Bioquímica II

2011/2
 Vivian Rocha

Sumário
Módulo I ............................................................................................................................. 7
Aula 1 - Glicólise e Fermentação...................................................................................... 7
Glicólise ....................................................................................................................... 7
Fermentação ................................................................................................................. 7
Transportador de Glicose - GLUT ................................................................................ 7
Via glicolítica ............................................................................................................... 8
1a Reação da via: fosforilação da glicose .................................................................. 8
2a Reação da via: isomerização da glicose 6-fosfato a frutose 6-fosfato .................... 8
3a Reação da via: fosforilação da frutose 6-fosfato ................................................... 8
4a Reação da via: quebra da frutose 1,6-bifosfato em duas trioses ............................. 8
5a Reação da via: interconversãode GAP e DHAP .................................................... 8
6a Reação da via: oxidação do GAP e redução do NAD+ .......................................... 9
7a Reação da via: fosforilação da 1a molécula de ATP ............................................... 9
8a Reação da via: Reação da fosfogliceratomutase .................................................... 9
9a Reação da via: Reação da enolase: produção do 2o fosfato de alta energia ............ 9
10a Reação da via: produção da 2a molécula de ATP ................................................ 9
Níveis Hierárquicos de Regulação ................................................................................ 9
Fluxo de Moléculas da Via ....................................................................................... 9
Reguladores Alostéricos ........................................................................................... 9
Hormonal ............................................................................................................... 10
Aula 2 - Metabolismo de Glicogênio .............................................................................. 11
Estoque de Glicogênio ................................................................................................ 11
Mobilização do Glicogênio ......................................................................................... 11
Degradação do Glicogênio .......................................................................................... 11
Síntese de Glicogênio ................................................................................................. 12
Regulação do Glicogênio e da Glicólise ...................................................................... 12
Aula 3 - Regulação da Glicólise e do Metabolismo do Glicogênio .................................. 12
Primeira Regulação - Hexoquinase ............................................................................. 12
Segunda Regulação - PFK 1 ....................................................................................... 13
O que ativa a PFK 2? ............................................................................................. 14
Regulação da PFK 1 - Hepatócito.......................................................................................15
Regulação da PFK 1 - Miócito ...........................................................................................15
Terceira Regulação - Piruvato quinase ........................................................................ 16

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Mecanismo de ação em cascata da Adrenalina (epinefrina) e do Glucagon .................. 16

Cascata de fosforilações que controla simultânea e antagonicamente a síntese e a
degradação de glicogênio ....................................................................................................... 17
Aula 4 - Ciclo de Krebs e Sua Regulação ....................................................................... 18
Estado Alimentado ..................................................................................................... 18
Estado de Jejum .......................................................................................................... 18
Conversão do Piruvato em Acetil-CoA ....................................................................... 19
Ciclo de Krebs ............................................................................................................ 20
Módulo II ......................................................................................................................... 21
Aula 5 - Gliconeogênese ................................................................................................ 21
Relembrando a glicólise .............................................................................................. 21
Enzimas da Gliconeogênese ........................................................................................ 21
Glicose 6-fosfatase ................................................................................................. 21
Frutose 1,6-bifosfatase ........................................................................................... 22
Terceira enzima ...................................................................................................... 22
Regulação das Enzimas da Gliconeogênese ................................................................ 23
Regulação da Frutose 1,6-bifosfatase ..................................................................... 23
Regulação da Glicose 6-fosfatase ........................................................................... 23
Principais Fontes de Carbonos para a Gliconeogênese ................................................ 24
Lactato ................................................................................................................... 24
Ciclo de Cori (alanina como substrato da gliconeogênese) ..................................... 24
Lactato e Alanina gerando Piruvato. ........................................................................... 25
Aula 6 - Cadeia Respiratória .......................................................................................... 26
Visão geral da cadeia transportadora de elétrons e síntese de ATP .............................. 26
Transporte pela mitocôndria ....................................................................................... 27
Lançadeira Malato-Aspartato ...................................................................................... 27
Uso do NADH citosólico na lançadeira Glicerol-Fosfato ............................................ 28
Visão detalhada da cadeia transportadora de elétrons .................................................. 29
Complexo I ............................................................................................................ 29
Complexo II ........................................................................................................... 29
Ubiquinona ............................................................................................................ 30
Complexo III.......................................................................................................... 30
Complexo IV ......................................................................................................... 30
ATP sintase ............................................................................................................ 31

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Aula 7 - Transporte de Lipídios ..................................................................................... 31

Transporte no Estado Alimentado ............................................................................... 32
Partículas Lipoproteicas ......................................................................................... 32
Circulação de Lipoproteínas - Dinâmica ................................................................. 32
Transporte no Estado de Jejum ................................................................................... 34
Aula 8 - Degradação de Ácidos Graxos (β-oxidação) ..................................................... 34
Mobilização de Ácidos graxos .................................................................................... 34
Quebra do ácido graxo ................................................................................................ 35
Reações da β oxidação ........................................................................................... 35
Rendimento de ATP ................................................................................................... 35
Síntese de Corpos Cetônicos ....................................................................................... 36
Corpos Cetônicos - Aceto acetato ........................................................................... 36
Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos periféricos ......................................... 36
Aula 9 - Síntese de Ácidos Graxos ................................................................................. 37
Intermediário Ativado ............................................................................................ 37
Processo de Síntese ..................................................................................................... 38
Etapas de Síntese.................................................................................................... 38
Visão geral da Via ...................................................................................................... 39
Síntese x Degradação de Ácidos Graxos ..................................................................... 39
Módulo III ........................................................................................................................ 40
Aula 10 - Fotossíntese .................................................................................................... 40
Visão Geral da Fotossíntese ........................................................................................ 40
Fotossíntese em Bactérias ........................................................................................... 40
Fotossíntese em Plantas - Fase Clara ........................................................................... 41
Fluxo de Elétrons (Algas e Plantas) ........................................................................ 42
Síntese de ATP ........................................................................................................... 42
Fotofosforilação Cíclica .............................................................................................. 42
Fotossíntese X Cadeia Transportadora de Elétrons ...................................................... 42
Aula 11 - Ciclo de Calvin ............................................................................................... 43
Visão Geral do Ciclo de Calvin ................................................................................... 43
Primeira Etapa - Fixação de CO2 ............................................................................ 43
Segunda Etapa - Transformação de Trioses em Hexoses......................................... 44
Terceira Etapa - Recombinação de Carbonos.......................................................... 44
Etapas de recombinação ......................................................................................... 45

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Regulação do Ciclo de Calvin ..................................................................................... 45

Rubisco .................................................................................................................. 45
Ferredoxina Reduzida - Reação Redox ................................................................... 46
Plantas C4 .................................................................................................................. 46
Plantas CAM .............................................................................................................. 46
Planta CAM X Planta C4 ............................................................................................ 47
Aula 12 - Degradação de Aminoácidos........................................................................... 47
Remoção do Amino .................................................................................................... 47
Estratégia Geral de Remoção de Amino ................................................................. 47
Exceções de Remoção de Amino ............................................................................ 48
Aula 13 - Ciclo da Uréia................................................................................................. 49
Entradas de Nitrogênio no Ciclo da Uréia ................................................................... 49
Ciclo da Uréia............................................................................................................. 50
Regulação do Ciclo da Uréia .................................................................................. 51
Aula 14 - Síntese de Bases Nitrogenadas e Nucleotídeos ................................................ 51
Arcabouço das Bases Nitrogenadas ............................................................................. 51
Síntese de Nucleotídeos Pirimídicos ........................................................................... 51
Síntese de novo ...................................................................................................... 52
Reciclagem de Bases Pirimidínicas (Importante) .................................................. 53
Síntese de Nucleotídeos Purínicos............................................................................... 53
Síntese de novo ...................................................................................................... 53
Reciclagem de Purinas ........................................................................................... 54
Regulação .............................................................................................................. 54
Interconversão - Enzimas e Regulação ................................................................... 55
Síntese de Desoxinucleotídeos .................................................................................... 55
Síntese de Desoxitimidilato (dTMP) ........................................................................... 55
Aula 15 - Degradação de Nucleotídeos e Bases Nitrogenadas ......................................... 56
Degradação de Nucleotídeos Pirimidínicos ................................................................. 56
Degradação de Nucleotídeos Purínicos ....................................................................... 56
Síntese x Degradação de Bases Pirimidínicas .............................................................. 57
Aula 16 - Integração do Metabolismo (Estado Alimentado)............................................ 57
Lipídios ...................................................................................................................... 59
Transferência de Colesterol .................................................................................... 60
Aula 16 - Integração do Metabolismo (Estado de Jejum) ................................................ 60

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Músculo no Estado de Jejum....................................................................................... 60

Fígado no Estado de Jejum ......................................................................................... 61
Tecido Adiposo no Estado de Jejum ........................................................................... 63

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Módulo I

AULA 1 - GLICÓLISE E FERMENTAÇÃO

Glicólise
A via glicolítica que é uma via que consome glicose produzindo piruvato, esta via ocorre no
citosol de praticamente todos os tipos celulares de todos os organismos.
O NADH dentro da célula pode ser transformado em 3 ATP, se ele transmitir seu potencial
redutor para dentro da mitocôndria, caso isso não ocorra o NADH no citosol continua sendo
NADH.
A glicólise é uma via que produz de pouco ATP, mas tema vantagem de que não há a
necessidade de oxigênio para eliminar (ou usar) o produto dessa via que é o piruvato, gerando
energia de uma maneira independente de oxigênio.
O S. Nervoso e as hemácias fazem glicólise o tempo inteiro, os demais tecidos farão
glicólise quando houver glicose em abundancia no sangue.
Sendo assim no estado de jejum só o cérebro e as hemácias consomem glicose. No estado
alimentado, onde a glicose é abundante, todos os tecidos consomem glicose.
Obs.: No estado de jejum o fígado produz glicose.
A partir deste panorama geral, respondemos quem faz, onde faz e porque fazemos a glicólise
e como ocorre.
A glicólise é uma das vias mais conservadas dos sistemas biológicos, praticamente não
existem doenças metabólicas relacionadas à mutação em enzimas da glicólise, normalmente a
mutação em uma enzima da glicólise impede o desenvolvimento daquele organismo.
Se a glicose esta disponível é preferível metabolizar glicose, isso significa que a glicólise é
uma via preferencial a ser executada. Quando a glicose estiver disponível abrimos mão do ácido
graxo e preferencialmente iremos metaboliza-la.

Fermentação
A fermentação dá destino no piruvato. Os tecidos que fazem fermentação em mamíferos
são as hemácias e os músculos. As hemácias, pois não possuem mitocôndrias e no músculo a
fermentação vai ser opcional e vai depender da disponibilidade de O 2 e da intensidade de contração.

Transportador de Glicose - GLUT

A glicose para entrar nas células precisa de um transportador chamado de GLUT.
A insulina é o hormônio que sinaliza o estado alimentado e o glucagon é o hormônio que
sinaliza o estado de jejum.
No músculo quando há sinal de insulina o GLUT é colado na membrana permitindo assim a
e entrada de glicose,quando há sinal de glucagon o GLUT é removido e não haverá a entrada de
glicose, ou seja, em jejum não há a entrada de glicose na célula.
Obs.: Os GLUTs do fígado, hemácias e cérebro funcionam sempre fazendo a entrada ou
saída de glicose.

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O GLUT do fígado permite a entrada ou saída de glicose, isso vai depender exclusivamente
do gradiente de concentração, se houver mais glicose fora da célula, esta vai entrar e vice-versa. No
cérebro, a entrada de glicose gera a produção de energia (CO2). Nas hemácias o lactato da
fermentação é jogado na circulação. No tecido muscular a síntese de pentoses, estoque de
glicogênio, produção de energia, síntese de nucleotídeos e produção de poder redutor. No tecido
adiposo a glicose é usada tanto para a produção de energia tanto quanto para estoque como lipídeo.

Via glicolítica

1 a Reação da via: fosforilação da glicose

A enzima Hexoquinase fosforila glicose a glicose 6-fosfato, essa reação é importante para
evitar que a glicose que acabou de entrar na célula não seja perdida, uma vez que o transportador
permite a entra ou saída de glicose não transporta glicose 6-
fosfato. Então produto glicose 6-fosfato não é passível de ser
transportado, sendo assim a célula não perde essa glicose. Isso
porque esta reação é irreversível, pois a hexoquinase não faz a
reação reversa. Essa primeira reação é regulada pela
quantidade de produto. Em altas concentrações de glicose 6-
fosfato, significa que esta célula já captou glicose demais e a
hexoquinase é inibida pela concentração do produto, deixando
a glicose como glicose. Em baixas concentrações de glicose 6-
fosfato a hexoquinase vai ter uma atividade muito alta.
Essa reação gasta 1 ATP!

2 a Reação da via: isomerização da glicose 6-

fosfato a frutose 6-fosfato
A glicose 6-fosfato é isomerizada a frutose 6-fosfato.

3 a Reação da via: fosforilação da frutose 6-fosfato

A enzima fosfofruto quinase 1 (PFK 1) faz a fosforilação da frutose 6-fosfato a frutose 1,6 -
bifosfatase adicionando um fosfato na posição 1. Essa etapa é irreversível, limitante (pois a
velocidade de toda a via depende da velocidade dessa enzima), comprometida (porque a frutose 1,6-
bisfofasto não apresenta nenhum outro destino a não ser a glicólise) e regulada.
Essa reação gasta 1 ATP!
Obs.: Como foi gasto um ATP na reação com a hexoquinase e um ATP com na reação da
PFK 1 a célula precisa no mínimo de 2 ATPs para começar a fazer glicólise.

4 a Reação da via: quebra da frutose 1,6-bifosfato em duas trioses

A frutose 1,6-bifosfato é quebrada ao meio ficamos formando duas moléculas uma cetona e
um aldeído.

5 a Reação da via: interconversãode GAP e DHAP

A cetona e o aldeído serão convertidos a glicerol aldeído 3-fosfato.
Obs.: Depois dessa etapa tudo é tudo duplicado!

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6 a Reação da via: oxidação do GAP e redução do NAD +

O glicerol aldeído 3-fosfato é oxidado a 1,3-bifosfoglicerato. E o NAD+ é reduzido a em
NADH.
Chega um momento que vai faltar NAD+ e a glicólise não funciona sem ele, pois essa reação
exige o NAD + que é um substrato. Sendo assim o NAD+ precisa ser reduzido de alguma forma.
A fermentação é um processo que recupera NAD+ permitindo que a glicólise continue
funcionando. Um elétron é retirado do NAD e é colocado em uma molécula qualquer, no caso o
piruvato, o NAD volta a ser NAD+ e a glicólise continua funcionando. O objetivo da fermentação é
regenerar o NAD se não a glicólise iria parar nessa etapa.
Produção de 2 NADH!

7 a Reação da via: fosforilação da 1 a molécula de ATP

Um fosfato é retirado da posição 1 do 1,3-bifosfoglicerato e esse fosfato é retirado direto
para a sintese de ATP.
Essa reação é reversível e não é regulada.
Foram produzidos 2 ATPs!

8 a Reação da via: Reação da fosfogliceratomutase

O 3-fosfoglicerato vai virar 2-fosfoglicerato, onde um fosfato muda de posição.

9 a Reação da via: Reação da enolase: produção do 2 o fosfato de alta energia

O 2-fosfoglicerato é desidratado fazendo com que o fosfato mude de posição para uma
posição onde ele ficasse altamente energético (ao lado da dupla ligação) virando assim PEP
(fosfoenolpiruvato).

10 a Reação da via: produção da 2 a molécula de ATP

O PEP é transformado em piruvato e ATP pela enzima piruvato quinase. Essa reação é
irreversível e regulada.

No final pegamos 1 glicose, 2 ATPs, 2 NAD+, 4 ADPs e 2 fosfatos inorgânicos, para

produzir 2 piruvatos, 2 ADPs, 2 NADH, 4 ATPs e no final de tudo ganhamos 2 ATPs e 2 NADH
que podem ou não ser usados para virar ATP.

Níveis Hierárquicos de Regulação

Existem três estratégias gerais de regulação que obedecem a uma hierarquia.

Fluxo de Moléculas da Via

Esse nível hierárquico vai permitir que via tenha um fluxo coerente. A regulação da
hexoquinase pelo seu produto é um exemplo de regulação controlando o fluxo da via, a PFK1
também tem esse tipo de regulação, onde o produto da reação pode inibir a PFK1.

Reguladores Alostéricos
O exemplo mais clássico é a regulação pelo balanço energético, a carga energética da
célula vai determinar que vias vão ser aceleradas e que vias vão ser diminuídas. Normalmente em

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altas concentrações de ATP às vias que levam a produção deste são diminuídas, o que permite
aumentar a velocidade de vias que sejam energeticamente custosas. Em baixas concentrações de
ATP a intensidade da via é aumentada para produzir mais ATP.
Não é somente o ATP que entra nessa regulação, temos o ADP, o AMP, o NADH e o
+
NAD . O NADH tem o mesmo raciocínio de regulação do que o ATP, já o ADP, AMP e o NAD+
possuem o raciocínio oposto.
Portanto quando temos altas concentrações de NADH e ATP a glicólise diminui. Quando
isso ocorre às concentrações de ADP, AMP e NAD+ estão baixas.
Então o ATP e o NADH tendem a inibir as vias que produzem ATP e a estimular vias que
gastam ATP para construir alguma coisa para célula, enquanto que o ADP, AMP e o NAD + tendem
a fazer o oposto, tendem a estimular vias que levam a produção de ATP.
Quando temos baixas concentrações de ATP e NADH às concentrações de ADP, AMP e
+
NAD vão estar altas a glicólise aumenta (estimulo/ativação da via glicolítica).
Quando ADP e AMP estão em altas concentrações que dizer que esta faltando energia,
sendo assim estas duas moléculas vão precisar estimular não só a via glicolítica, mas qualquer outra
via que leve a produção de ATP.
Sendo assim ATP e o NADH tendem a inibir as vias que produzem ATP e a estimular vias
que gastem ATP, enquanto que o ADP, AMP e o NAD+ tendem a fazer o oposto, estimulando vias
que levam a produção de ATP.
Reguladores alostéricos são moléculas que se ligam a enzima fazendo com que esta passe
de uma forma relaxada para uma forma tensa. Exemplo, quando ligamos ATP na PFK1, o ATP leva
a PFK1 a ficar mais tensa e consequentemente ela irá metaboliza mais lentamente a sua reação. Se
a PFK1 for regulada por AMP, ADP ou NAD+, provavelmente ela irá metaboliza com mais
eficiência a sua reação.
Obs.: Esse tipo de regulação alostérica esta em todas as vias. Sempre que tivermos uma
etapa irreversível que envolve ATP teremos essa regulação!

Hormonal
O hormônio que sinaliza o estado de jejum é o glucagon e que o sinaliza o estado
alimentado é a insulina.
Esses hormônios vão se ligam em algum receptor de um determinado tipo celular, esse sinal
que é passado para dentro da célula, esse sinal que é passado para célula normalmente é ativação de
enzimas que fazem fosforilação, que ativa uma cascata de sinalização até uma enzima, a mais
comum é a proteína quinase A que responde a glucagon e a adrenalina. A insulina irá ativar
outras proteínas quinases.
Exemplo, quando o sinal do glucagon (estado de jejum) é emitido, a proteína quinase A é
ativada e vai fosforilar enzimas da glicólise, essa fosforilação leva a inibição da via glicolítica. Pois
no estado de jejum não é qualquer célula que pode gastar glicose, sendo essa restrita a tecidos mais
nobres.
O nível hierárquico mais alto é o hormonal é o nível que liga ou desliga vias inteiras.

