didorong oleh pengurangan revaskularisasi atau angina tidak stabil yang memerlukan rawat inap dalam uji PROVE-
IT (yang merupakan 75% dari titik akhir gabungan) (15) dan MI nonfatal atau stroke dalam penelitian TNT (49).
Analisis dikumpulkan dari uji coba terkontrol secara acak dari penurunan LDL intensif dan moderat gagal untuk
mengungkapkan manfaat dalam semua penyebab atau mortalitas kardiovaskular (39-41). Meskipun terapi statin
dosis intensif dikaitkan dengan penurunan risiko untuk kejadian kardiovaskular yang penting, itu juga terkait dengan
peningkatan risiko untuk efek samping yang diinduksi statin. Menyatukan hasil dari hanya uji ACS (A sampai Z dan
PROVE-IT), Afilalo et al. (40) melaporkan penurunan semua penyebab kematian dari 4,6% menjadi 3,5% selama 2
tahun (OR: 0,75, 95% CI: 0,61-0,93) dengan terapi statin intensif. Pengamatan serupa juga dilaporkan oleh Josan
dkk. (58). Meskipun kurangnya heterogenitas statistik, ada heterogenitas klinis substansial antara 2 uji coba
sehubungan dengan desain percobaan, karakteristik pasien, protokol pengobatan, dan tingkat kejadian hasil (Tabel
2) yang menentang penggabungan, sehingga menantang interpretabilitas data yang dikumpulkan.

Hasil dari percobaan PROVE-IT telah ditafsirkan sebagai memberikan dukungan kuat untuk penurunan LDL yang
agresif. Namun demikian, ada beberapa masalah dengan desain dan analisis uji PROVE-IT yang layak
dipertimbangkan. Pertama, percobaan PROVE-IT tidak dirancang untuk secara prospektif mengatasi hipotesis “lebih
rendah adalah lebih baik”, yaitu, pengurangan LDL 50% akan lebih bermanfaat daripada pengurangan LDL 25%.
Sebaliknya, hipotesis utama dari percobaan adalah untuk menunjukkan bahwa lipid moderat yang menurun dengan
pravastatin dosis standar akan "tidak jauh lebih buruk" (noninferior) daripada penurunan lipid agresif dengan
atorvastatin dosis tinggi. Dalam sains, hipotesis harus diperbaiki secara a priori dan diuji daripada diasumsikan
(hipotesis harus mendorong data dan bukan sebaliknya). Kedua, perbedaan dalam mendukung penurunan LDL
agresif dengan ator-vastatin sebagian besar didorong oleh penurunan titik akhir lunak angina berulang dan
revaskularisasi (komponen yang paling umum dari titik akhir komposit) dengan dampak tidak signifikan pada titik-
titik akhir yang keras. kematian, MI, atau stroke. Ketiga, fakta bahwa 2 statin berbeda (atorvastatin 80 mg vs
pravastatin 40 mg) dengan efek yang sedikit berbeda pada profil lipid dan kemungkinan sifat pleiotropik yang
berbeda digunakan membuat sulit untuk memastikan apakah semua perbedaan antara 2 rejimen dapat dijelaskan
oleh intensitas penurunan lipid. Akhirnya, analisis post-hoc dari data 4 bulan dalam percobaan PROVE-IT telah
diperdebatkan untuk menunjukkan bahwa manfaat lebih lanjut diberikan tanpa risiko tambahan untuk efek samping
ketika LDL dikurangi menjadi 40 hingga 60 mg / dl dibandingkan dengan 61 hingga 80 mg / dl (59). Namun, 30%
pasien menghentikan terapi obat sebelum waktunya, yang mungkin berkontribusi pada rendahnya tingkat efek
samping yang dilaporkan. Selain itu, kurangnya kekuatan yang memadai untuk mendeteksi efek samping dan sisa
pembaur menantang interpretasi hasil. Analisis post hoc data 2 tahun dalam percobaan PROVE-IT gagal untuk
mengungkapkan perbedaan yang signifikan pada titik akhir primer pada pasien dengan median konsentrasi LDL
tindak lanjut 53 mg / dl dibandingkan 82 mg / dl (50). Oleh karena itu, intensitas terapi statin dan ambang target
terkait pengurangan LDL di mana manfaat masih lebih besar daripada potensi efek samping tetap terbuka untuk
dipertanyakan. Dengan demikian, dapat dikatakan bahwa hasil dari percobaan PROVE-IT tidak memberikan bukti
yang tegas untuk mendukung hipotesis “lebih rendah adalah lebih baik”.