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AULA 2 - METABOLISMO DE GLICOGÊNIO

Estoque de Glicogênio
O glicogênio é estocado no citosol e praticamente todas as células podem estoca-lo, mas em
quantidades significativas para o metabolismo energético somente fígado e o músculo.
Para estocar glicogênio precisamos ter glicose em abundancia, consequentemente só
estocamos glicogênio quando estamos alimentados (sinal de insulina). Para estoca-lo temos que ter
a carga energética da célula alta e o sinal hormonal correto.
O objetivo de estoque de glicogênio no músculo é completamente diferente do objetivo de
estoque de glicogênio no fígado. O objetivo do fígado é de quando seu organismo entrar em jejum o
glicogênio vai ser doado para o sangue, para o que os tecidos nobres como o cérebro, sistema
nervoso e as hemácias do sangue consigam se manter bem utilizando glicose.

Mobilização do Glicogênio
O fígado vai doar glicose para os tecidos mais nobres, sendo assim ele não consume essa
glicose. Ele vai degradar o glicogênio, mas no momento de jejum o sinal hormonal do glucagon
esta bloqueando a glicólise no fígado. Ou seja, o sinal hormonal não permite que fígado gaste
glicose, sendo esta exporta para o sangue.
O músculo vai gastar o seu glicogênio, mas ele só irá degrada-lo o glicogênio quando
estivermos em jejum e houver necessidade energética, se estivermos em jejum, mas em repouso o
glicogênio a principio não esta sendo utilizado.
Então em jejum somente as hemácias e o sistema nervoso usam a glicose do sangue, os
outros tecidos não possuem autorização hormonal para utilizar a glicose do sangue.

Degradação do Glicogênio
O glicogênio é degradado por uma reação chamada fosforólise, onde a molécula que faz a
reação é o fosfato. Quando quebramos por fosforólise o fosfato entra no produto final. A quebra do
glicogênio gera glicose 1-fosfato. As pontas da cadeia são quebradas primeiro, quando chegamos
as ramificações, estas precisam ser desfeitas para continuarmos degradando a cadeia linear. A
enzima que cria a ramificação é chamada de enzima ramificadora enquanto que a enzima que a
degrada é chamada de enzima desramificadora.
Essa glicose 1-fosfato é isomerizada em glicose 6-fosfato que é um intermediário da
glicólise. O destino da glicose 6-fosfato que é produzida a partir da quebra do glicogênio vai
depender da necessidade do tecido.
No fígado o destino na glicose 6-fosfato é ficar ali ate ser desfosforilada. No músculo a
glicose 6-fosfato vai seguir a via glicolítica.
A glicose que o músculo estoca como glicogênio vai servir somente para ele, o músculo só
mobilizará esse glicogênio em duas condições: jejum e necessidade energética.
A enzima que quebra o glicogênio é a glicogênio fosforilase e a enzima que faz a
isomerização de glicose 1-fosfato para glicose 6-fosfato é uma isomerase chamada de
fosfoglicomutase, essa enzima apresenta um fosfato preso em sua estrutura, este fosfato é colocado
na posição 6 da glicose e depois essa enzima faz a retirada do fosfato que esta preso na posição 1

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na glicose. Esse fosfato que é retirado fica na estrutura da enzima até que esta encontre um novo
substrato.
Obs.: Precisamos entender onde eu mobilizo, quando eu mobilizo, quando eu estoco, porque
e qual é objetivo daquilo.
Obs.: O glicogênio só é quebrado quando estamos em jejum.

Síntese de Glicogênio
A síntese do glicogênio difere da degradação em uma reação, visto que quando quebramos o
glicogênio ele vai direto para glicose 1-fosfato. Na hora de sintetizar existe uma etapa entre a
glicose 1-fosfato e o glicogênio, essa etapa intermediária gasta praticamente 2 ATPs por ligação
glicosídica que é feita, ou seja, produzir glicogênio é caro. Essa etapa extra será regulada
(controlada), por um intermediário ativado que é criado quando a glicose 1-fosfato é fusionada
com uma molécula que possui alta carga energética que é o UTP, gerando um intermediário que é
chamado de UDP-glicose, nessa reação onde a glicose 1-P é fusionada com UTP existe a saída um
piro fosfato (PPi). A elongação da cadeia de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio
sintase. Essa enzima é regulada e a reação é irreversível.

Regulação do Glicogênio e da Glicólise

A regulação do glicogênio precisa ser coerente com a regulação da glicólise. Os dois
ocorrem no citosol e os dois vão ocorrer sob o sinal da insulina ou do glucagon e para isso os dois
precisam estar sincronizados. Pois se o organismo quer sintetizar glicogênio vamos desviar
intermediários da glicólise.
Pesando no dilema da célula - A glicose pode servir para duas coisas: energia ou estoque.
Sendo assim a célula precisa balancear o quanto vai para energia e o quanto vai para estoque.
(Energia = glicólise; Estoque = glicogênio). Portanto a regulação dessas duas vias tem que ser
coordenadas para que primeiro possamos fazer energia suficiente e depois sim estoca-la. No
momento de degradação o produto da quebra do glicogênio vai para a glicólise se ela estiver
ocorrendo no músculo e se ela estiver inibida como é o caso do fígado a glicose vai ser exportada.

AULA 3 - REGULAÇÃO DA GLICÓLISE E DO

METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Primeira Regulação - Hexoquinase

A primeira regulação é a da enzima hexoquinase, essa regulação se da pela quantidade de
produto. Existem duas enzimas que fazem essa regulação, a hexoquinase que é regulada pela
concentração de produto e a glicoquinase que não será regulada pela concentração de produto.
Apenas o fígado apresenta estas duas enzimas, os demais tecidos terão somente a
hexoquinase.
A hexoquinase é uma enzima que funciona bem em concentrações baixas de substrato,
sendo regulada pela concentração de produto, ou seja, se houver muito produto sendo feito,
diminui-se a atividade dela, permitindo que a via faça um fluxo mais homogêneo.

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No fígado tem se uma segunda enzima a glicoquinase que torna isso praticamente uma
mentira, uma vez que esta enzima continua produzindo glicose 6-fosfato, por não ser regulada pela
concentração de produto. O fígado consume muito a sua glicose e sem que haja uma regulação
porque este pode dar muitos destinos para essa glicose. Enquanto que o músculo, por exemplo,
apresenta opções limitadas, visto que a glicose que entra no músculo serve para estocar glicogênio,
gerar energia e um pouco de aminoácido.
Além de estocar glicogênio, de gerar energia e de sintetizar aminoácidos o fígado também
pode sintetizar lipídios a partir dessa glicose. Ou seja, o fígado pode ter uma enzima que continua
convertendo glicose em glicose 6-fosfato dando seguimento a via glicolítica ou a outras vias que
necessitem de energia, pois ele consegue dar vazão a isso.

Segunda Regulação - PFK 1

A outra enzima que será regulada é a PFK 1. A regulação alostérica mais comum é a
regulação por ATP ou por carga energética, pois além do ATP existem outras moléculas energéticas
que irão regular a PFK 1.
Altas concentrações de ATP (carga energética) diminuem a ação da enzima PFK 1
(diminuindo-se a atividade da glicólise). A partir disso podemos concluir que o ATP é um inibidor
da PFK 1. Isso quer dizer que o ATP pode servir como substrato para essa enzima, mas ele também
pode funcionar como inibidor. Isso porque a PFK 1 apresenta dois sítios de ligação para o ATP,
sendo um para substrato e outro para regulação (onde o ATP se liga inibindo a ação dessa enzima).
Quando há muito ATP no meio, este se liga ao sitio regulatório, inibindo a eficiência da
enzima, fazendo com que esta funcione de maneira menos eficiente.
Em uma situação onde a concentração de ATP é zero não haverá reação nenhuma, pois não
terá ATP nem para ser utilizado como substrato. Se tivermos baixas concentrações de ATP, isso
será o suficiente para que ele seja substrato, mas não o suficiente para que ele se ligue ao sitio
regulatório (inibitório).
Esse mesmo raciocínio pode ser aplicado para qualquer molécula que faça regulação
alostérica (por carga de energia).
Sendo assim como o ATP é um inibidor o ADP será um ativador. Com isso podemos
concluir que em altas concentrações de ADP a PFK 1 funcionaria com mais eficiência.
O principal regulador da enzima PFK 1 é o açúcar frutose 2,6-bifosfato, a ação dele é
capaz de sobrepor à regulação de quase todas as moléculas. A frutose 2,6-bifosfato subjuga o efeito
de inibição do ATP, fazendo com que este não consiga mais inibir, pois ele é o regulador
majoritário. Ela (frutose-2,6-bifosfato) diz para a glicólise continuar funcionando mesmo que a
carga energética (ATP) seja suficiente na célula.
Esse açúcar regulador também pode se ligar ao sitio regulatório da PFK 1.
O açúcar frutose 2,6-bifosfato é produzido pela enzima PFK 2, que é sintetizada a partir da
frutose 6-fosfato.
Esquema:
Frutose 6-fosfato PFK 1 Frutose 1,6-bifosfato Glicólise

(ativada) PFK 2 Frutose 2,6-bifosfato (regulador).

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 Vivian Rocha

A PFK 1 transforma a frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato e isso segue a glicólise. Já a

enzima PFK 2 pega a frutose 6-fosfato e a transforma em frutose 2,6-bifosfato, que funciona
somente como um regulador. Sendo assim a PFK 2 faz uma reação muito parecida com a PFK 1.
A diferença da PFK 2 para a PFK 1 é que a primeira produz apenas um regulador (essa
molécula não possui destino nenhum a não ser ativar a PFK1).
Altas concentrações de frutose 2,6-bifosfato vão ativar a PFK 1.
A PFK 2 é uma enzima que não participa da glicólise, mas esta sempre ali ao lado (não
rouba substrato da glicólise). Uma molécula regulatória não precisa estar presente em grandes
concentrações, podendo estar presente em pequenas concentrações que será o suficiente para ativar
a via onde ela atuará.
Obs.: PFK 1 produz frutose 1,6-bifosfato e a PFK 2 produz frutose 2,6-bifosfato!
Resumindo: A enzima PFK 2 é ativada produzindo o açúcar frutose 2,6-bifosfato que ativa
a PFK 1 e isso permite que a glicólise seja ativada. Ou seja, quando a frutose 2,6-bifosfato esta
presente a enzima funciona com mais eficiência e quando ela estiver ausente essa enzima
praticamente não funcionará.
A glicólise é ativa quando estamos alimentados, sendo assim algum evento relacionado ao
estado alimentado ou a ausência do hormônio de jejum (um desses dois eventos) irá regular a
enzima PFK 2.

O que ativa a PFK 2?

A enzima que produz frutose 2,6-bifosfato é a mesma que degrada. Ela possui dois sítios
catalíticos que fazem reações exatamente opostas. Quando um sítio esta ativo o outro estará inativo
e vice-versa.
Quando a enzima funciona fosforilando ela é chamada de fosfofrutoquinase 2 (PFK 2),
pois ela põe o fosfato na posição 2. Quando ela retira o fosfato da posição 2 ela é chamada de
frutose 2,6-bifosfatase.
A diferença da enzima PFK 2 ativa para a frutose 2,6-bifosfatase ativa é a presença de
um fosfato preso na estrutura da enzima, esse fosfato esta preso no momento de jejum (glucagon).
Como isso ocorre? O glucagon liga-se no receptor, esse receptor muda de conformação e
ativa uma enzima que fosforila vários alvos. Essa enzima é chamada de proteína quinase A
(PKA), um desses alvos dessa enzima é a PFK 2. Quando a PKA fosforila a PFK 2 ela promove
uma mudança de atividade.
Obs.: O estado de jejum (adrenalina e glucagon) sempre ativa a PKA. Em qualquer tecido
que esse hormônio funcionar ele irá ativar a PKA é isso muda o perfil de ação da PFK 2.
O estado de jejum (sinal de glucagon) ativa a fosforilação da enzima PFK 2 pela PKA,
consequentemente a função fosfatase esta ativa e a função quinase esta inativa. Sendo assim
quando houver sinal de insulina a PKA não esta ativa, mas há outras proteínas fosfatases ativas. As
fosfatases vão mudar a regulação da minha enzima retirando o fosfato da enzima PFK 2, fazendo
com que ela volte a sua forma ativa e onde a frutose 2,6-bifosfatase fica inativa.
No estado alimentado a função PFK 2 esta ativa e a frutose 2,6-bisfosfatose esta inativa,
sendo assim a presença de insulina leva a ativação da glicólise.
A atividade catalítica a minha enzima é alterada colocando ou removendo fosfatos da sua
estrutura proteica, isso é regulado por sinais hormonais através de uma extensa via de sinalização.

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 Vivian Rocha

Resumindo: No momento de jejum a PKA coloca um fosfato na enzima (frutose 2,6-

bifosfatase), nesse momento a função fosfatase da enzima esta ativa e a função quinase esta inibida
e é nesse momento que o ativador é degradado.
Em um segundo momento quando a estrutura da enzima não apresenta um
fosfato (PFK 2), em função do sinal da insulina que leva a ativação de proteínas
fosfatases que removem o fosfato de sua estrutura e consequentemente essa enzima
passa a funcionar como uma quinase colocando um fosfato no açúcar.

A adrenalina e o glucagon ativam o mesmo sistema de regulação só que em sítios catalíticos

diferentes.
A regulação da via glicolítica vai ser levemente diferente no fígado e no músculo.

Regulação da PFK 1 - Hepatócito

No estado alimentado a PFK 1 ativa em função das altas concentrações de frutose 2,6-
bifosfato (que é um ativador) e da baixa concentração de cAMP. O cAMP esta associado a PKA
em função dela ser dependente do cAMP.
O cAMP e a frutose 2,6-bifosfato são as duas
moléculas vão ditar o estado alimentado (PFK 1 ativa).
No estado de jejum temos baixa concentração de frutose
2,6-bifosfato e isso é uma consequência da concentração
de cAMP estar alta e a PKA ativa, esta ultima vai
fosforilar a enzima e quando isso ocorre o regulador é
degradado, tendo assim uma ausência do principal
ativador da PFK 1 que consequentemente esta estará inibida.
Vermelho - baixa concentração; Verde - alta concentração;

Regulação da PFK 1 - Miócito

O músculo só ira fazer glicólise em dois momentos: no estado alimentado e quando estamos
fazendo atividade física.
No músculo o cAMP ativa a quebra do glicogênio, aumentando a glicólise (que é o oposto
do que estávamos vendo até agora), pois o músculo contrai e por isso vai precisar de mais energia
com o sinal da adrenalina, por isso que ele apresenta um metabolismo um pouco diferente do fígado
(que não possui muito receptor de adrenalina).
Esse sinal é importante para declarar os três estados da PFK no músculo.
Estado de Jejum
Em jejum a PFK esta inibida (igual ao fígado).

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 Vivian Rocha

Estado de Jejum + Contração muscular ou Adrenalina

Existe um estado intermediário em que ainda estamos em jejum e recebemos um sinal extra
de contração muscular ou um sinal de adrenalina. Esse sinal de adrenalina desperta a necessidade de
contração muscular que libera cálcio fazendo com que a
PFK do seu músculo fique ativa mesmo em jejum (o que
não ocorre no fígado). Então no estado de jejum basta ter
o sinal de adrenalina ou contração muscular para que a
PFK fique ativa.
Se pararmos para diferenciar jejum com estimulo
de jejum sem estimulo veremos que ADP, AMP, cAMP,
frutose 6-fosfato e um diferencial no ATP revertem o
panorama da PFK inibida para ativa. Ou seja, mesmo em jejum a glicólise pode estar ativa em dois
momentos: contração ou adrenalina.
No momento de adrenalina ou contração muscular o músculo utiliza o glicogênio como
substrato. Sendo assim a glicólise ocorre utilizando o glicogênio como substrato para a degradação,
pois no estado de jejum o músculo não possui permissão para pegar glicose do sangue. Isso quer
dizer que em repouso ou em jejum nos quase não iremos degradar o glicogênio muscular e quase
não vamos fazer glicólise. As células musculares só captam glicose em quantidades expressivas em
presença de insulina.
Estado Alimentado
No estado alimentado a PFK esta muito ativa, pois ha disponibilidade de glicose e há uma
regulação alta de frutose 2,6-bifosfato, baixa de cAMP e frutose 6-fosfato.
Obs.: O músculo prefere degradar lipídeo (se tiver oxigênio), mas em questão extra (susto
ou contração) ele usa glicogênio, além de lipídeos.

Terceira Regulação - Piruvato quinase

A última enzima da via glicolítica é a piruvato quinase. Na figura é
possível ver um controle de carga energética, a alta carga energética bloqueia a
ultima reação da glicólise, ou seja, concentrações altas de ATP vão inibir a
piruvato quinase. O piruvato pode ser produzido direto da alanina. Se tivermos
muita alanina disponível, um amino dela é retirado para ser feito o piruvato. Se
já estamos fazendo piruvato a partir da alanina é preciso também fazer piruvato
pela glicólise? Não, então a alanina também irá inibir a piruvato quinase, para
não haver duas vias fazendo a mesma molécula.

Mecanismo de ação em cascata da Adrenalina (epinefrina) e do Glucagon

A figura abaixo representa a adrenalina e o glucagon, cada um se ligando a um receptor, a
mesma sinalização ativa a proteína quinase A (PKA) que fosforila varios alvos (entre esses alvos
está a PFK 2), ela também iria fosforilar e regular a quebra do glicogênio. A PKA não tem ação
direta sob a PFK 1 nem sob a glicogênio fosforilase (que é a enzima que leva a degradação do
glicogênio), existem dois intermediários. Sendo assim a PKA ativa um primeiro intemediário e
depois um segundo intermediário, ativando assim a glicogênio fosforilase.

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 Vivian Rocha

Sempre teremos uma enzima ativando a outra. A diferença vai ser que no figado vamos ter
o sinal do glucagon, pois ele praticamente não apresenta recpetores para adrenalina, respondendo
assim marjoritariamente ao glucagacon, enquanto que no
musculo ocorre o contrario, pois este praticamente não
apresenta recpetor de glucagon, a maioria dos seus
recptores são de adrenalina, então o músculo vê o jejum
como ausência da insulina, mas ausência de um hormonio
não é suficiente para dar a sinalização da PKA, a
sinalização dessa enzima só ocorre quando houver repcetor
para adrenalina ou pra glucagon, isso nos leva a quebra do
glicogênio. Ou seja, ativamos a glicogênio fosforilase que
quebra o glicogênio. No caso do músculo o destino da
glicose 1-fosfato é a via glicolítica e no figado a glicose 1-
fosfato em jejum vai para o sangue. Qual é o nome da
enzima intermediária? Fosforilase b quinase. Qual é o
nome do efetor final? Glicogênio fosforilase.
Se levarmos um susto no estado alimentado faz
algum sentido quebramos o glicogênio do músculo? Não.
Então o que vocês esperam que uma alta concentração de
glicose faça com a glicogênio fosforilase? Inative.

Cascata de fosforilações que controla simultânea e antagonicamente a síntese e

a degradação de glicogênio
Nessa figura a enzima ativa é
representada pela caixa verde e a enzima
inibida é representada pela caixa vermelha. Se
estamos com a enzima ativa e possuimos alta
concentração de glicose (estado alimentado)
está enzima é inibida (não há motivo para
degradar glicogênio). Se entrarmos em
contração muscular uma carga energetica é
criada que regula a enzima para forma ativa.
Então mesmo sem sinal de adrenalina se houver
contração muscular temos uma carga energetica
que ativa a enzima. Mesmo se tivermos um sinal
de glucagon se tivermos alimentado e tivermos
alta de glicose a enzima não funciona.

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 Vivian Rocha

AULA 4 - CICLO DE KREBS E SUA REGULAÇÃO

O Ciclo de Krebs ocorre na mitocôndria, mais especificamente na sua matriz mitocondrial e

temos a participação da crista, as invaginações que vão ser ricas em prótons. O que vamos ter na
invaginação e na crista é a cadeia transportadora de elétrons que esta associada a isso, mas não é
Ciclo de Krebs.
Existem tecidos que não irão fazer Ciclo de Krebs como as hemácias, mais a maioria deles
faz.
O Ciclo de Krebs acontece quando estamos no estado alimentado e de jejum.

Estado Alimentado
No estado alimentado o Ciclo de Krebs ocorre com três objetivos, três funções:
 Gerar energia - Fornecer poder redutor para a produção de ATP;
 Os intermediários do Ciclo de Krebs vão fornecer esqueletos carbônicos para síntese
de aminoácidos - Remoção de intermediários do Ciclo para síntese de aminoácidos;
 O citrato pode ser removido do Ciclo para síntese de lipídeos, de ácidos graxos mais
precisamente.
A produção de aminoácidos será mais significativa no músculo e a produção de lipídeos será
mais significativa nos adipócitos (tecido adiposo) e fígado, mas todas as células podem fazer síntese
de ácidos graxos para fazer membranas fosfolipídicas usando citrato como intermediário.

Estado de Jejum
No estado de jejum o Ciclo de Krebs ocorre com objetivos diferentes dependo do tipo de
tecido.
O objetivo do Ciclo de Krebs no músculo no estado de jejum é a produção de energia.
Essa produção de energia é feita com carbonos vindos de duas fontes, uma delas é a degradação de
lipídeos e a outra é a quebra do glicogênio. Sendo assim o Ciclo de Krebs vai receber aporte de
moléculas duas vias para gerar energia: a via glicolítica (quando há contração muscular ou levamos
um susto e o organismo libera adrenalina) e da degradação de ácidos graxos (que o músculo faz
sempre). O músculo utiliza preferencialmente como fonte de energia lipídeos (ácidos graxos), que
vem do tecido adiposo e são degradados no músculo e o produto de sua degradação é utilizado no
Ciclo Krebs para a obtenção de energia.
O objetivo do Ciclo de Krebs no fígado no estado de jejum é captar moléculas carbônicas
para permitir a produção de glicose, ele evita as reações de fosforilação oxidativas que liberam
CO2, havendo uma entrada de intermediários no Ciclo para concentrar carbonos.
Obs.: O Ciclo de Krebs não faz glicose, ele fornece carbonos para outra via faça glicose.
Grande parte da carga energética produzida no fígado em jejum vem da degradação de
lipídeos (ácidos graxos), sendo isso suficiente para manter a carga energética necessária. Se houver
necessidade o Ciclo de Krebs complementa, mas se não precisar ele ficará concentrado seu
principal objetivo (citado acima).
Quando quebramos ácidos graxos produzimos energia e carbono, produzimos Acetil-CoA e
energia. A energia será usada para sustentar qualquer coisa que o fígado produza principalmente a
gliconeogênese. O Acetil-CoA terá outro destino, será exportado como corpos cetônicos.

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 Vivian Rocha

Obs.: Os carbonos captados pelo Ciclo de Krebs não podem ser do Acetil-CoA, pois esta
molécula apresenta apenas 2 carbonos e se molécula entrar no Ciclo não iria sobrar nenhum
carbono, sendo assim não é possível captar carbonos a partir dele. Para captarmos carbonos
precisamos entrar no Ciclo de Krebs com moléculas com mais de 2 carbonos e de preferência entrar
depois das duas saídas de carbono do Ciclo, evitando assim as reações de descarboxilação
oxidativas, pois são nessas reações que os carbonos são perdidos.
A degradação de lipídeos colabora com carbonos para síntese de glicose correto ou
errado?! Errado, pois o Acetil-CoA não entra no Ciclo para fornecer carbonos. A degradação de
lipídeos colabora com energia para a produção de glicose? Certo, porque a degradação de lipídeos
sustenta energeticamente o fígado.
No músculo duas moléculas vão dar origem ao Acetil-CoA: o piruvato e o ácido graxo. Ou
seja, o Ciclo de Krebs pode entrar com o piruvato vindo da glicólise (no estado alimentando essa
glicose vem do sangue, já no estado de jejum ela vem do glicogênio) ou com ácidos graxos que
produzem diretamente Acetil-CoA e também produzem NADH e FADH2 e liberando CO2.
No fígado é diferente e agora nos só vamos falar dele no estado alimentado.

Conversão do Piruvato em Acetil-CoA

A conversão do piruvato em Acetil-CoA não faz parte do Ciclo de Krebs em si, mas que
aprendemos na mesma aula. O piruvato é convertido em Acetil-CoA por uma descarboxilação
oxidativa. A minha molécula é oxidada produzindo NADH que equivale a 3 ATPs dentro da
mitocôndria. Cada piruvato libera um NADH.
Essa reação é altamente regulada e para falar dela
temos que falar de outra reação.
O piruvato tem duas opções uma delas é fazer
Acetil-CoA e para isso ele utiliza NAD+ e produz NADH.
A segunda opção é fazer a carboxilação do piruvato, ou seja, entrar com o CO 2 gastar energia
(GTP) e produzir uma molécula com um carbono a mais que é o oxaloacetato.
O Ciclo de Krebs começar justamente com a condensação do oxaloacetato com o Acetil-
CoA produzindo citrato.
Ou seja, o piruvato pode ser utilizado tanto para produzir Acetil-CoA como para produzir
um intermediário do Ciclo o oxaloacetato, essa bifurcação faz toda a diferença para o Ciclo de
Krebs. Pois se entrarmos com o Acetil-CoA o saldo de carbonos no Ciclo ficará em 0, e se
entrarmos com o oxaloacetato que é um intermediário estamos “engordando” o Ciclo.
No estado alimentado quando o objetivo é produzir energia qual é a melhor opção Acetil-
CoA ou oxaloacetato? Se o Ciclo já esta funcionando em uma velocidade confortável e não é
preciso “engordar” o Ciclo para que ele produza energia mais rapidamente, o Acetil-CoA será a
melhor opção. Se o Ciclo não estiver funcionando muito bem e precisamos dar uma engordada nele
para ele funcionar de maneira mais eficiente a melhor opção é o oxaloacetato, sem esquecer que
precisamos produzir Acetil-CoA se não o Ciclo não gira, então é preciso produzir os dois quando
precisamos engordar o Ciclo. Se quisermos remover carbonos (intermediários) da via para
produzir aminoácidos, qual reação irá prevalecer? Piruvato Oxaloacetato.
A piruvato desidrogenase produz Acetil-CoA e a piruvato carboxilase produz
Oxaloacetato. A piruvato desidrogenase é um complexo enzimático e a piruvato carboxilase é uma
enzima só que faz a carboxilação do piruvato (ou seja, coloca um C a mais). Essa duas reações tem

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 Vivian Rocha

regulação oposta, ou seja, o que estimula uma enzima inibe a outra. A concentração Acetil-CoA
regula as duas enzimas, sendo capaz de estimular a piruvato carboxilase e de inibir a piruvato
desidrogenase. Se houver muito Acetil-CoA isso diminui a velocidade da PDH e a enzima passa a
funcionar com deficiência e velocidade da PC é aumenta, ou seja, estimula (ativa), se houver pouco
Acetil-CoA a PBH aumenta e a PC diminui, isso garante que o Ciclo esteja sempre balanceado.
Você chamada de anaplerótico qualquer reação ou fenômeno que preencha alguma coisa. O Ciclo
de Krebs é preenchido pela reação da piruvato carboxilase, essa reação é anaplerótica, onde ocorre
um balanço para garantir que nunca falte intermediários no Ciclo de Krebs

Ciclo de Krebs
Existem três reações dentro do Ciclo que são altamente reguladas a outras são reversíveis
(funcionam em qualquer sentido). As três reações altamente reguladas são: Reação da citrato
sintase (irreversível), Reação da aconitase (reversível) e a Reação de descarboxilação oxidativa
(nome genérico) com a enzima isocitrato desidrogenase (irreversível). Essas três reações serão
reguladas pelas mesmas coisas.
1ª Reação da citrato sintase - Acetil-CoaA + Oxaloacetato gerando Citrato.
2ª Reação da aconitase - Citrato é isomerizado a isocitrato.
3ª Reação de descarboxilação oxidativa - Faz a produção de NADPH, produzindo -ceto
glutarato e liberando CO2. Essa reação é catalisada pela enzima isocitrato desidrogenase.
4ª Reação de descarboxilação oxidativa - Essa reação também é irreversível produz
NADH, Succinil-CoA e libera CO2. Essa reação é catalisada pela -ceto glutarato desidrogenase.
5ª Reação - Produz GTP e ela é reversível e não é regulada, ela utiliza Succinil-CoA e
produz Succinato. A reação é catalisada pela enzima Succinil-CoA sintetase.
6ª Reação - Produz FADH2 (energia - pois equivale a 2 ATPs), também é uma reação
reversível, não é regulada.
7ª Reação - Essa reação também não é regulada, também reversível e não tem nada mais.
8ª Reação - Essa reação produz energia NADH, mas não é regulada é reversível. Catalisada
pela malato desidrogenase.

A principal molécula reguladora do Ciclo de Krebs será o

NADH, ou seja, a regulação do balanço energético vai comandar o Ciclo
de Krebs. NADH, NAD+, ATP, ADP, FAD, FADH2 e Cálcio, todas
essas moléculas energéticas é que vão regular as três enzimas reguláveis
do Ciclo Krebs (reação 1, 3 e a 4). A primeira reação é inibida por
NADH, citrato e por Succinil-CoA. Qual é a lógica que vai regular o
Ciclo de Krebs? Carga energética e fluxo do Ciclo. NADH é carga
energética e citrato é fluxo do Ciclo. Altas concentrações de NADH
inibem o ciclo, isso significa que se o Ciclo de Krebs esta rodando rápido
e temos muito NADH, o excedente de NADH inibe todo o Ciclo, assim
os intermediários ficam disponíveis para produzir aminoácidos.

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 Vivian Rocha

Módulo II

AULA 5 - GLICONEOGÊNESE

A gliconeogênese é uma via que produz glicose a partir de moléculas não glicídicas de três
ou mais carbonos e só ocorre no estado de jejum no fígado.
Sendo um pouco mais preciosista o córtex renal também faz gliconeogênese, mas somente
em um estado de jejum mais prolongado.
Os organismos unicelulares não fazem gliconeogênese, sendo assim esta é tipicamente vista
em organismos multicelulares. Em tecidos ou órgãos especializados em sustentar outros órgãos.
No caso dos mamíferos o fígado e o córtex renal vão produzir glicose com o objetivo de
sustentar órgãos mais nobres como o cérebro, sistema nervoso e as hemácias. Esses órgãos iram
prioritariamente metabolizar glicose, no caso das hemácias é exclusivamente glicose.
Os lipídeos sustentam energeticamente a gliconeogênse com ácidos graxos que são
quebrados (β-oxidação) produzindo carbonos e isso também gera muito NADH e muito
FADH2 para executar a esta via que é cara.
A Glicogenólise (quebra do glicogênio) e a gliconeogênese ocorrem ao mesmo tempo e com
o mesmo objetivo no fígado. A diferença é que a glicogenólise é limitada enquanto que a
gliconeogênese a principio é ilimitada, em termos de quanto ela pode produzir, visto que as
moléculas que são utilizadas como substratos por ela estão em abundância no organismo.

Relembrando a glicólise
Três enzimas da glicólise são irreversíveis e reguladas enquanto que as outras 5 vão ser
reversíveis e não reguladas, por tanto elas são capazes de fazer a reação de A para B se houver mais
A e de B para A se houver mais B.
Então é inteligente utilizar, estas 5 enzimas para não precisar sintetizar outras que fariam a
mesma reação que estas fazem.
Qual é o ponto problemático? As enzimas irreversíveis, sendo assim precisamos de outras
enzimas que façam essa reação ao contrario.

Enzimas da Gliconeogênese
Podemos afirmar que a gliconeogênese é a reversão da glicólise? Em parte, porque não é
uma reversão, pois são utilizadas outras enzimas na gliconeogênese nas etapas que seriam
irreversíveis da glicólise, mas todas as enzimas reversíveis são utilizadas para ambas as vias.

Glicose 6-fosfatase
Faz a reação reversa da hexoquinase. Glicose 6-fosfato Glicose retirando o fosfato da
posição 6 e gerando glicose.

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 Vivian Rocha

Frutose 1,6-bifosfatase
Faz a reação reversa da PFK 1. Frutose 1,6-bifosfato Frutose 6-fosfato retirando o
fosfato da posição 1.

Terceira enzima
São necessárias várias enzimas para realizar a reação contraria a da enzima piruvato
quinase. Para fazer a reação piruvato fosfoenolpiruvato, a molécula de piruvato precisa passar
por dento dentro da mitocôndria e voltar. Para realizar este processo precisaremos de pelo menos
duas enzimas e dois transportadores. Um transportador vai levar o piruvato para dentro da
mitocôndria, a piruvato carboxilase irá transforma-lo em oxaloacetato e a partir dele uma enzima
chamada de fosfoenolpiruvato carboxi quinase (PEPCK) irá utilizar um GTP para sintetizar o
PEP.

Essa é a via mais simples que utiliza apenas duas enzimas, mas às vezes essa reação é
catalisada por quatro enzimas.

O oxaloacetato dessa reação vem do ciclo de Krebs, que neste momento não esta
funcionando normalmente em função do balanço energético, sendo assim a transformação de
piruvato em Acetil-CoA esta totalmente bloqueada (alta
concentração de Acetil-CoA), e o todo piruvato vai ser utilizado
para sintetizar oxaloacetato.
A reação que faz a PEPCK sintetizar PEP a partir de
oxaloacetato pode ocorrer dentro ou fora da mitocôndria. Isso
porque em mamíferos parte da PEPCK esta dentro da
mitocôndria e parte no citosol.
Sendo assim temos duas vias para a produção de PEP,
uma já explicada acima onde PEPCK se encontra na mitocôndria
e a outra onde a PEPCK esta no citosol.
A PECK mitocondrial faz a reação direta, já a PEPCK
citosólica precisa que seu substrato oxaloacetato seja
transportado para o citosol. Essas duas vias não são
iguais, visto que não existe um transportador para
oxaloacetato (se houvesse um as duas vias seriam
exatamente iguais).
Existem duas opções para fazer como que
esse oxaloacetato sai da mitocôndria. (Vias para a
saída de carbonos da mitocôndria)
Balanço aminado
Um grupamento amino é adicionado à
estrutura do oxaloacetato fazendo com que ele se
transforme em aspartato, que é transportado para

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 Vivian Rocha

citosol, onde irá perder este grupamento amino voltando a ser oxaloacetato que segue a
gliconeogênese.
Balanço Redox
O NADH vai doar um par de elétrons para o oxaloacetato gerando malato, que consegue
sair da mitocôndria, no citosol esse par de elétrons é retirado do malato e vai para o NAD + que virá
NADH e o malato volta a ser oxaloacetato que segue a gliconeogênese.
A diferença básica dessas duas vias é o balanço de NADH, já que a segunda opção obriga
você a transferir o potencial de elétrons de dentro da mitocôndria para fora, fazendo com que o
citosol fique mais redutor.
O passo limitante da gliconeogênese é a PEPCK, ela é uma enzima regulada e que
praticamente vai determinar se este processo ocorre ou não.
Ela só será produzida pelo organismo no estado de jejum (no estado alimentado ela é
degradada). Cada vez que o organismo entra no estado de jejum, o DNA faz RNAm que produz
essa enzima. A cada jejum esse ciclo é refeito.
Ou seja, a PEPCK é regulada por expressão gênica.

Regulação das Enzimas da Gliconeogênese

A regulação é oposta, pois a glicólise e a gliconeogênese não ocorrem ao mesmo tempo,
visto que a glicólise ocorre no estado alimentando enquanto que a gliconeogênese ocorre no estado
de jejum.

Regulação da Frutose 1,6-bifosfatase

Como a Frutose 2,6-bifosfato é o principal regulador da PFK 1 ativando-a ele irá inibir a
Frutose 1,6-bifosfatase. Na ausência deste açúcar a PFK 1 estará inibida consequentemente a
Frutose 1,6-bifosfatase estará ativa. Por tanto o principal regulador da Frutose 1,6-bifosfatase
também é a PFK 2 e o açúcar Frutose 2,6-bifosfato.
As duas não iram funcionar ao mesmo tempo, sendo assim a molécula que vai ativar uma irá
inibir a outra.
Existe uma regulação também por carga energética, o AMP vai regular essas duas
moléculas, mas o ATP irá regular uma, mas não vai regular a outra.
A regulação da PFK 1 por carga energética é a seguinte: A glicólise é uma via que produz
energia, então se há alta energética a velocidade da PFK 1 é reduzida, o raciocínio para a
gliconeogênese é o oposto, pois por ser uma via cara ela precisa de alta energética para ativa-la.

Regulação da Glicose 6-fosfatase

A Glicose 6-fosfatase é uma enzima reclusa que não se encontra no citosol, ficando presa
dentro do retículo, por tanto ela praticamente não é regulada. O que determina se ela será usada ou
não é o transportador que coloca glicose 6-fosfato dentro do retículo, onde esta será desfosforilada,
virando glicose que volta para o citosol e sai da célula.
Quando estamos no estado alimentado a glicólise funciona tão rapidamente que a glicose 6-
fosfato não é acumulada. Pois assim que ela é produzida ela é isomerizada. Consequentemente o K m
do transportador nunca é atingido. Quando a concentração de glicose 6-fosfato é alta e esta se
acumula por não ter pra onde ir, será obrigada a ir para o retículo.

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 Vivian Rocha

É uma regulação por compartimentalização, ou seja, a enzima esta em um compartimento

separado para que isso gere uma regulação nessa via.
Obs.: Km é o quanto você precisa colocar de substrato para que aquela reação funcione
razoavelmente bem. Nesse caso é a quantidade de moléculas que precisa ter para serem
transportadas, para o que o transportador as transporte bem.
Como a glicose 6-fosfato é o inibidor da enzima Hexoquinase quando esta em altas
concentrações, a via glicolítica para de funcionar e a glicose 6-fosfato começa a acumular.

Principais Fontes de Carbonos para a Gliconeogênese

As principais fontes de carbonos para gliconeogênese são o lactato e aminoácidos
principalmente a alanina e a glutamina, mas outros aminoácidos também podem ser utilizados.
O lactato vem das hemácias no momento de fermentação e a alanina e a glutamina vêm do
músculo que se degrada no momento de jejum.

Lactato
A hemácia vai captar a glicose para fazer glicólise e fermentação que produz lactato e este é
liberado na corrente sanguínea e captado por vários tecidos, principalmente fígado e músculo
cardíaco.
O músculo cardíaco transforma o lactato em piruvato
assim como o fígado, a diferença é o destino que os dois vão dar
para este. O músculo cardíaco irá produzir energia pra ele,
utilizando esse piruvato no ciclo de Krebs, enquanto que no
fígado o piruvato é redirecionado para a gliconeogênese,
gastando energia para produzir glicose que é enviada para a corrente sanguínea, formando assim
este ciclo que esta esquematizado.
Esse ciclo só é verdade no momento de jejum, pois no estado alimentado uma das metades
desse ciclo vai ser mentira, que o lado esquerdo. A metade direita (que é a da hemácia) no estado
alimento é verdade, pois a hemácia sempre consome glicose. Agora no estado de jejum vamos ter a
gliconeogênese fechando esse ciclo.
No estado jejum no fígado o piruvato é redirecionado para a gliconeogênese, no estado
alimentado para o ciclo de Krebs.