Berdasarkan pengamatan ini, tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan memperlakukan target LDL
tertentu sebagaimana yang dianjurkan oleh pedoman. Sangat menarik untuk dicatat bahwa rekomendasi pedoman
European Society of Cardiology untuk pengobatan statin di ACS kurang optimis dibandingkan dengan pedoman
ACC / AHA. Mereka merekomendasikan inisiasi dini (dalam 1 hingga 4 hari) pengobatan statin dengan tujuan
mencapai tingkat LDL 100 mg / dl (Kelas I, Tingkat Bukti: B), dan terapi penurun lipid intensif dengan tingkat
target LDL 70 mg / dl dimulai dalam 10 hari setelah masuk (Kelas IIa, Tingkat Bukti: B) (60). Tersirat dalam
Tingkat Bukti: rekomendasi B (dibandingkan dengan Tingkat Bukti: Rekomendasi yang didukung oleh pedoman
ACC / AHA) adalah pengakuan kurangnya bukti “berkualitas tinggi” dalam mendukung target perlakuan LDL.
Akhirnya, analisis data yang ada dari uji coba pencegahan primer dan sekunder, termasuk uji coba ACS, dapat
memberikan wawasan yang berguna ke dalam ambang dan masalah target dengan mendokumentasikan hubungan
multivariat (atau ketiadaan) dari hasil klinis ke baseline LDL dan besarnya pengurangan LDL. Salah satu analisis
hipotetis tersebut, yang menunjukkan hubungan manfaat pengobatan berdasarkan tertile LDL garis dasar (dari 70
hingga 100 mg / dl) dan kuartil penurunan persen LDL (dari 10% hingga 30%), diilustrasikan pada Gambar 1. Kami
mendesak mereka yang memiliki akses ke data ini untuk melakukan analisis tersebut. Namun, mengingat kurangnya
pengacakan sesuai dengan ambang batas pengobatan LDL atau untuk mencapai target LDL dalam uji coba ini,
penting untuk diingat sifat eksplorasi analisis tersebut dan kemampuan terbatas untuk menarik kesimpulan dari
mereka. Hanya uji coba terkontrol acak yang dirancang secara tepat untuk secara prospektif mengevaluasi ambang
LDL dan target LDL dapat memberikan bukti yang lebih valid dan persuasif dalam mendukung rekomendasi
pedoman untuk menginformasikan praktik klinis.
Statin Adherence Setelah ACS
Telah diperdebatkan bahwa mungkin alasan paling penting untuk memulai terapi statin selama fase rumah sakit dari
ACS adalah untuk memastikan bahwa pasien menerima komponen kritikal dari pencegahan sekunder dan untuk
meningkatkan kepatuhan jangka panjang dengan mengambil keuntungan dari "momen yang bisa diajar" ketika
pasien sangat termotivasi. Penelitian kohort dan observasi terbaru seperti registri NMRI-4 (20) dan CHAMP
(Cardiac Hospitalization Ather- Sclerosis Management Program) (61) dan LTAP (Lipid Treatment Assessment
Project) (62) uji coba telah menunjukkan peningkatan short- dan tingkat kepatuhan jangka panjang ketika statin,
bersama dengan obat kardioprotektif lainnya, dimulai lebih awal sebelum pulang dari rumah sakit. Namun,
penelitian ini dibatasi oleh kurangnya pengacakan dan kurangnya pengobatan statin dosis tinggi. Tingkat drop-out
yang terkait dengan pengobatan statin dosis tinggi dalam uji coba secara acak bukanlah hal yang sepele — hampir
11% selama 4 bulan dalam uji coba MIRACL (32) dan hampir 30% selama 2 tahun di kedua PROVE-IT (15) dan A
sampai Z uji coba (16). Perlakuan intoleransi dan tingkat penarikan dalam praktek klinis dunia nyata mungkin lebih
tinggi daripada yang dilaporkan dalam uji klinis (63,64). Dengan demikian, tidak ada bukti langsung untuk
mendukung peningkatan kepatuhan dengan terapi statin intensif dini. Namun demikian, seseorang masih bisa
membuat kasus untuk memulai statin dosis rendah atau sedang selama rawat inap dan up-titrating untuk mencapai
tingkat target LDL yang diinginkan selama follow-up pasca-rawat inap berikutnya. Ini mungkin membantu
mengoptimalkan kepatuhan (65) dan mempertahankan manfaat yang terkait dengan terapi statin jangka panjang
sambil meminimalkan potensi efek samping.