Ciclo de Cori (alanina como substrato da gliconeogênese)

Jogo dos erros - Considere o esquema no estado de jejum e repouso.
Quando o seu músculo capta glicose? No estado alimentado. Quando o fígado faz
gliconeogênese? No estado de jejum. Já temos um problema para colocar isso em uma figura
só.
Sendo assim um dos erros é à entrada de
glicose e o outro é a glicólise, pois o músculo só faz
glicólise no estado alimentado ou em jejum +
adrenalina e/ou atividade física.
Em repouso (caso do esquema) ele vai
preferencialmente metabolizar lipídios. Sendo assim
as inconsistências dessa figura são temporais, pois

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 Vivian Rocha

não é possível ter tudo isso ocorrendo ao mesmo tempo em um mamífero.

No estado de jejum o músculo pode exportar piruvato (vindo da glicólise) como alanina
(aminoácido) ou como lactato, sendo esta a maneira com a qual ele pode contribuir para
gliconeogênese.
Se a atividade física estiver intensa o piruvato vai ser fermentado a lactato e este será
exportado. Se a atividade física estiver baixa o músculo pode exportar alanina vinda da
degradação muscular. O músculo irá se degradar no estado de jejum para fornecer carbonos para
gliconeogênese.
Este processo começar quando entramos no estado de jejum, mas se intensifica quando
estamos em um jejum mais prolongado.
O músculo possui vários aminoácidos em sua composição e ele faz uma jogada com
ciclo de Krebs. Visto que vários intermediários do ciclo de Krebs diferem de aminoácidos por
apenas um grupamento amino.
A diferença do piruvato para a alanina, do piruvato para o oxaloacetato e do α-ceto glutarato
para o glutamato é somente um grupamento amino. Reparem (Slide 11) que todos eles estão no
Ciclo de Krebs, sendo assim você poder trocar um pelo outro sem que haja prejuizo para o ciclo.
O músculo retira um esqueleto carbônico do ciclo de Krebs (pituvato) para gerar um
aminoácido que seja inócuo (alanina) e possa ser jogado no sangue e repõem outros esqueletos
carbônicos no ciclo. Nessa jogada ele consegue inserir esqueletos carbônicos no ciclo de
Krebs e não perder intermediários. São dois aminoácidos que o músculo pode disponibilizar a
alanina e a glutamina. A diferença entre eles é somente o número de nitrogênios (a glutamina
tem 2 aminos).
Se o músculo quer alterar seu balanço nitrogenado, ele libera glutamina, pois ela possui
dois grupamentos amino em um único esqueleto carbônico. Agora se ele quer manter o balanço
nitrogenado dele ele libera alanina que possui apenas um grupamento amino.
No fígado esse grupamento amino colocado no músculo para que o piruvato virasse
alanina é retirado voltando assim a ser piruvato. Isso porque a amônia (grupamento amino) é
muito toxica, sendo apenas degradada dentro da mitocôndria. Essa amônia livre se liga em um
CO2, que depois se liga em outra molécula para ser degradada pela via da ureia.
O músculo tem perda e sofre com isso? Sim, ele perde fibra.
O ciclo de Krebs dele fica comprometido? Não, porque o piruvato é retirado, mas outro
intermediário é colocado no ciclo.
Obs.: Então cuidado! Pois se pesarmos no estado de jejum essas duas coisas marcadas
em vermelho não existem o que existe o músculo doando esqueletos carbônicos (aminoácidos)
para ciclo de Krebs e o piruvato saindo ciclo de Krebs e virando alanina para a exportação.

Lactato e Alanina gerando Piruvato.

O lactato vai à piruvato retirando um par de elétrons e alanina vira piruvato retirando
um grupamento amino dela. A conversão de lactato em piruvato ocorre no citosol, já a conversão
dos aminoácidos em piruvato ocorre dentro da mitocôndria.
O fato é que se temos NADH no citosol eu opto por utilizar a via do balanço aminado, se
esta faltando NADH no citosol eu opto por utilizar a via do balanço redox. E isso bate mais ou
menos com a fonte de carbonos.
Porque eu tenho mais ou menos um NADH por fonte de carbonos?

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 Vivian Rocha

Para descer na glicose o NAD+ é fundamental, enquanto que para subir na gliconeogênese o
NADH será fundamental. Pois iremos precisar de um NADH para cada PEP, no meio da via da
gliconeogênese, exatamente na reação onde precisávamos do NAD+ na glicólise. Isso faz eu me
preocupar com o balanço redox do citosol, não adianta só eu fazer carbono e não ter NADH. A via
preferencial (mitocôndria ou citosol) será aquela onde há maior concentração de NADH.

AULA 6 - CADEIA RESPIRATÓRIA

Visão geral da cadeia transportadora

de elétrons e síntese de ATP
Ao lado uma figura da mitocôndria, sua
membrana externa e interna. Existem alguns erros
conceituais nesse desenho, primeiro eu tenho uma
espécie de selo, de falta de separação entre a crista
da mitocôndria e o espaço intermembranas, de
modo que tenhamos ambientes quimicamente
diferentes na invaginação e no espaço
intermembranas. Isso porque a membrana externa é
altamente porosa, então se não temos um “selo”
separando o ambiente químico da invaginação do resto, iríamos perder os prótons que estamos
gastando energia para acumular no espaço intermembrana, para depois ser convertido em ATP.
Aonde é à entrada de elétrons da cadeia? Complexo I e Complexo II. No complexo I
NADH vira NAD+ e neste processo ganhamos um par de elétrons. No complexo II succinato é
convertido a fumarato e nesse processo ganhamos mais um par de elétrons. Quem catalisa essa
reação é uma das enzimas do ciclo de Krebs, que esta presa na membrana da mitocôndria a
succinato desidrogenase. Sendo assim essa enzima pertence ao ciclo de Krebs e também a cadeia
respiratória. Ao fazer a conversão de succinato em fumarato o par de elétrons que essa enzima
recebe é colocado no FADH2 que esta preso em sua própria estrutura proteica. Os elétrons desse
FADH2 depois irão para cadeia transportadora de elétrons (cadeia respiratória).
Então existem duas entradas de elétrons NADH e FADH2. Quantas saídas de elétrons há?
No final quem recebe o elétron é o oxigênio que vira água.
O que lucramos com esse transporte de elétrons? A concentração de hidrogênio no espaço
intermembranas é aumentada e concentração de hidrogênio na matriz é diminuída formando um
gradiente eletroquímico de prótons. Há uma tendência para que os prótons voltem p/ a matriz, sendo
assim à natureza fez uma “porta” com cobrança de “pedágio”: uma enzima chamada de ATP
sintase por onde esse próton volta e a força dessa passagem gera energia para que esta enzima
sintetize ATP. A cada 3 prótons, temos uma rodada da ATP sintase e um ATP vai ser gerado.
Essa é a visão geral da cadeia transportadora de elétrons e síntese de ATP.
A diferença de potencial só guia o caminho dos elétrons. Transportar prótons ou bombea-los
vai depender da natureza do complexo. O complexo III e IV são bombas, canais que bombeiam
prótons; o complexo I transporta, ou seja, ele pega um próton da matriz faz reações internas e o
libera; o complexo II não transporta e nem bombeia o elétron apenas passa por ele. A reação redox
da passagem dos elétrons permite que ele seja bombeado.

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 Vivian Rocha

Pergunta de prova: Um naufrago querendo se matar resolveu prender a respiração por 30

segundos para parar a cadeia transportadora de elétrons dele. Ele estava em jejum já há um mês.
O que aconteceu com a cadeia respiratória? A ideia é que não chega a faltar oxigênio então
continuamos tento oxigênio disponível e cadeia respiratória continua funcionando. Será que eu vou
ter NADH e FADH2? No estado alimentado quem gera uma quantidade significativa de NADH é o
ciclo de Krebs. Então quando eu vou ter NADH e FADH2 disponível para cadeia respiratória?
SEMPRE, não importa se estamos de jejum ou alimentados. Se eu tenho entrada de elétrons e tenho
oxigênio para receber eles no final, a cadeia respiratória vai funcionar e teremos um gradiente
eletroquímico de prótons, que gera ATP. Se eu preciso de mais ATP eu controlo a ATP sintase ou
eu aumento a disponibilidade de elétrons? Eu aumento a disponibilidade de elétrons, não existe
regulação aqui. Esse processo é tão vital que não possui regulação!

Transporte pela mitocôndria

Nessa figura estão alguns dos transportadores que existem comumente dentro da
mitocôndria.
Para que uma molécula saia à bomba exige que
outra entre em troca, sendo assim todos elas são
antiportes. Para fazer ATP dentro da mitocôndria
precisamos de ADP, fosfato e um gradiente
eletroquímico de prótons. Existe lógica em exigir que
para cada ATP que sai da mitocôndria um ADP entre?
Sim, se não que vai acontecer quando eu quiser fazer
ATP? Vai faltar substrato (ADP). E o fosfato? Ele entra
quando sai malato ou uma hidroxila.
Essas bombas vão funcionar distribuindo as moléculas para dentro e fora da mitocôndria.
Todas essas bombas estão localizadas na membrana interna da mitocôndria.
Algumas drogas podem bloquear transportadores, isso é muito utilizado para calcular o
impacto que a falta de uma molécula causa na respiração. Se eu bloqueio, por exemplo, a entrada de
fosfato ou a entrada de ADP o que eu posso ter como consequência disso? Se eu bloquear muito eu
posso morrer porque não conseguimos produzir ATP, pois vai faltar substrato para produção deste.

Lançadeira Malato-Aspartato
Essa é a primeira entrada de NADH na mitocôndria, que esta vindo da glicólise. Esse
NADH entra na mitocôndria pelo que chamamos de lançadeira malato-aspartato.
O oxaloacetato recebe um par de elétrons citosol e entra como malato, que dentro da matriz
mitocondrial perde seus elétrons e volta a ser oxaloacetato. Então eu tenho um “burro de carga” (o
malato) que esta entrando com o elétron.
O transportador só irá permitir a passagem do malato para dentro da mitocôndria se houver a
saída de um α ceto-glutarato para o citosol.
O α ceto-glutarato é um intermediário do ciclo de Krebs, que não pode ficar sendo drenado
apenas para permitir a entrada de um par de elétrons, sendo assim se ele sair precisará voltar de
alguma maneira. Por tanto vai haver uma lançadeira que faz o transporte contrario com uma única
diferença é preciso prender um amino na estrutura do α ceto-glutarato e no oxaloacetato.

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 Vivian Rocha

Obs.: Para cada modificação química feita (adição de par de elétrons ou grupamento amino)
a molécula muda de nome.
O oxaloacetato ganha um par de elétrons virando malato que entra na mitocôndria onde ira
perder seus elétrons voltando a ser oxaloacetato que ganha um amino virando aspartato, este amino
é doado pelo glutamato,
quando este perde seu
amino ele vira α ceto-
glutarato que sai da
mitocôndria e ao chegar ao
citosol ele irá ganhar um
amino novamente (do
aspartato que vira
oxaloacetato) voltando a ser
glutamato que vai entrar
novamente para recomeçar doando um amino para o oxaloacetato e quando isso ocorre o glutamato
volta a ser α ceto-glutarato.
O esqueleto carbônico que esta fazendo uma parte do ciclo é o α ceto-glutarato com amino e
sem amino. O esqueleto carbônico que faz a outra parte do ciclo é o malato-oxaloacetato,
dependendo no nível de redução e oxidação.
Então é como se houvessem dois esqueletos carbônicos que estão ciclando, um deles só
ganha ou perde amino e o outro ganha ou perde um par de elétrons, que é o objetivo da entrada
desses aminos.
Essa lançadeira permite que os elétrons entrem sem deslocar carbonos. Sendo assim seu
balanço é 0 a 0. O ciclo de Krebs não perde, assim como a via glicolítica não doa carbonos.
A utilidade disso é transportar o par de elétrons do NADH produzido na via glicolítica para
dentro da mitocôndria, permitindo a produção de 3 ATPs.
Se eu forço uma célula a não ter esse ciclo o que eu faço com o NADH? A célula pode ser
obrigada a fermentar ele.

Uso do NADH citosólico na lançadeira Glicerol-Fosfato

Existe uma segunda via de transferência desses elétrons é a lançadeira de glicerol-fosfato.
Essa lançadeira é menos vantajosa, por que ao em vez
de transferirmos o par de elétrons para um novo NAD+
transferimos para um FAD, ou seja, no processo eu vou
ter uma perda, pois não vamos gerar 3 ATPs e sim 2.
Essa via utiliza uma enzima que esta presa na
membrana da mitocôndria e não exige a entrada e saída
de carbonos, sendo por tanto mais simples.
O NADH vai doar seus elétrons para a dihidroxiacetona fosfato (que é um dos
intermediários da glicólise) gerando glicerol 3-fosfato, a enzima pega o glicerol 3-fosfato e
transforma-o novamente em dihidroxiacetona fosfato. O par de elétrons que a enzima retirou do
glicerol 3-fosfato é colocado no FAD produzindo FADH2 que vai direto para a cadeia
transportadora de elétrons.
O destino do NADH é o complexo I e o destino do FADH2 é o complexo II.

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 Vivian Rocha

Visão detalhada da cadeia transportadora de elétrons

Qualquer enzima que tenha FADH2 preso em sua estrutura vai se comportar como um
complexo II, ou seja, o par de elétrons que esta na sua estrutura vai ser doado para a ubiquinona.
Então vamos ter a succinato desidrogenase, a glicerol 3-fosfato desidrogenase e a ácido graxo
desidrogenase estão na membrana e apresentam o FADH2 preso em sua estrutura. Elas vão doar o
par de elétrons direto para a ubiquinona. Essas enzimas oxidam alguma coisa e reduzem o FADH 2
e depois doam o par de elétrons para o transportador móvel.
Potenciais de redução dos complexos carreadores de elétrons
Cada reação redox que ocorre em cada um dos complexos possui uma diferença de potencial
o que permite que os elétrons passem em um determinado sentido. Normalmente há alguma sobre
posição entre eles para que a reação seja viável.

Complexo I
O complexo I utiliza NADH como substrato gerando NAD+. Esse complexo retira tanto o
próton (H+) como um o par de elétrons, este último ira passar por
vários núcleos ate chegar à ubiquinona, nesta transição alguns prótons
são transportados. O complexo utiliza um próton da matriz, mas
libera um próton do espaço intermembranas, sendo essa uma maneira
de transportar prótons sem ser uma bomba, pois esse próton é captado
de um lado e do outro lado um próton será liberado.
Obs.: O destino dos elétrons é a ubiquinona, o destino dos
prótons é o espaço intermembranas.
O saldo é de 4 prótons que são transportados nesse complexo.

Complexo II
O complexo II ou qualquer enzima que se comporte como ele também vai doar seu par de
elétrons para a ubiquinona. No complexo II especificamente os elétrons
passam pelo FAD, que é um dos nucleotídeos presos na estrutura dessa
enzima. Depois de passar pelo FAD esse par de elétrons ira passar por
um Ferro para depois chega a ubiquinona. O substrato do complexo II
original é o succinato gerando como produto fumarato, mas existem
outras moléculas que se comportam como complexo II:
 A lançadeira de glicerol-fosfato que utiliza o glicerol 3-fosfato como substrato;
 A ácido graxo desidrogenase que utiliza ácido graxo como substrato;
Cada uma delas possui um substrato particular, por isso que são enzimas diferentes, mas
todas elas possuem a estratégia de receber o par de elétrons no FAD.
O par de elétrons que a ubiquinona recebe do complexo II ou dos pseudos complexos II ela
vai doar sempre para o complexo III.
Os elétrons que entram pelo NADH no complexo I geram 4 prótons e os que entram
pelo II a principio não geram prótons ate chegar à ubiquinona, essa é a diferença que irá dar
ATP a mais para NADH, visto que os elétrons que vem dele geram mais transporte de prótons.
No final da cadeia qual das duas entradas, gera um gradiente mais forte? Quem entrou pelo
complexo I; Se esse gradiente é mais forte irá gerar mais ATP, por isso que os elétrons que estão no

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 Vivian Rocha

NADH permitem a síntese de 3 ATPs, em enquanto que os elétrons que estão FADH2 podem
gerar 2 ATPs. Um gradiente eletroquímico mais forte é sinônimo de maior síntese de ATP!

Ubiquinona
A ubiquinona é um transportador bieletrônico, ou seja, ela capaz de receber o par de
elétrons. Ela apresenta 10 conjuntos de 4 carbonos, ou seja, ela possui uma cauda de 40 carbonos! O
que faz com que ela tenha
uma característica apolar,
estando inserida na
membrana. Ela se comporta
como um ácido graxo, onde
um anel que ela apresenta funciona como uma cabeça polar que possui uma longa cauda de
carbonos que a prende na membrana.
Os pontos que recebem elétrons são fenóis que viram cetonas, ela consegue rearrumar as
duas ligações dela de modo que acomode o par de elétrons na estrutura de ressonância.

Complexo III
O substrato do complexo III é a ubiquinona, pois é ela quem doa os elétrons para este
complexo gerando ubiquinona oxidada. O que eu ganho com isso?
Eu transporto prótons. Um dos elétrons da ubiquinona passa pelo
complexo III e vai para o citocromo c, que é uma proteína solúvel
que esta no espaço intermembranas é será ela que irá transportar os
elétrons do complexo III para o IV. No citocromo c pode haver um
engarrafamento, pois este só é capaz de captar um elétron, mas a
ubiquinona esta entregando 2. O complexo III então irá segurar o
elétron temporariamente ate que um segundo citocromo capte aquele
elétron. Quem irá segurar esse elétron é outra ubiquinona.

Complexo IV
O complexo IV é o melhor exemplo de bomba. Toda passagem de elétrons dentro dele vai
ser em núcleos metálicos: cobre, ferro e cobre. Não há reações redox
envolvendo prótons, sendo assim nesse complexo apenas o número de
oxidação desses metais é modificado e no final eles vão doar os elétrons para
o oxigênio e os prótons são bombeados para o espaço intermembranas.
O substrato do complexo IV são o citocromo reduzido e oxigênio e
os produtos são: água e citocromo oxidado. Este citocromo que é oxidado
volta para o complexo III para ganhar mais elétrons.
Sendo assim se houver um ponto onde pode ter engarrafamento é
entre os complexos III e o IV, porque citocromo c só recebe um elétron de
cada vez, ou seja, ele é monoeletrônico.
O que a cadeia transportadora de elétrons me gerou? Gradiente eletroquímico de prótons.
Qual é a relação entre a cadeia transportadora de elétrons e a síntese de ATP? Gradiente
eletroquímico de prótons, para assim a ATP sintase ter potencial energético para sintetizar ATP.

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 Vivian Rocha

ATP sintase
Ela utiliza a força do gradiente eletroquímico de prótons para sintetizar ATP. Se ela for
retirada da matriz mitocondrial e colocada em um tubo de ensaio, em um meio onde não há um
gradiente eletroquímico, mas há ATP,
ela irá fazer a reação inversa. Sendo
assim ela vai gastar ATPs para
transporta prótons no sentido oposto.
Então o que esta esquematizado no
desenho é o oposto do que ela faz in
vivo. O próton força a passagem e
utilizamos ADP e fosfato para
sintetizar ATP dentro da matriz.

A síntese do ATP acontece em três sitos que funcionam ao mesmo tempo. Um vazio, outro
com os dois substratos ligados e um sito com o ATP já pronto. Quando um próton passa pelo sítio
que estava com o ATP pronto, este se solta, o sítio que estava vazio liga os dois substratos e o que
estava com os substratos ligados sintetiza o ATP.
Para cada 3 prótons que passam um ATP é sintetizado. Cada sítio faz um 1/3 do trabalho,
cada próton então vale 1/3 do trabalho.
Quando a cadeia esta funcionando completamente isso me dá 10 prótons, em uma conta
redonda 10 prótons dariam para sintetizar 3 ATPs, mas na realidade sintetizam 2.8. Se são 10
prótons existem um pouco mais de prótons do que é necessário para fazer 3, mas na realidade não
conseguimos nem fazer nem 3, só 2.8. Isso porque existem perdas.
Essas perdas incluem: um canal de prótons que gera calor chamado termogenina (muito
importante para animais que hibernam e para recém-nascidos que tem uma gordura chamada de
gordura marrom), sendo essa uma perda desejável de prótons, pois não há síntese de ATP, mas
geramos calor; e tem as perdas indesejáveis que é quando os elétrons roubam prótons desse espaço
intermembranas, chamamos esse tipo de moléculas desacopladoras, pois elas e desacoplam o
transporte de prótons da síntese de ATP, sendo assim essas moléculas desacopladoras roubam o
gradiente eletroquímico de prótons para nada.
O fato é que não fazemos 100% de ATP, primeiro por que a reação não é 100% eficiente,
segundo por causa da termogenina e terceiro temos perdas aleatórias que não me dão 100% de
eficiência.
O Mesmo raciocínio serve para o FADH2.

AULA 7 - TRANSPORTE DE LIPÍDIOS

Transportamos lipídios no estado alimentado e de jejum, mas esse transporte é bem diferente
nos dois casos. No estado alimentado o lipídio vem do intestino e vai para o tecido adiposo que é o
estoque e para tecidos que o consomem (que utilizam ácido graxo ativamente) como o músculo e o
próprio tecido adiposo.
Essa dieta é rica em lipídios tais como: Triglicerídeos, Fosfolipídios e Colesterol.

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 Vivian Rocha

Quando o lipídio sai do intestino ele precisa passar pelo sistema linfático, pois as gotículas
de lipídeos formadas são tão grandes que entupiriam os capilares e as vênulas. Essas gotículas só
passam pela circulação sanguínea em uma artéria de grande calibre, já no tórax onde a circulação
linfática encontra a sanguínea.
No estado de jejum os lipídios vêm do tecido de reserva que é o tecido adiposo e este é
transportado para o músculo, para fígado, para tecidos que consomem ácidos graxos como fonte
energética.
Esse transporte de lipídios não é igual no estado de jejum e no estado alimentado e os
lipídios transportados também não serão os mesmos.
As origens e os destinos são relativamente diferentes nesses dois estados.

Transporte no Estado Alimentado

Os lipídios que são majoritariamente transportados no estado alimentado são triacilglicerol,
fosfolipídios e colesterol.
O colesterol é transportado na forma esterificada, ou seja, uma estrutura do colesterol estará
ligada a um ácido graxo.
Nesse estado o transporte se da através de partículas lipoproteicas, que são estruturas supra
moleculares compostas por uma camada externa simples de fosfolipídios e proteínas em sua
superfície, um cerne apolar recheado de lipídios como o triacilglicerol e o colesterol esterificado.
Essas proteínas da superfície são importantes para se ligar a um receptor de membrana do tecido
que irá identificar esta partícula e transporta-la para dentro dele, ou seja, essas proteínas servem
como “identificadores”.

Partículas Lipoproteicas
Existem varias partículas lipoproteicas, todas elas possuem a mesma estrutura, mas diferem
na densidade devido a diferente composição lipídica.
Com isso temos o quilomícron, LDL, VLDL, HDL. Vai existir uma dinâmica aonde umas
vão se transformar em outras.
O quilomícron é a maior delas e também é quem possui mais
triglicerídeos e menos colesterol proporcionalmente, sendo a primeira partícula
que é formada.
Ao lado vocês tem um exemplo do plasma sanguíneo em jejum e
alimentado. É possível notar uma diferença de turbidez que é dada pelo
quilomícron e pelas outras partículas lipoproteicas que vão circular no estado
alimentado. Os laboratórios pedem para tirar sangue em jejum porque essas partículas dificultam a
analise, além da questão metabólica da glicose. Pois ver sua glicose em jejum é ver sua glicose
basal. For isso também é possível ver o conteúdo lipídico basal.

Circulação de Lipoproteínas - Dinâmica

O quilomícron é produzido no intestino, passa para a circulação linfática e depois para
circulação sanguínea.
Vários tecidos irão utilizar os triglicerídeos que estão localizados no cerne do quilomícron.
Como estes tecidos captam os triglicerídeos desse cerne?

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 Vivian Rocha

A lípase é uma enzima que atua como receptor, estando localizada na membrana interna dos
capilares. Esse receptor reconhece as proteínas da superfície externa do quilomícron se ligando a
elas.
Essa enzima lípase é capaz de
acessar o cerne do quilomícron, retirar o
triacilglicerol e quebra-lo para que assim as
células dos tecidos possam o absorver os
ácidos graxos e glicerol e depois remontar o
triglicerídeo novamente.
Ou seja, quando o quilomícron cai
na circulação sanguínea ele começa a ser
digerido e seu tamanho vai diminuindo. O
que sobrar dele é chamado de quilomícron
remanescente, este será completamente
degrado pelo fígado que funciona como
entreposto, apenas digerindo o quilomícron remanescente e remontando uma nova partícula
lipoproteica com uma constituição um pouco diferente chamada de VLDL, que possui o conteúdo
lipídico que estava no quilomícron remanescente (triglicerídeos, colesterol e fosfolipídios) e mais o
conteúdo lipídico sintetizado no próprio fígado (triglicerídeos).
O VLDL irá circular e passar pelo mesmo processo que o quilomícron passou, sendo assim
eles vão compartilhar a mesma proteína superfície que vai permitir o mesmo reconhecimento e a
mesma degradação nos mesmos tecidos que o quilomícron sofreu.
Os lipídios mais removidos nessa passagem pela corrente sanguínea são os triglicerídeos e
ao final dessa passagem a partícula lipoproteica possui mais colesterol em sua composição e passa a
ser chamada de IDL.
Existe uma segunda partícula lipoproteica que funciona como um “lixeiro” de colesterol
chamada de HDL (HDL não é colesterol é uma partícula lipoproteica), que é sintetizada vazia no
intestino, ou seja, uma proteína oca.
O HDL passa captando o colesterol de todos os tecidos que o tem em excesso. Para que a
capacidade de transporte não fique limitada ele esterifica o colesterol e o manda para o núcleo.
Esse colesterol será transferido para a IDL.
No meio da circulação uma partícula se liga na outra e uma enzima vai retirar o colesterol
esterificado do HDL e coloca no IDL que passa a ser chamada de LDL.
Ela é uma partícula fundamental, responsável por distribuir o colesterol para todos tecidos.
Esses tecidos absorvem a LDL inteiramente e depois a degradam.
Obs.: A quantidade de colesterol dentro da célula muda a fluidez da membrana, a célula é
capaz de notar isso, sendo esta a maneira pela qual ela regula a quantidade de receptor de LDL que
esta em sua superfície.
Se a membrana ficar muito fluida significa que tem colesterol demais e se eu continuar
captando LDL a célula vai se auto-digerir pela função detergente do colesterol. Então eu paro de
colocar os receptores na membrana.

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 Vivian Rocha

Transporte no Estado de Jejum

No estado de jejum transportamos majoritariamente ácidos graxos. A liberação de ácidos
graxos do tecido adiposo depende da ação de uma lipase sensível ao hormônio glucagon. A partir
do sinal dele essa lípase é ativada começando a digerir triacilglicerol, liberando 3 ácidos graxos e
glicerol, que são jogados na circulação.
Problemas de solubilidade:
Glicerol é solúvel em água? Muito solúvel.
E o ácido graxo que possui 16 carbonos? Não, por tanto não conseguimos transporta-lo
solúvel no plasma. Sendo assim ele irá se ligar a albumina para ser transportado ate o músculo ou
fígado para ser degrado e gerar energia.

AULA 8 - DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS

(Β-OXIDAÇÃO)

A degradação de ácidos graxos ocorre no músculo no estado de jejum e alimentado, já no

fígado ela ocorre somente no estado de jejum.
Para este ser mobilizado (para a reserva ser degradada) ele precisa ser degradado por uma
enzima lípase, que quebra os triglicerídeos em glicerol e três ácidos graxos e isso é jogado na
circulação e disponibilizado para fígado e para o músculo.
Outros tecidos também podem degradar ácidos graxos ou estoca-los no estado alimentado,
mas apenas poucos ácidos graxos chegam realmente ate esses tecidos.
Duas partículas lipoproteicas transportam e permitem que esses ácidos graxos sejam
captados: o quilomícron e o VLDL.
O objetivo da β-oxidação é obter energia.

Mobilização de Ácidos graxos

Os ácidos graxos entram na célula através de um transportador de ácidos graxos, esse
transporte é facilitado por tanto não gasta energia (ATP). Como esses ácidos graxos têm por
objetivo gerar energia e a organela onde há maior geração de energia é a mitocôndria, será pra lá
que ele vai.
Não existe um transportador de ácidos graxos na membrana da mitocôndria por tanto este
não pode ser transportado diretamente. Ele vai sofrer algumas modificações e ira ser transportado
para dentro da mitocôndria através de um transportador de acil carnitina.
O ácido graxo então vai se ligar a carnitina e isso ocorre em duas etapas: Uma etapa de
ativação e depois a troca do grupamento ativado pelo grupamento de interesse.
O ácido graxo vai se
ligar a coenzima A (ligante
intermediário) formando
acil-CoA, nessa reação é
gasto um ATP. A enzima
carnitina acil transferase I
substitui a coenzima A pela

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 Vivian Rocha

carnitina, gerando acil carnitina que passa pelo transportador.

Quem garante que vai haver carnitina fora da mitocôndria é o próprio transportador que é
antiporte, sendo assim quando uma acil carnitina é transportada para dentro da mitocôndria uma
carnitina é obrigatoriamente colocada para fora. Isso é feito pela carnitina acil transferase II que esta
dentro da mitocôndria e que retira a carnitina da acil carnitina e coloca a coenzima A gerando acil-
CoA e essa carnitina será usada para voltar no antiporte.

Quebra do ácido graxo

A quebra ocorre de dois em dois carbonos, daí o nome β-oxidação.
Essa quebra começa pela ponta em que esta a coenzima A e para cada quebra ganhamos
(geramos) um NADH, um FADH2 e uma molécula Acetil-CoA, mas é obvio que a ultima quebra
gera duas moléculas de Acetil-CoA. Sendo assim um ácido graxo de 16 carbonos possui 7 quebras,
rendendo 7 NADH, 7 FADH2 e 8 Acetil-CoA.
No músculo no estado alimentado ou de jejum esses Acetil-CoAs vão para o ciclo de Krebs.
No fígado no estado de jejum são direcionados para síntese de corpos cetônicos.

Reações da β oxidação
Na primeira etapa há a remoção de elétrons, ou seja, oxidação gerando FADH 2, a segunda
etapa é uma hidratação e a terceira é uma oxidação que gera NADH e quebra por tiolise.
Obs.: Isso para cada dois carbonos.
Na quebra por uma tiolise uma coenzima A livre é utilizada para fazer a quebra para que o
produto final tenha uma coenzima A em sua ponta.
Obs2 .: Toda enzima que gera FADH2 dentro mitocôndria é um pseudo complexo II que fica
preso na membrana, sendo assim a primeira enzima da β-oxidação é um pseudo complexo II e seus
elétrons vão direto para a cadeia transportadora de elétrons.

Rendimento de ATP
 Na β-oxidação, em cada volta, são gerados 1 NADH, 1 FADH2, e 1 molécula de
Acetil-CoA.
 Na β-oxidação de C16 (no final) serão produzidos 7 NADH, 7 FADH2 e 8 moléculas
de Acetil-CoA.
 Se esses NADH e FADH2 forem usados na cadeia respiratória vamos gerar 35 ATPs,
ou seja, a re-oxidação de 7 NADH, 7 FADH2 na cadeia respiratória seguida da
fosforilação oxidadativa permitirão a produção de 35 ATP.
 A oxidação de cada Acetil-CoA no ciclo de Krebs leva à produção de 3 NADH, 1
FADH2 e 1 GTP, o que resultará na produção de 12 ATP por Acetil-CoA.
 A oxidação de 8 moléculas de Acetil-CoA no ciclo de Krebs levará à produção de 96
ATP.
 A ativação do palmitato consumiu 2 ATP, um ATP é gasto, mas em termos de
potencial energético eu quebro duas ligações altamente energéticas, para refazer esse
ATP, eu preciso partir de AMP para ADP e depois deste para ATP, então por isso
que são dois equivalentes energéticos.
Rendimento da oxidação completa de palmitato = 35+ 96 – 2 = 129 ATP (Músculo).

35
 Vivian Rocha

Rendimento da oxidação de palmitato a Acetil-CoA pela b oxidação: = 35– 2 = 33 ATP

(Fígado). Se o Acetil-CoA for para a produção de corpos cetônicos: 33 (No fígado)

Síntese de Corpos Cetônicos

O ácido graxo é degrado gerando acetil-CoA que vai para síntese de corpos cetônicos no
fígado e que serão utilizados majoritariamente pelo sistema nervoso e o cérebro. Estes utilizam
prioritariamente glicose e só vão utilizar os corpos cetônicos em um estagio mais avançado de
jejum.
Como é a liberação de ureia em jejum? No começo do jejum a liberação de ureia é grande,
porque o músculo se degrada liberando aminoácidos para sustentar a gliconeogênese, mas como
somente o esqueleto carbônico é utilizado na gliconeogênese o amino é utilizado para fazer ureia.
Então a liberação da ureia segue a gliconeogênese: ela aumenta um pouco no começo e se mantém
alta e depois começa a reduzir.

Corpos Cetônicos - Aceto acetato

O conteúdo carbônico presente em um corpo cetônico e equivalente a dois Acetil-CoAs
(como é possível notar pela figura). Este corpo
cetônico pode ser mais oxidado ou mais reduzido.
Sendo assim além de produzir o aceto acetato
podemos fazer com que ele seja mais reduzido ainda,
adicionado um par de elétrons gerando β-
hidroxibutirato. Quando isso for usado no cérebro
vamos gerar um NADH e dois Acetil-CoAs.
O aceto acetato pode ser degradado
espontaneamente à acetona, perdendo tudo na
respiração, sendo assim os 4 carbonos que iriam para
o sistema nervoso são perdidos, porque formam CO2 e acetona. O CO2 é liberado e a acetona é
muito volátil e vai sai na respiração. Isso é o que chamamos de halito cetônico, em pessoas que
ficam em jejum muito tempo ou possuem diabetes.
Sendo assim é mais vantagem para os organismos transformar o aceto acetato em β-
hidroxibutirato, por que ele é mais energético e é imune a essa perda, não pode ser degradado,
garantindo assim que não haja aquela perda dos 4 carbonos.

Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos periféricos

Os corpos cetônicos são utilizados em que via? Ao chegar ao cérebro os corpos cetônicos
são transformados em Acetil-CoA. E que via utiliza Acetil-CoA? Ciclo de Krebs. Então reparem...
Eu tenho β-hidroxibutirato e a primeira coisa que eu
faço é retirar o par de elétrons dele, fazendo com que
ele volte a aceto acetato e depois são adicionadas duas
coenzimas A uma em cada etapa. Por quê? Eu tenho 4
carbonos, eu preciso gerar dois Acetil-CoA e cada
Acetil-CoA tem uma coenzima A. Tendo assim dois
Acetil-CoA prontos para entrar no ciclo de Krebs.

36
 Vivian Rocha

No fígado eu não posso gastar corpos cetônicos porque não tenho aquela enzima na figura.

AULA 9 - SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS

Os tecidos que sintetizam ácidos graxos são o fígado e o tecido adiposo no estado
alimentado, para fins energéticos e de estoque.
Na síntese vamos reduzir, desidratar e reduzir novamente e ligar.
A diferença é que para quebrar tínhamos 4 enzimas separadas, a síntese é realizada por
apenas uma enzima que possui vários domínios catalíticos chamada de ácido graxo sintase.
Os carbonos para a síntese de ácidos graxos vêm do citrato. E este esta dentro da
mitocôndria no ciclo de Krebs e será transportado para fora dela e quebrado em oxaloacetato e
Acetil-CoA, que será utilizado para a síntese de ácidos
graxos.
O oxaloacetato pode seguir dois caminhos. Ele pode
ser convertido a Malato (ganhando um par de elétrons) ou a
Aspartato (ganhando um grupamento amino) para ser
transportado para dentro da mitocôndria.
A segunda opção para o malato é mais vantajosa, pois
o malato vai ser transformado em piruvato pela enzima marica
produzindo um NADPH. Essa opção é mais vantajosa porque
o NADPH é o poder redutor utilizado na síntese de ácidos
graxos. Mais outros NADPH vêm da via das pentoses (não
veremos essa via) que possui dois objetivos: produzir
NADPH e Pentoses.
Reparem que no desenho o piruvato entra na
mitocôndria e vai para Krebs novamente, então não há deslocamento de um intermediário do ciclo
de Krebs. Porque um citrato foi removido, mas há a entrada de um piruvato sem nenhum problema.

Intermediário Ativado
Assim como em outras etapas eu tenho o gasto de energia e a geração de um intermediário
ativado separado da etapa de síntese em si.
Na síntese o objetivo e pegar vários Acetil-CoA e ligado-los para gerar um ácido graxo, mas
isso não ocorre de uma vez só.
Um acetil é ligado ao CO2 (intermediário ativado) pela enzima Acetil-CoA Carboxilase
gerando malonil-CoA, para catalisar essa reação ela gasta energia. No momento da síntese o CO 2 é
retirado e em seu lugar é ligada a cadeia de ácidos graxos crescentes.
Essa enzima é regulada e também é a etapa limitante e onde há gasto de energia.
A acetil-CoA carboxilase é ativada por polimerização. Esta polimerização induzida por
citrato (precursor da biossíntese) e inibida por palmitoil-CoA (produto final da biossíntese).
Palmitato é um ácido graxo de 16 carbonos, ou seja, essa enzima inibida pelo produto final
da via. Ambas são regulações de fluxo da própria via.
Além disso, a acetil-CoA carboxilase é inibida por fosforilação que é estimulada por
glucagon e adrenalina que estimulam a proteína quinase A.

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 Vivian Rocha

Fazer sentido eu parar a síntese de lipídios no jejum? Sim. O sinal de adrenalina

compromete toda a sua fisiologia com outros objetivos que não são estoque.

Processo de Síntese
O malonil será a molécula utilizada para fazer toda a síntese de ácidos graxos.
A primeira etapa é 3 (malonil-CoA)+2(acetil-coa) = 4C, pois sai um CO2 da ativação, na
segunda rodada vamos ter 3 (malonil)+ 4 (Acil), terceira 3(malonil) + 6 (acil) e assim por diante.