Implikasi
Secara obyektif meninjau bukti pada statin di ACS, penting untuk tidak melewatkan hutan untuk pohon. Dasar
pemikiran untuk statin di ACS didukung oleh sejumlah besar bukti yang berasal dari laboratorium dasar,
epidemiologi, dan data uji klinis. Meskipun bukti percobaan "tegas" dalam mendukung rekomendasi pedoman ini
bisa dibilang kurang pada saat ini, dan karena ada kemungkinan manfaat dengan sedikit atau tidak ada kemungkinan
bahaya pada kebanyakan pasien, sulit untuk tidak mengakui peran penting untuk terapi statin. di ACS. Adalah
bijaksana untuk merekomendasikan terapi statin dosis rendah hingga sedang sebagai pilihan yang paling tepat untuk
mencapai pengurangan risiko kardiovaskular pada sebagian besar individu tanpa menimbulkan efek buruk,
sedangkan terapi statin dosis intensif mungkin disediakan untuk mereka yang tidak merespon statin dosis rendah
hingga sedang. Namun, tantangan untuk mendapatkan tujuan LDL dalam praktik klinis dibandingkan dengan uji
klinis di mana kurang dari setengah pasien mencapai LDL 70 mg / dl) (15,16,49,51) dan rasio biaya-risiko-biaya
agresif Strategi penurunan LDL dalam praktek klinis (sering menggunakan terapi multidrug dengan potensi bahaya,
pemantauan sering, kepatuhan, dan sebagainya) tidak dapat diabaikan.

Kesimpulan
Pada sindrom koroner akut, inisiasi awal terapi statin dosis tinggi mengurangi iskemia rekuren; dapat mengurangi
vaskularisasi, tetapi tidak memberi manfaat dalam hal hasil klinis keras MI dan stroke; dan mungkin berhubungan
dengan peningkatan hasil akhir yang berhubungan dengan hati dan otot yang mengarah pada peningkatan penarikan
dan kepatuhan jangka panjang suboptimal. Manfaat mortalitas terlihat dalam analisis gabungan dari uji coba hanya
pada jangka panjang (24 bulan) tetapi tidak pada tindak lanjut jangka pendek (4 bulan). Baik manfaat klinis dan
hasil keamanan yang merugikan tampaknya tergantung dosis dan statin. Tidak jelas apakah manfaat klinis dikaitkan
dengan efek penurun lipid atau penurunan-independen. Peran penting dari waktu inisiasi terapi (awal vs terlambat)
pada profil risiko-manfaat pengobatan statin belum dinilai secara sistematis. Akhirnya, ambang batas LDL yang
optimal untuk memulai pengobatan dan pengobatan target LDL tingkat di ACS tetap harus didefinisikan. Atas dasar
pengamatan ini, dan meskipun rasio patofisiologi yang menarik, bukti saat ini tidak cukup untuk membenarkan
Kelas I, Tingkat Bukti: Rekomendasi (sebagaimana didefinisikan sebelumnya) untuk memulai dengan ACS. Lebih
penting lagi, keterbatasan ini juga mempertanyakan peningkatan terbaru dari pedoman ini ke ukuran kinerja (5),
yang biasanya disediakan untuk tingkat bukti tertinggi.

Cetak ulang permintaan dan korespondensi: Dr. Sanjay Kaul, Divisi Kardiologi, Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly
Bou- levard, Los Angeles, California 90048. E-mail: kaul@cshs.org.