Etapas de Síntese
Em amarelo esta o acetil, quem esta em rosa e em verde é o malonil, não esta tudo em uma
cor só, porque um CO2 (em verde) é perdido. Vamos trocar o verde pelo amarelo, sendo assim sai o
carbono do CO2 e entra os carbonos do acetil. Eu já tinha
uma ligação altamente energética feita previamente pela
acetil-CoA carboxilase entre o acetil e o CO2. No final
vamos ter um acido graxo crescente de quatro carbonos
e o CO2, sendo eliminado. Ai o que eu faço? Reduzo,
desidrato e reduzo. Passando a ter um acido graxo
completamente reduzido e agora eu tenho meu acido
graxo crescente de quatro carbonos ocupando o sitio de
ação do malonil. O que eu tenho que fazer para
continuar? Temos que jogar o que esta no sito de ligação
S para o sitio de ligação de baixo HS liberando espaço
para ligação de outro malonil e assim por diante. O que é transferido é sempre o acido graxo
crescente. O malonil CoA fica ali paradinho. Depois de n ciclo chegamos a um acido graxo de 16
carbonos que é liberado. Em cada ciclo reduzimos, desidratamos e reduzimos. Vocês esperam que o
nosso estoque lipídico seja mais rico em ácidos graxos de quantos carbonos? 16. Mas não vamos
ter somente ácidos graxos de 16 C, ácidos graxos de qualquer outro tamanho e insaturados tende a
ser saturados para estocar. Por quê? Espaço.
O palmitato (acido graxo de 16 c) pode ser transformado em outros ácidos graxos com mais
carbonos no reticulo endoplasmático ou não.
Como estamos reduzido serão gastos NADH, ou seja, na síntese de ácidos graxos eu tenho
que colocar elétrons. Quem é que doa esse elétrons para síntese? O NADPH. Qual a grande
vantagem disso? Nunca a síntese de ácidos graxos vai deixar faltar elétrons para síntese de ATP.
Porque se não há energia suficiente para fazer ATP à produção de NADPH é parada assim como a
síntese de ácidos graxos.
Em nenhum momento a síntese de ácidos graxos vai tentar roubar os elétrons que iam para
síntese de ATP, porque as enzimas dessa via não conseguem usar NADH, sendo assim não haverá
competição.
Quantos NADPH serão utilizados? Dois para cada ligação que fizermos. Quantas etapas de
redução essa via possui? Duas

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 Vivian Rocha

Visão geral da Via

Os triacilgliceróis podem ser quebrados em
ácidos graxos que podem ser utilizados para fazer
membranas (fosfolipídios), podem ser β-oxidados
gerando poder redutor (FADH2 e NADH) e Acetil-CoA
que pode ser utilizados para síntese de colesterol, corpos
cetônicos ou no ciclo do ácido cítrico.
O uso de corpos cetônicos ocorre em quais
tecidos? Músculo, tecido adiposo e fígado. Onde o
Acetil-CoA não pode entrar no ciclo de Krebs? No
fígado em jejum, pois ele é usado na síntese de corpos
cetônicos.

Síntese x Degradação de Ácidos Graxos

A síntese e a degradação de ácidos graxos ocorrem em diferentes compartimentos celulares,
a degradação que é a β-oxidação ocorre dentro da mitocôndria à síntese ocorre dentro do
citoplasma. Essas vias utilizam os mesmo intermediários, só que com ligantes diferentes a β-
oxidação utiliza a CoA e a síntese utiliza o ACP.
Todas as etapas que vamos passar para sintetizar ácidos graxos são praticamente o reverso
da quebra, mas os doadores e aceptores de elétrons são diferentes, as enzimas são diferentes, mas os
intermediários carbônicos são exatamente os mesmos.
Qual a vantagem dessas vias ocorrem em locais diferentes? A segurança, porque essas
duas vias são opostas e essas enzimas de síntese ou de degradação em si não possuem regulação. Se
as duas vias que não tem regulação estivessem no mesmo compartimento tudo que uma sintetizasse
a outra iria degradar.

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 Vivian Rocha

Módulo III

AULA 10 - FOTOSSÍNTESE

Visão Geral da Fotossíntese

A fotossíntese é realizada por plantas, bactérias e algas. Sendo semelhante à cadeia
transportadora de elétrons, onde estes são transportados a favor do potencial. Já na fotossíntese estes
elétrons são transportados contra e para realizar esse transporte é necessário energia, que é dada
pela luz (fótons).
Uma vez que os elétrons são transportados contra a DDP, as enzimas localizadas na
membrana do tilacóide, e pelas quais os elétrons estão passando irão transportar prótons do estroma
para dentro do espaço tilacóide. Com esse transporte é criado um gradiente eletroquímico de
prótons com a finalidade de produzir ATP.

Fotossíntese em Bactérias
Abaixo esta representado um complexo protéico, onde existem diversas proteínas que
irão captar fótons. Este complexo é representado por essa chave {}.
Foram omitidas dessa imagem a segunda Bactério fiofitina e a segunda Quinona A, mas
elas existem.
O par Bacterioclorofila b também pode ser chamada de P960 em função do
comprimento de onda que ela absorve.
Na etapa 1 o fóton de 960nm estimula a Bacterioclorofila b e com isso na etapa 2 o
elétron migra para a Bacterio feoftina. O elétron possui uma tendência a voltar para
Bacterioclorofila b e tudo o que
ganhamos poderia ser perdido em
calor. Com isso na etapa 3 um
elétron é doado pelo Citocromo para
uma segunda Bacterioclorofila b,
evitando que este elétron volte.
Assim na etapa 4 a Bacterio
feofitina passa o seu elétron para a
Quinona A que estabiliza esse
elétron.
A Bacterioclorofila b que
estava com carga positiva ao ganhar
um elétron fica zerada e a Bacterio
feofitina que estava com carga negativa ao passar seu elétron adiante fica sem carga.
Na etapa 5 a Quinona A que fica presa a estrutura proteica passa o elétron para a
Quinona B que é solúvel e está ciclando na membrana.
Esse processo que esta entre chaves precisa ocorrer duas vezes para passar dois elétrons
para a Quinona B, visto esta é um transportador bieletrônico.

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Como o Citocromo c é um transportador monoeletrônico, portanto na etapa 6 o

Complexo III capta esses dois elétrons, um deles é passado adiante para a etapa 7 para o
Citocromo c, que na etapa 8 regenera o Citocromo que esta na proteína captadora de fótons.
Em uma segunda rodada um outro elétron vai adiante.
A Quinona e o Complexo III iram fazer o transporte de prótons gerando o gradiente
eletroquímico.

Fotossíntese em Plantas - Fase Clara

O Citocromo bf e Fotossistema I + Ferrodoxina precisam funcionar duas vezes para
cada vez que o Fotossistema II funciona.
Funcionamento: O Fotossistema
II vai receber 4 fótons de comprimentos
de onda menores de até 680nm, esses 4
fótons juntamente com os 4 prótons (H+)
que vem do estroma vão reduzir duas
Plastoquinonas e transformar duas
moléculas de água em oxigênio + 4
prótons.
Os elétrons do são transportados
do Fotossistema II para o Citocromo bf
pelas Plastoquinonas reduzidas. No
Citocromo bf esta será oxidada,
transportando 2 prótons e duas Plastocianinas oxidadas serão reduzidas. Esses 2 prótons que
foram transportados são somados ao 2 prótons que estavam na plastoquinona totalizam 4
prótons que serão multiplicados por 2, visto que o citocromo bf precisa funcionar duas vezes
para cada vez que Fotossistema II funciona.
Ao final do Citocromo bf temos 4 Plastocianinas reduzidas, que estarão disponíveis para
o Fotossistema I. Este irá oxidar a Plastocianina e retirar seu elétron. O elétron dela será
estimulado por um novo fóton para passar para a Ferredoxina (bolinha laranja), e desta para a
Ferredoxina NADP redutase, essa proteína irá usar um próton do estroma para reduzir NADP +
a NADPH. Esse sistema também ira ocorrer 2x, gerando portanto 2NAPH.
Quais transferências de elétrons nessa passagem são a favor da diferença de potencial e
quais são contra?
 Os elétrons que saem da água e vão para a Plastoquinona, são contra a diferença de
potencial, pois são utilizados fótons nesse complexo. Isso porque os elétrons estão
sendo transferidos de uma molécula mais estável para uma menos estável.
 Da Plastoquinona para a Plastocianina é a favor da diferença de potencial.
 Da Plastocianina para a o Fotossistema I é a favor.
 Do Fotossistema I para a Ferredoxina é contra, porque o Fotossistema I precisa
receber um fóton para pegar o elétron que está nele vindo da Plastocianina e passar
para a Ferredoxina.
 Da Ferredoxina para a Ferredoxina NADP redutase é a favor.
Obs.: Precisamos de fótons para ir contra a diferença de potencial.

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 Vivian Rocha

Fluxo de Elétrons (Algas e Plantas)

Essa figura representa uma escala de potencial redutor. O fluxo de elétrons não é
espontâneio do primeiro ao ultimo complexo, visto que há pontos (Fotossistema I e II) onde
este fluxo ocorre contra a diferença de potencial e em
função disso são necessários fótons que elevam o nível
energético daquele elétron.
As únicas subidas que existem (Fotossistema I e
II) são feitas pelos fótons, ou seja, contra a diferença de
potencial e as descidas são as partes espontâneas, onde
não há a necessidade fótons visto que o fluxo de elétrons
ocorre a favor do gradiente.

Síntese de ATP
Isso tudo tem por objetivo a priori gerar um gradiente eletroquímico de prótons e com este
gradiente, utilizar a energia cinética da passagem de prótons por uma bomba de ATP sintase para
sintetizar ATP.
O balanço desta bomba é diferente do balanço da bomba da cadeia respiratória, pois aqui
8 fótons vão gerar 2 NADPHs com 12 prótons sendo “transportados” o que gera 3 ATPs. Isso por
que a bomba apresenta 4 sítios e, portanto necessita transportar 4 prótons para cada ATP que ela irá
sintetizar.

Fotofosforilação Cíclica
A fotofosforilação cíclica é um sistema semelhante à fotossíntese de bactérias em termos de
conceito, ou seja, o elétron fica ciclando entre as estruturas, sendo o suficiente para garantir um
potencial eletroquímico com transferência de prótons. Este sistema produz unicamente ATP, já a
fotossíntese “normal” gera NAPH e ATP.
Nesta via os elétrons da Ferredoxina reduzida são transferidos para o Citocromo bf ao em
vez de para Ferredoxina NADP redutase. Sendo assim o Citocromo bf é capaz de receber elétrons
tanto da Plastoquinona como da Ferredoxina reduzida.
Nesse sistema temos 4 fótons “transportando” 8 prótons gerando 2 ATPs.

Fotossíntese X Cadeia Transportadora de Elétrons

O doador inicial de elétrons na fotossíntese é a água, na cadeira transportadora de elétrons
é o NADH e o FADH2. O aceptor final de elétrons da fotossíntese é o NAP+, já na cadeia
transportadora é o oxigênio.
A última reação da fosforilação oxidativa é o reverso da primeira da fotossíntese.
Os elétrons que vem da água na fotossíntese vão para o NADPH são usados na construção
de moléculas como a glicose e outras moléculas mais complexas que formam a estrutura de todos os
vegetais que conhecemos. Essas moléculas muitas vezes são utilizadas como fonte alimentar de
outros organismos que retiram os elétrons desses carbonos e colocam no NADH para fazer a cadeia
transportadora de elétrons gerando ATP. Esses organismos respiram e esses elétrons voltam ao
oxigênio gerando água que é utilizada na fotossíntese. E isso fecha um Ciclo de elétrons.

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 Vivian Rocha

AULA 11 - CICLO DE CALVIN

Visão Geral do Ciclo de Calvin

O Ciclo de Calvin acontece no estroma, são as reações ditas independentes de luz, mas estas
não necessariamente vão ocorrer na ausência dela.
O objetivo do Ciclo de Calvin é sintetizar açúcares de 3 e 6 carbonos.
Este Ciclo apresenta basicamente 3 etapas:
A primeira etapa é a fixação de CO 2.
A segunda etapa envolve a redução e a condensação de trioses (açúcares de 3C), onde
estes são transformados em hexoses (açúcares de 6C). Essa etapa também é chamada de redução,
pois utiliza NADPH (o prof. ñ gosta desse nome).
A terceira etapa é a recombinação. Onde são utilizados tanto açúcares de 6C como de 3C
para fazer “um mix” trocando os carbonos de um lado para outro, gerando açúcares de 5C
(molécula que é fixada com o CO2) que são necessários para reiniciar o Ciclo.
Existe gasto de energia em dois pontos: na etapa onde a estrutura das trioses é organizada e
depois na fosforilação da pentose. Essa fosforilação ocorre no do final da etapa três.

Primeira Etapa - Fixação de CO 2

A primeira reação que envolve a fixação de CO2 é catalisada por uma enzima chamada de
Rubisco. Esta enzima é responsável por fixar o CO2 (1C) na ribulose (5C) gerando um
intermediário instável de 6C, que depois é estabilizado pela hidrolise da água em duas moléculas de
3C que são estáveis.
Esta enzima apresenta alguns defeitos catalíticos, visto que ela não catalisa somente a reação
principal a qual ela se predispõe a fazer. Ela também catalisa uma reação secundária. Com isso a
rubisco realiza tanto a carboxilação quanto a oxigenação (que não é o seu objetivo).
Rubisco: Imperfeição Catalítica
A reação principal é carboxilação (entrada de CO2), já na reação indesejada temos a entrada
do oxigênio (oxigenação) onde deveria entrar o CO2, isso só irá ocorre se houver um mínimo de
CO2 disponível e muito oxigênio.
A oxigenação será um problema em altas temperaturas porque a Rubisco começa a catalisar
essa reação com mais intensidade. Sendo assim alta concentração oxigênio, baixa de CO2 e alta
temperatura vão deslocar a Rubisco da fixação de CO2 para a entrada de oxigênio.
O problema é que na oxigenação há a quebra de uma molécula de 5C que gera uma de 2 e
outra de 3C. A molécula de 3 (3-Fosfoglicerato) é utilizada no Ciclo, mas e a molécula de 2C não.
Sendo assim a principio a oxigenação gera um prejuízo de 3C, visto que um é perdido por não haver
inserção de CO2 e mais 2C são perdidos na molécula de Fosfoglicolato.
A princípio isso seria um problema, mas existe uma via que utiliza esses 2C. O
Fosfoglicolato pode ser convertido a Glicina (aminoácido). Se no momento o organismo não
estiver necessitando de Glicina, esta será transformada em Serina, perdendo carbonos.
São utilizas duas Glicinas (4C) para gerar a Serina (3C). Nessa conversão um 1C é perdido.
Com essa opção 2C são perdidos, um quando não há a fixação de CO2 e outro na transformação da
Serina. Esta ainda poder se reciclada a um novo intermediário, o que diminui a perda.

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 Vivian Rocha

Qual é a melhor opção de reciclar o fosfoglicolato? Primeira opção é transformar este em

Glicina, pois não há perdas de carbonos, só deixamos de fixar o CO2. A segunda opção é
transformar em Serina, onde há perda de 3C. A terceira opção é retornar a Serina como um
intermediário do Ciclo de Calvin.

Segunda Etapa - Transformação de Trioses em Hexoses

A Rubisco gera duas moléculas de 3-Fosfoglicerato (açúcares de 3C) que vão ser
fosforilados gastando ATP para gerar 1,3-Bifosfoglicerato e ADP, essa primeira reação é
catalisada pela mesma enzima da Gliconeogênese/Glicólise.
A segunda reação possui uma coisa marcadamente diferente, a Glicose 3-Fosfato
Desidrogenase que participa do Ciclo de Calvin não utiliza NADH e sim NADPH para converter
1,3-Bifosfoglicerato à Gliceraldeído 3-Fosfato.
Isso é muito vantajoso, visto que o NADPH é uma molécula que esta disponível em grande
quantidade no estroma e também porque não vai haver competição entre a fotossíntese (NADPH) e
a respiração (NADH).
Ao juntar esses dois açúcares geramos Frutose 1,6-Bifosfato que é desfosforilado à
Frutose 6-Fosfato pela enzima Frutose 1,6-Bifosfatase.
Sendo assim, essas duas reações apresentam semelhanças com a gliconeogênese/glicólise
como: as enzimas possuem o mesmo nome, a estrutura da enzima é muito parecida e apresentam o
mesmo mecanismo de ação, mas possuem diferenças como: ocorrem em organismos diferentes
acontecendo em plantas no estroma, uma das enzimas utiliza um poder redutor completamente
diferente e não apresenta as regulações da gliconeogênese.

Terceira Etapa - Recombinação de Carbonos

Esta etapa utiliza duas estratégias.
A etapa de recombinação usa uma reação chamada de transcetolase que transfere o
grupamento cetona (ponta da molécula
azul) para Aldose (molécula rosa)
virando uma cetona com 2C a mais.
Então basicamente alguém aumenta 2C
e alguém diminui 2C.
Quem era Cetose vira Aldose e quem era Aldose vira Cetose.
Essa estratégia é utilizada por varias vias metabólicas como Ciclo de Calvin e a via das
pentoses, utilizando açúcares de tamanhos diferentes.
Uma segunda estratégia é catalisada por uma
enzima chamada de aldolase, que condensa duas
moléculas. O Gliceraldeido 3-Fosfato e a Dihidroxiacetona
Fosfato gerando a Frutose 6-Fosfato com 6C.
Esse é apenas um exemplo, pois nos podemos ter aldolases diferentes que unem moléculas
de tamanhos diferentes, utilizando sempre a Dihidroxiacetona Fosfato, sendo assim vamos ter n +3.

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 Vivian Rocha

Etapas de recombinação
Partindo de um açúcar de 6C que é a Frutose 6-Fosfato, o destino da frutose dentro do
Ciclo de Calvin é ser condensada com uma molécula de 3C o Glicerolaldeído 3-Fosfato pela
transcetolase. Esses carbonos são transferidos gerando uma molécula de 4C e uma molécula de 5C
que é reservada para ser utilizada no inicio do Ciclo de Calvin.
A molécula de 4C vai continuar sendo
utilizada na recombinação.
Essa molécula de 4 C e unida com a de 3C
gerando uma molécula de 7C que vai ser levemente
modificada ao retirarmos um fosfato dela. E por isso
o Ciclo de Calvin é caro, pois estamos hidrolisando
um fosfato que em outras vias poderia ser utilizado
para gerar ATP.
Essa molécula de 7C (sem o fosfato) inicia
uma nova recombinação com uma molécula de 3C
que gerando 2 moléculas de 5C.
Então acabamos a recombinação com 3
moléculas de 5C.
Estas 3 moléculas de 5C (1 de Ribose 5-
Fosfato e 2 de Xilulose 5-Fosfato) serão isomerizadas gerando Ribulose 5-Fosfato.
Obs.: Não precisamos saber os nomes das moléculas, só que o Ciclo de Calvin possui
moléculas de 3 e 6C disponíveis.
Após a isomerização dos açúcares de 5C a Ribulose 5-Fosfato, esta molécula já esta no
Ciclo de Calvin, vai ser fosforilada, gastando ATP e gerando Ribulose 1,5-Bifosfato. A partir
daqui o Ciclo de Calvin recomeça.

Regulação do Ciclo de Calvin

Rubisco
A regulação é basicamente feita em cima da Rubisco. Esta enzima é a etapa limitante e
regulada. A rubisco é ativada por presença de magnésio e por meio alcalino, estes dois ocorrem
sempre quando há presença de luz.
A rubisco em si não é ativada por luz, mas na presença de luz a fase clara ocorre,
bombeando prótons para o tilacóide, fazendo com que o estroma fique alcalino o que ativa a
enzima. Com a entrada de prótons para o tilacóide temos um fluxo de magnésio para o estroma para
compensar um pouco a carga, e esse magnésio também ativa a rubisco.
Obs.: A fixação de CO2 vai acontecer no momento em que há luz.
Além dessa questão regulatória da rubisco, outro motivo fundamental para que essas duas
fases aconteçam juntas é a quantidade de NADPH e de ATP, que são essenciais para reações do
Ciclo de Calvin.
Sendo assim a fase escura acontece quando há luz por dois motivos: um energético que
é a quantidade ATP e de NADPH que é produzido no momento em que há luz e a regulação da
rubisco.

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 Vivian Rocha

Ferredoxina Reduzida - Reação Redox

Outra estratégia de regulação envolve a Ferredoxina reduzida. Esse processo também é
desencadeado por presença de luz, que leva a redução da Ferredoxina. Essa Ferrodoxina reduzir
a Tioredoxina que irá reduzir seus alvos. Gerando uma cascata de redução.
Varias enzimas são reguladas (ativadas ou inibidas) quando há abertura ou fechamento de
pontes de sulfeto. Sendo assim uma segunda estratégia de regulação envolve uma reação redox.
Basicamente quando uma ponte de sulfeto é aberta a estrutura da enzima é desestabilizada, o
que não necessariamente é desvantajoso, visto que ao mudar a estrutura da enzima e isso pode
melhorar ou piorar a atividade catalítica dela.
O que ativa as enzimas da fase independente de luz é a Luz, sendo assim se não houver
luz essas reações não são ativadas.

Plantas C4
Quem: Geralmente plantas tropicais (vivem em lugares mais quentes).
Objetivo: Evitar a perda de carbonos pela ação oxigenase da rubisco.
Motivo: Rubisco oxigena mais e carboxila menos em altas temperaturas.
Estratégia: Aumentar a concentração de CO2 no estroma (20x).
Custo: 2 ATPs/CO2 transportado.
No Ciclo C4 temos plantas normalmente de locais tropicais onde há muita incidência de luz
e temperaturas elevadas.
Como vimos a rubisco apresenta um mau funcionamento em altas temperaturas, deixando de
fazer a função carboxilase e passando a fazer a função oxigenase de maneira mais significativa.
Essa reação de oxigenação é indesejada, visto que além de não inserir um carbono perdemos 2C
como Fosfoglicolato (como já descrito). Existe um mecanismo que faz a rubisco “errar menos”.
A estratégia utilizada pela planta C4 é aumentar a concentração de CO 2 no estroma.
Ela faz isso transportando CO2 ativamente das células mesofílicas para o estroma da célula onde há
a fixação do CO2, aumentando em media 20x a concentração de CO2 no local onde esta ocorrendo o
Ciclo de Calvin, forçando a rubisco a funcionar da maneira correta apesar da temperatura alta a qual
a planta esta submetida.
O CO2 é colocado em um Fosfoenolpiruvato gerando Oxaloacetato, a partir deste é gerado
Malato que é transportado e vira Piruvato na célula que esta realizando o Ciclo de Calvin ao soltar o
CO2. Na volta o Piruvato é convertido a Fosfoenolpiruvato com um gasto de ATP na célula
mesofílica.
São gastos dois ATPs, porque este é quebrado em AMP + Pirofosfato, este último também é
quebrado então no final da reação o ATP foi quebrado em dois locais. Sendo assim só gastamos um
ATP, mas quebramos em dois locais, então vamos precisar de duas cargas energéticas para refazer
este ATP.

Plantas CAM
Quem: Geralmente plantas suculentas.
Objetivo: Evitar a perda de água pela abertura dos estômatos durante o período diurno
(mais quente).
Problema: Só capta CO2 durante a noite, quando abre os estômatos.

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Estratégia: Fixar o CO2 temporariamente como Malato (durante a noite) em vacúolos.

Custo: 2 ATPs/CO2 + comprometimento de muitos esqueletos carbônicos.
Regulação diferenciada, pois a descarboxilação do Malato deve acontecer maciçamente
na presença de luz.
Evitar a perda de água pela abertura dos estômatos durante o período diurno que é um
período mais quente causa um problema, pois a fixação de CO2 pelas reações independentes de luz
acontece no momento diurno, mas nesse momento o estômato esta fechado. Não tendo assim CO2
para fixar. Como isso a noite é o único período em que há captação de CO2, pois o estômato abre.
Portanto a planta CAM desenvolveu seu metabolismo de forma diferenciada.
Ela fixa o CO2 temporariamente como Malato durante a noite em vacúolos e para cada CO2
há o comprometimento de um esqueleto carbônico (Malato), um intermediário do Ciclo de Krebs.
Esse Malato estocado a noite durante o dia e será mobilizado e vai devolver o CO2 para fixar
carbonos e vai voltar a ser Piruvato.

Planta CAM X Planta C4

Na planta CAM esses dois processo são separados temporalmente, visto que parte do
processo ocorre de dia e parte a noite. A mesma célula que a noite faz uma parte de Ciclo de dia
fará a outra.
Na C4 esses processos são separados espacialmente, pois esses processos ocorrem em
células diferentes.
O custo é o mesmo da planta C4 e para planta CAM, 2 ATPs por CO2 e mais o
comprometimento de muitos esqueletos carbônicos na planta CAM.

AULA 12 - DEGRADAÇÃO DE AMINOÁCIDOS

Primeiro veremos uma estratégia geral de degradação de aminoácidos que é a remoção do

amino, depois de algumas estratégias especificas e algumas exceções.

Remoção do Amino
Proteínas intracelulares, vindas da dieta, são degradas gerando aminoácidos que possuem
esqueletos carbônicos, que são sinônimo de energia. Sendo assim a degradação de aminoácidos, é
uma etapa fundamental para que os esqueletos carbônicos não sejam perdidos.
Este amino pode ser liberado como Uréia.

Estratégia Geral de Remoção de Amino

A estratégia geral de remoção de amino é feita pelas aminotransferases.
A princípio quase todos os
aminoácidos vão ceder o seu amino para um
esqueleto carbônico especifico de α-
Cetoglutarato, formando Glutamato e
liberando o esqueleto carbônico do
aminoácido que tinha o amino antes (α-ceto ácido).
Portanto não há liberação de amônia livre no citosol!

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 Vivian Rocha

Além do Glutamato o Aspartato também pode transportar o amino.

Existem diferentes tipos de aminotransferases, esta será sempre especifica para um
determinado aminoácido. Para cada par aminoácido + α-Cetoglutarato existe uma aminotransferase
diferente, que gera Aspartato ou Glutamato + α-ceto ácido.
O Glutamato irá fornecer o amino para o Ciclo da Uréia, quando isso ocorre, este volta a ser
α-Cetoglutarato.
Sendo assim o Glutamato e o Aspartato funcionam como transportadores de amino
temporários, como o objetivo de remover o amino de alguns aminoácidos e encaminha-los para o
Ciclo da Uréia.

Exceções de Remoção de Amino

Nessas exceções o amino é liberado livre como amônia no citosol.
Desaminação Direta de α-amino
A estratégia da Serina Desidratase e da Treonina
Desidratase é exatamente a mesma.
Ocorre uma desidratação onde é gerado um intermediário
que é reidratado, onde água será trocada pelo amônio.
Assim a Serina vira Piruvato e a Treonina vira α-
Cetobutirato.
Com isso a Serina e Treonina não transferem o seu amino
para outro esqueleto carbônico formando Glutamato ou
Aspartato, elas liberam amônia diretamente no citosol.
Outra exceção é a Histidina que pode ter o seu α-amino
removido, sendo desaminada diretamente pela Histidina amônio liase. A
Histidina gera o Urocanato que é utilizado na síntese de Glutamato.
Deste modo Serina, Treonina e Histidina são desaminadas
diretamente.
Quando isso ocorre, é obrigatório utilizar esse amônio livre no
citosol na síntese de Glutamina (Ciclo da Uréia), visto que esse amino é muito tóxico para ficar no
citosol. Utilizando Glutamato como substrato e gastando ATP.
Desaminação Indireta de α-amino
O slide 7 apresenta três vias: A, B e C. A via A é a transformação de Metionina em
Homocisteína. A via B é a transformação de Homocisteína em Cisteína e a via C é a Cisteína sendo
desaminada gerando Piruvato.
Por não serem aminoácidos essenciais, tanto a Metionina como a Cisteína, apresentam vias
de degradação que passam por intermediários do metabolismo energético que são esqueletos
carbônicos mais diferenciados.
Desaminações Diretas de Grupos R
Alguns aminoácidos apresentam um segundo amino em sua estrutura, além do α-amino.
Esse amino no grupo R muitas vezes também será eliminado. Os aminoácidos que possuem amino
no grupo R são: Glutamina, Asparagina, Histidina, as duas primeiras possuem mais ou menos a
mesma estratégia de remoção.

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AULA 13 - CICLO DA URÉIA

Em dois momentos o fígado irá precisar se livrar de uma grande quantidade de amino:
 Estado de Jejum
Quando o músculo fornece Alanina para o fígado realizar a gliconeogênese e como este
necessita apenas do esqueleto carbônico desse aminoácido (Piruvato), o grupamento amino será
removido da Alanina. Sendo este amino será direcionado para o Ciclo da Uréia.
Existe um mecanismo fisiológico de economia muscular, que diminuí o fornecimento de
Alanina para realização da gliconeogênese hepática. Esse mecanismo seria a utilização de corpos
cetônicos a partir do Acetil-CoA que vem da degradação lipídica. Esses corpos cetônicos passam a
ser utilizados pelo sistema nervoso e pelo cérebro diminuindo o consumo de glicose, isso permite
diminuir a gliconeogênese hepática e o gasto de Alanina vinda da degradação muscular. Como
consequência há uma menor degradação de amino e uma menor liberação de Uréia, visto que
estaremos degradando menos aminoácidos do músculo.
 Estado Alimentado
Quando há a ingestão de muita proteína (muita carne), sendo esta mais que o necessário para
o balanço nitrogenado, o fígado irá liberar uma grande quantidade de amino para o Ciclo da Uréia.
Sendo assim os aminoácidos que vem da dieta passam pelo fígado e este começa a balancear
a concentração deles e da oferta nitrogenada no sangue. O excesso é deslocado para o Ciclo da
Uréia.
O Ciclo da Uréia é regulado pela concentração de amônia disponível que gera
derivados, que veremos mais a diante.

Entradas de Nitrogênio no Ciclo da Uréia

A Alanina vinda da degradação muscular (em jejum) irá transferir um amino para α-
Cetoglutarato, gerando Glutamato e Piruvato. O Piruvato vai para gliconeogênese e o Glutamato
libera esse amino livre no Ciclo da Uréia.
De maneira genérica vários aminoácidos podem transferir seu grupo amino para α-
Cetoglutarato gerando Glutamato e realizar esse processo acima.
Existe também uma reação de aminotransferência que ocorre dentro da mitocôndria
(Aspartato-Glutamato), onde o amino do Glutamato é transferido para o Oxaloacetato que vira
Aspartato e o Glutamato perdendo o amino vira α-Cetoglutarato.
Isso porque Ciclo da Uréia exige a entrada de dois nitrogênios, um deles obrigatoriamente
precisa estar na molécula de Aspartato e o outro obrigatoriamente tem que ser amônia livre dentro
da mitocôndria.
Sendo assim metade do Glutamato é utilizado para sintetizar Aspartato e a outra metade é
degrada em amônia livre e α-Cetoglutarato na proporção de um para um.
O Aspartato contribui com o nitrogênio na parte citosólica do Ciclo (como veremos mais
adiante).
O nitrogênio também pode vir de outras fontes como a Glutamina que apresenta 2 aminos,
o primeiro amino dela é liberado como amônia livre e quando este amino é liberado geramos
Glutamato.

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 Vivian Rocha

Com isso o Glutamato vai gerar Aspartato ou amônia livre dependo da quantidade que já
existe no meio de amônia livre. Uma vez que a degradação da Glutamina e de outros poucos
aminoácidos também contribuem com amônia livre.
Esses poucos aminoácidos que também podem contribuir (não majoritariamente) com
amônia livre em diversas reações. Algumas dentro da mitocôndria, outras no citosol. Como a
desaminação direta do α-amino que pode ser feita na Serina e na Treonina liberando amônia. Além
disso, a Histidina também pode ser desaminada diretamente, o Urocanato vai ser direcionado pra
síntese de Glutamato. E, ainda podemos ter desaminações indiretas de Metionina e Cisteína.
Todas as amônias livres vão ser direcionadas para dentro da mitocôndria, sendo colocadas
no Glutamato gerando Glutamina (com gasto de energia) que entra na mitocôndria.

A Glutamato desidrogenase é uma enzima que pode usar tanto NAD+ quanto NAP+ e é o
único de exemplo que temos de uma enzima que é “promiscua” para poderes redutores. O Ciclo da
Uréia (a liberação de amônia) é tão vital que esta enzima pode usar tanto um poder redutor que é
usado para a produção de ATP como outro poder redutor que poderia ser utilizado para outros
processos.

Ciclo da Uréia
A Carbamoil Fostato sintetase que é uma enzima que sintetiza Carbamoil Fostato, que é
CO2 + amônia livre + Fosfato. Na síntese nos gastamos dois ATPs, pois um ATP é usado para
ativar o bicarbonato e o segundo fosfato entra na estrutura da molécula.
O Carbamoil Fostato já é metade da minha Uréia.
O Carbamoil Fostato terá seu fosfato trocado por um ligante, um aminoácido chamado de
Ornitina. A Ornitina entra na mitocôndria e é condensada com Carbamoil (o fosfato sai) por uma
enzima chamada Ornitina Transcarbamoilase e passa a se chamar Citrulina.
Reciclagem do esqueleto carbônico para trocar o fosfato por uma amônia livre:
1. A Carbamoil Fostato sintetase sintetiza Carbamoil Fostato.
2. O Carbamoil Fostato terá seu fosfato trocado pela Ornitina gerando Citrulina (saí da
mitocôndria)
3. Citrulina é condensada com Aspartato (citosol) que gera um intermediário ativado =
Citrulina ligada ao AMP; todo o nucleotídeo será trocado por uma molécula de
Aspartato essa reação é catalisada pela enzima Argininossuccinato sintetase gerando
uma molécula de Citrulina-Aspartato chamada de Argininossuccinato.
Obs.: Algumas doenças do Ciclo da Uréia há a excreção da Citrulina, acarretando uma
perda energética para o Ciclo.
4. Reciclagem dos carbonos que estavam no Aspartato; pois não deve ocorrer perda.
Cortam-se carbonos gerando Fumarato voltando de uma maneira qualquer para o Ciclo
de Krebs. Ele estará no citosol, ele pode voltar tanto para a mitocôndria para Krebs ou
ficar no citosol e pegar a via da gliconeogênese caso seja necessário. Se estiver no
estado alimentado faz todo sentido que o Fumarato entre na mitocôndria para que seja
oxidado a CO2 e energia para gerar mais ATP. No estado de jejum o Fumarato vai para a
gliconeogênse que pode ser transformado em Oxaloacetato ou Malato. No estado
alimentado todos os esqueletos carbônicos estão direcionados para a mitocôndria que
serão oxidados a CO2 e poder redutor ou para gerar outros aminoácidos.

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5. Tirando o Fumarato sobre a Arginina que é quebrada em Uréia e Ornitina, fechando

assim o Ciclo. No final das contas, são gastos 4 ATPs.

Regulação do Ciclo da Uréia

Por carga energética pela Glutamato desidrogenase que é regulada por GTP (inibe a
enzima) e ADP (estimula a enzima). Faz sentido, pois é caro liberar Uréia. Na reação para produzir
Glutamato à α- cetoglutarato liberando amônia livre ganha-se poder redutor, por isso que a
regulação pode ser por carga energética.
Para gerar Glutamato a α- cetoglutarato
usa-se NAP+ ou NAD+
A questão é, gera-se NADH ou NADPH,
qualquer um dos dois. A enzima funciona com os
dois, NADH atenua-se o balanço energético do
Ciclo da Uréia, se gerar NADPH o balanço
continua o mesmo, pois esse não pode ser usado
para gerar ATP.
A principal regulação do Ciclo a Uréia é a produção de N-Acetil-Glutamato, pois este
regula a etapa limitante do Ciclo que é a produção de Carbamoil Fostato. Glutamato + Acetil-CoA
gera N-Acetil-Glutamato que é um ativador da síntese na presença de Arginina. Se houver Arginina
tem-se Ornitina, podendo assim começar o Ciclo. A alta concentração de Arginina faz com que um
Glutamato se una com o Acetil-CoA gerando N-Acetil-Glutamato (molécula sinalizadora) que ativa
a Carbamoil fosfato sintetase I que é a etapa limitante e crítica, pois não pode-se acumular
amônia. Isso irá consumir amônia + CO2 + ATP para sintetizar Carbamoil Fostato. O N-Acetil-
Glutamato é uma molécula reguladora da enzima, ou seja, irá ativar a enzima que faz o Ciclo da
Uréia rodar.

AULA 14 - SÍNTESE DE BASES NITROGENADAS E

NUCLEOTÍDEOS

Arcabouço das Bases Nitrogenadas

As bases nitrogenadas podem ser de dois tipos: Pirimidinas (Citosina, Timina e Uracila) e
Purinas (Adenina e Guanina).
Existe uma via de síntese para as Purinas e outra para a síntese
de Pirimidinas. Essas vias são muito diferentes, inclusive em termos
de gasto energético, visto que é mais caro fazer estruturas maiores
(Purinas).
Grande parte dos nitrogênios e carbonos vem das mesmas moléculas (aminoácidos) que
seriam usadas para a degradação (Uréia) e do CO2.

Síntese de Nucleotídeos Pirimídicos

As fontes de carbono e nitrogênio são diferenciadas. Um nitrogênio e um carbono do anel
vieram do Carbamoil Fosfato e a outra parte do anel (alguns carbonos e um nitrogênio) vem do

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 Vivian Rocha

Aspartato. Que são as mesmas moléculas que poderiam ser utilizadas para eliminar esse nitrogênio
(Ciclo da Uréia).
Existe ainda um mecanismo de reciclagem de bases. Onde há uma preferência por reciclar
o que tivermos, mas isso irá depender da disponibilidade de outras moléculas.
A via de síntese sempre produz UTP, ou seja, sempre produz Uracila e partir dela são
sintetizadas os demais nucleotídeos pirimídicos (CTP e TMP).

Síntese de novo
A primeira enzima da via irá sintetizar Carbamoil Fosfato a Carbamoil fosfato sintetase.
Esta enzima é diferente da que vimos na aula passada, visto que ela esta localizada no citosol e
utiliza Glutamina como um de seus substratos. A enzima Carbamoil fosfato sintetase do Ciclo da
Uréia é mitocondrial e utiliza amônia livre como substrato.
Daqui por diante (reação 2) vão existir outras enzimas, das quais apenas a quarta é
mitocondrial as demais são citosólicas.

Essa via demostrada na figura sintetiza o anel pirimidínico livre, sendo assim este não está
ligado á nada. Quando ele estiver pronto o açúcar e o fosfato serão ligados a sua estrutura.
Toda via de síntese de bases pirimidínicas acontece livre da estrutura de Osefosfato (Ribose
e Fosfato). Isso é muito importante visto que na síntese de purinas esse processo ocorre de
maneira diferenciada, é ao contrário. Um precursor é ligado ao açúcar e vamos colocando átomo a
átomo. O açúcar fica como arcabouço durante todo o
processo.
Reparem que no final (Reação 4) é gerado um
NADH, sendo assim nos gastamos pouco ATP, visto que
gastamos dois e geramos três (NADH = 3ATPs).
A partir do momento que a base nitrogenada
(Orotato) esta praticamente pronta o açúcar e o fosfato são
ligados a sua estrutura e ainda há mais dois fosfatos (PPi) que
vão servir como moeda de troca.
O PRPP já é uma ribose ativada, pois uma Ribose
5’Fosfato irá reagir com o ATP, gerando “intermediário
ativado”. Com isso esses dois fosfatos são trocados pela base nitrogenada.
A base é ligada ao PRPP tirando meu intermediário (PPi – Pirofosfato) gerando uma
estrutura MP (de mono fosfato), que sofre uma descaboxilação e vira UMP. Finalizando a via de
síntese com uma Uracila.
Veremos que PRPP é o doador de ribose fosfato em todas as reações, para todos os
nucleotídeos, inclusive nas vias de reciclagem, onde a base esta pronta e só necessita da estrutura de
Osefosfato que é doada pelo PRPP.

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 Vivian Rocha

Conversão de Nucleotídeos Monofosforilados a Trifosforilados

A partir daqui (figura) a base nitrogenada esta
pronta e só uma questão energética, não precisando
sintetizar nada.
Uma ligação fosfato será transferida de uma
moeda energética para outra sem ganho nem perda.
Com este UMP + ATP geramos UDP + ADP,
sendo assim um fosfato do ATP é transferido para o
UDP. Caso queria colocar mais um fosfato UDP +
ATP gera UTP + ADP.
Síntese de CTP
Feito isso, ainda não temos os outros
nucleotídeos pirimidínicos Citosina e Timina.
O CTP é sintetizado diretamente (Reação 10) a partir do UTP, através de uma aminação,
onde o amino é doado pela Glutamina.
Resumindo: Ocorre à produção de uma base Pirimidínica livre do açúcar, quando ela está
praticamente pronta esta é ligada ao açúcar e o fosfato (PRPP), os fosfatos adicionais são colocados
até chegar ao UTP, que pode ser convertido a CTP através de uma aminação. Não há amônia livre
em nenhum ponto da minha reação e a única enzima que é regulada é a primeira enzima da via.

Reciclagem de Bases Pirimidínicas (Importante)

A reciclagem de Bases pirimidínicas ocorre com apenas uma única reação. Qualquer base
nitrogenada pirimídica (Uracila, Timina, Citosina, ou Orotato) irá reagir com PRPP (doador de
osefosfato, ribose e fosfato), resultando em OMP, CMP, TMP ou UMP, dependendo de qual base
foi usada.
As moléculas geradas nessa reação ainda não podem ser usadas no DNA, só depois que tirar
a hidroxila. Sendo assim essa via é para oxinucleotídeos, que para serem utilizados no DNA
precisam ser transformados em desoxinucleotídeos retirando a hidroxila.
Obs.: O Orotato é um intermediário da via de síntese, que se este estiver solto, pode ser
usado na reciclagem.

Síntese de Nucleotídeos Purínicos

A estrutura básica de uma purina apresenta um nitrogênio da Glutamina, um carbono do
carreador de metila que é o Formil-tetradrofolato, um pedaço de uma Glicina, um carbono do CO2,
um nitrogênio de um Aspartato, outro carbono de um carreador de metilas e mais um nitrogênio de
uma Glutamina. Com isso a base nitrogenada purínica apresenta diversas fontes de carbono e
nitrogênio.

Síntese de novo
Primeiro é sintetizado um nucleotídeo intermediário chamado IMP (é um precursor, que não
existe no DNA), a partir dele ocorrer uma bifurcação na via, que pode produzir tanto A como G.
A primeira reação da via de síntese começa com a PRPP, já que tudo será construído em
cima do açúcar.

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 Vivian Rocha

Quando a Glutamina doa o amino gera Glutamato, este amino é colocado no esqueleto de
PRPP no lugar dos dois fosfatos gerando o PRA.
A via de síntese da purina é muito mais cara energeticamente.
Portanto a preocupação de realizar uma reciclagem eficiente ocorre nesta
via. Há gasto de energia em 5 das 6 primeiras reações da via.
Depois mais algumas reações são feitas, onde não há gasto ATP, no
final sai água gerando IMP (Inosinato). A partir deste momento ocorre a
bifurcação para A ou para G.
Do IMP para o produto final AMP é feita uma aminação direta. Já
para a formação do GMP, ocorre a oxidação e depois é colocado um amino
(não ocorre aminação diretamente).
Na reação para síntese de GMP é
gasto mais ATP.
A reação 10 e 12 é
regulada pelo feedback da via.
Porque o IMP que pode gerar tanto
AMP como GMP, então essa
bifurcação precisa ser regulada. O
que não ocorria na via de
pirimidinas, pois uma base
nitrogenada deriva da outra.
Conversão de Nucleotídeos Monofosforilados a Trifosforilados
Os nucleotídeos monofosforilados agora vão
receber fosfatos.
O AMP + ATP = 2ADP’s, que vão ser fosforilados
na cadeia respiratória. O GMP + ATP, gera GDP e ADP,
e o GDP + ATP gera GTP e ADP. O ADP é o único
nucleotídeo que será fosforilado na cadeia respiratória.

Reciclagem de Purinas
Esta via de reciclagem é igual a anterior. Uma base pronta e um doador de osefosfato
(PRPP) são utilizados.
Sendo que na reciclagem de purinas são utilizadas duas enzimas ao invés de apenas uma
como ocorre na reciclagem de Pirimidinas. Tendo uma enzima para o A, outra para o G. Cada um
destes irá regula a sua própria reação.

Regulação
As setas vermelhas significam inibição e a verde
significa ativação. Quando há excesso de GMP, este inibe
sua síntese (Enzima 12), o mesmo ocorre com o excesso de
AMP. A alta concentração dois produtos finais além de
inibirem sua síntese inibem toda a via. Uma simples
regulação por feedback (fluxo da via).
Se o nucleotídeo precursor (IMP) estiver em excesso este também irá inibir toda a via.
Se houver PRPP não existe via, motivo pelo qual ele é o ativador (seta verde).

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 Vivian Rocha

Interconversão - Enzimas e Regulação

A seta azul é uma via de interconversão. Sendo
assim se em algum momento há mais G do que o
necessário, sua síntese é inibida assim como este pode
voltar a IMP, o mesmo ocorre se o AMP estiver em
excesso. Isso é feito para economizar.
Sendo assim há um balanço que regula tanto a
produção como a interconversão. Se há muito G a
síntese deste é inibida e a reciclagem de A é ativada. A mesma coisa ocorre em altas concentrações
de A. Também é uma regulação de feedback da via, se temos muito de um a tendência é parar de
sintetizar ele e ativar a reciclagem oposta.

Síntese de Desoxinucleotídeos
A hidroxila esta sempre presente no RNA, no DNA ela será substituída por um hidrogênio,
com isso no DNA temos uma desoxirribose.
Essa alteração é feita pela
Ribonucleotídeo redutase, uma enzima que
funciona com qualquer um dos nucleotídeos já
prontos. Essa enzima irá alterar a hidroxila a
hidrogênio, usando magnésio como cofator, e
utilizando poder redutor de diferentes fontes.
A enzima 2 fornece poder redutor para
a enzima 1. A presença de NADPH ou de
NADH vai depender do sistema, do
organismo.
A enzima Ribonucleotídeo redutase é inibida pela presença de Desoxiadenosina
trifosfato, ou seja, o ATP já desoxi. Outros nucleotídeos desoxi (d) também regulam esta enzima só
que com menor eficiência.

Síntese de Desoxitimidilato (dTMP)

A Timina só existe na forma desoxi, só estando presente no DNA.
A síntese de TMP ocorre a partir do desoxi UMP, partindo de uma base ribose/desoxi.
O dUMP é sintetizado a partir de UMP, essa reação transforma qualquer nucleotídeo com a
base oxi para a base desoxi. O dUMP recebe uma metila de um doador de metila, gerando a
estrutura final da timina TMP.
A diferença de dUMP para TMP é simplesmente uma metila.

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 Vivian Rocha

AULA 15 - DEGRADAÇÃO DE NUCLEOTÍDEOS E BASES

NITROGENADAS

O nucleotídeo é degradado quando há morte celular, perda celular e quando algum tecido
está diminuindo de volume ou de massa, como pode ocorrer com o músculo.
E no estado alimentado, há grande degradação de bases nitrogenadas vindas da dieta.

Degradação de Nucleotídeos Pirimidínicos

O nucleotídeo é uma ribose ligada a uma base nitrogenada ligada a fosfatos.
Na degradação de nucleotídeos o fosfato e a ribose serão partidos ao longo do processo.
O primeiro item retirado sempre é o fosfato
(reação 1), podendo acarretar em modificações na base
(reação 2 e 3), depois separa-se a ribose da base
(reação 4), chegando em um ponto que se tem a base
livre, Timina e Uracila.
Isso porque na degradação de Citosina, esta
obrigatoriamente tem que ser transformada em outra
base, Uridina ou Timidina para ser degradada, pois não
há via de degradação direta dessa base.
A partir do Uracil e da Timina tem-se a
redução, depois o anel é quebrado há um corte de um
CO2 e de uma amina, liberando β-Alanina e β-
Aminoisobutirato na urina.
Resumindo: Antes de chegar à base nitrogenada, é preciso fazer 2 quebras para degradar
um nucleotídeo. Retirar o fosfato e separar a Ribose da base, isso pode ser feito de várias maneiras
diferentes. Ao chegar à base nitrogenada sozinha, esta é reduzida, o anel é aberto liberando amônia
e CO2 chegando a produto final que será degradado.

Degradação de Nucleotídeos Purínicos

Há uma alteração da base, saída de fosfato por uma fosfatase, saída de Ribose também por
fosforólise e depois a metabolização da base nitrogenada.
Os nucleotídeos de entrada são: GMP
(desoxi ou não) e AMP (desoxi ou não).
No caso de AMP existem duas
possibilidades: retirar o amino da base e depois
os fosfatos ou retirar primeiro os fosfatos depois
o amino da base, essas as duas vias levam a
Inosina. A partir dela há a reação de fosforólise
(4) liberando Ribose 1-Fosfato, restando à base
nitrogenada chamada de Hipoxantina que é
oxidada gerando Xantina. Na via de degradação
de GMP, primeiro o fosfato é retirando, liberando Guanosina (base nitrogenada + ribose), ocorre a
fosforólise liberando a base nitrogenada Guanina. Está será deaminada gerando Xantina.

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 Vivian Rocha

Ou seja, as duas vias convergem para uma única base chamada Xantina. A partir desta é
gerado ácido úrico. A enzima que catalisa essa reação (6) é inibida pelo medicamento para Gota, o
Allupurinol, que é um falso substrato ocupando a enzima, tendendo a inibir as reações seis (Inibição
competitiva). O individuo que apresenta Gota ao tomar esse medicamento não irá degradar
nucleotídeos purínicos, ele vai reciclar. Espera-se que o organismo dele bloqueie a síntese e faça a
reciclagem.
Gota: Excesso de ácido úrico, que é consequente da degradação de bases nitrogenadas.

Síntese x Degradação de Bases Pirimidínicas

Existe uma semelhança entre os intermediários de degradação e da via de síntese.
Um exemplo é o Diihidrouracil e a Dihidrotimina que se parecem com o Urotato, sua única
diferença é o carbono da carboxila presente no Urotato.
No processo de síntese esse carbono será retirado do Urotato, a reação que retira esse
carbono só ocorre depois do Urotato estar ligado á Ribose. Esperamos esse açúcar se ligar ao
Uratato para retirar o carbono porque (esse carbono não é retirado antes por um motivo) teríamos
uma molécula na via de sínese igual à molécula da via de degradação. Portanto isso é uma estratégia
interessante uma vez que as duas vias acontece no mesmo compartimento celular.
Sendo assim na síntese de pirimidina temos um carbono a mais o que me garante a diferença
da base nitrogenada.

AULA 16 - INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO (ESTADO

ALIMENTADO)

A Glicólise é realizada em todos os tecidos com o objetivo não só de energia, mas

contribuindo com o Piruvato para o Ciclo de Krebs gerando um grande saldo energético.
O Piruvato pode contribuir com o Ciclo de Krebs entrando como Acetil-CoA para gerar
energia e água ou como Oxaloacetato com o objetivo de fornecer esqueletos carbônicos para
síntese de aminoácidos.
Existem tecidos que vão sintetizar de forma significativa aminoácidos, como o músculo e o
fígado, apesar deste último não apresentar massa muscular contrátil, ele irá transformar um
aminoácido em outro.
Para fazer glicólise o tecido necessita de glicose (para produzir Piruvato) e de enzimas que
são ativadas por insulina e ausência do glucagon.
O músculo capta glicose forma diferencia. Pois nesse tecido o transportador de glicose não
esta presente na membrana a todo o momento, este é reservado em vesículas, onde somente com o
sinal da insulina esta vesícula se fusiona com a membrana plasmática e assim o transportador fica
disponível, para o músculo poder captar a glicose.
Então todos os tecidos praticamente fazem glicólise, isso é importante porque se algum
tecido em especial para de realizar glicólise, isso causa uma doença chamada de Diabetes.
O tecido que normalmente apresenta esse problema é o músculo, pois se o receptor de
insulina funcionando ou não esta na membrana o músculo não é capaz de captar glicose. Isso
porque qualquer tecido com exceção do músculo pode captar glicose independente do sinal de

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insulina, visto que o transportador esta sempre presente na membrana. O Músculo só vai captar
glicose se tiver o sinal da insulina.
Existem dois tipos principais de diabetes que são causados pela falta de produção de insulina
(concentração insulina baixa, glucagon alto e também alta concentração de glicose no sangue) o que
é relativamente simples, visto que a pessoa apenas necessita tomar uma suplementação de
insulina.Ou, um segundo problema que pode ocorrer no receptor de insulina, onde o individuo
apresenta o sinal de insulina, mas o receptor não é capaz de se ligar aquela molécula e passar o sinal
adiante, ou seja, o tecido muscular acha que o metabolismo é de jejum, independente da quantidade
de insulina.Neste caso o individuo apresenta alta concentração de insulina e glicose, esta não ser
captada.
Então a importância de captar glicose é produzir energia e intermediários carbônicos para
síntese de aminoácidos, lipídios, nucleotídeos, sintetizar e estocar glicogênio.
A glicose que vem da dieta captada a principio por todos os tipos celulares, que fazem
glicólise para gerar energia, estocam glicogênio, no músculo e fígado, neste ultimo ocorre com o
objetivo de manter a glicemia no estado de jejum, exportando a glicose nesse estado para tecidos
mais nobres (Cérebro, S.nervoso e Hemácias).
O músculo degrada o glicogênio quando há o sinal de adrenalina e glucagon ou quando
realizamos um exercício que leva a contração que é realizada por ondas de cálcio, sendo assim a
concentração de cálcio regula a quebra do glicogênio e o Ciclo de Krebs no músculo.
Isso é feito de maneira muito parcimoniosa, visto que o músculo esta degradando ácido
graxo também. O músculo não irá exportar esse glicogênio em hipótese alguma.
O tecido adiposo também é capaz de estocar glicose, da seguinte maneira: a glicose vai para
via glicolítica gerando Piruvato que vai para o Ciclo de Krebs que apresenta dois objetivos, o
primeiro é gerar energia e o segundo é gerar intermediário para varias vias de síntese. A via de
síntese que será primordial para o tecido adiposo é a vida de síntese de lipídios.
Relembrando: O citrato sai da mitocôndria, é quebrado em Acetil-CoA e Oxaloacetato. O
Acetil-CoA vai para a síntese de lipídios e o Oxaloacetato passa por algumas modificações e seus
carbonos retornam para o Ciclo de Krebs.
Sendo assim o tecido adiposo é capaz de captar glicose quando a glicemia esta alta, ou seja,
em estado alimentado e estocar isso como lipídio.
Então no estado alimentado estocamos glicogênio que é feito a partir de glicose e
triacilglicerol que é sintetizado a partir de 3 ácidos graxos e cada um destes foi sintetizado a partir
de glicose (não diretamente).

O fígado também é capaz de sintetizar lipídios em quantidades significativas assim como o

tecido adiposo. A única diferença é que ele não estoca. O fígado produz ácido graxo que é
convertido em triacilglicerol e é colocado numa lipoproteína que distribui esse lipídio.
A glicose como produto central do metabolismo permite a síntese de duas macromoléculas
o glicogênio e o lipídio, em diferentes tecidos, com diferentes objetivos.
O glicogênio é produzido no músculo e no fígado (para manter glicemia quando entrar em
jejum, e no músculo para garantir sua atividade no momento de jejum ou no sinal de adrenalina).
O lipídio é produzido no fígado e no tecido adiposo como objetivo de estoque enérgico para
sustentar o estado de jejum. Fornece Carbono para tudo, principalmente proteína.

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Sendo assim o que entra como glicose e qualquer outro carboidrato que pode ser
fragmentado em glicose, é estocado basicamente como duas moléculas energéticas glicogênio e
lipídeo.
ESQUEMA DO QUADRO
Em termos de moléculas energéticas teremos o fígado captando glicose tanto para produzir
glicogênio como triacilglicerol, tecido adiposo captando glicose para produzir triacilglicerol. O
Tiacilglicerol produzido no fígado vai ser transportado para lá. E o músculo vai ta captando glicose
para produzir glicogênio.
Todo esse funcionamento garante que a glicemia não suba a níveis estratosféricos, ou seja,
ela sobe, mas esta é bem controlada. Fora isso também temos todos os outros tecidos capando
glicose para a sua demanda energética.
Os aminoácidos vem da dieta, churrasco, por exemplo, muito aminoácido. O músculo irá
captar esses aminoácidos para sintetizar proteínas e o fígado capta esses aminoácidos e transforma
uns em outros mantendo uma quantidade equilibrada de todos os aminoácidos circulantes.
Se houver excesso de aminoácidos no organismo, este terá mais amino do que ele necessita,
e para liberar esse amino o fígado faz Ciclo da Uréia, gerando esqueletos carbônicos que vão para o
Ciclo de Krebs produzir energia.
Há a entrada de aminoácidos no tecido adiposo (em pequenas quantidades), e no músculo.
O Ciclo da Uréia acontece no fígado na mitocôndria, no estado alimentado e a fonte de
amino são aminoácidos da dieta. Os aminoácidos que entram na mitocôndria e conseguem iniciar o
Ciclo da Uréia são o Aspartato que participa na parte citosólica do Ciclo e dentro da mitocôndria
existem 2 aminoácidos que vão colaborar com o fornecimento de amônia livre a Glutamina e o
Glutamato.
A nossa dieta apresenta muito mais aminoácidos do que estes três citados anteriormente.
Com isso amino qualquer outro aminoácido que não seja Aspartato, Glutamina e Glutamato é
colocado em um esqueleto carbônico (α-Cetoglutarato) previamente pronto gerando Glutamato que
é capaz de entrar na mitocôndria. Ou a Glutamina pode entrar diretamente. Quando esta perde seu
primeiro amônio vira Glutamato que ao perder seu amônio se torna o esqueleto carbônico chamado
de α-Cetoglutarato. Se não houver Aspartato suficiente vindo da dieta, este poderá ser produzido a
partir do Oxaloacetato (esqueleto carbônico) e um amino do Glutamato. É fundamental ter
Aspartato, visto que o Ciclo da Uréia necessita de duas entradas nitrogênio, uma destas é a amônia
dentro da mitocôndria e a segunda é Aspartato fora dela (Citosol). Com isso é possível se livrar do
excesso de amino vindo de uma dieta rica em proteínas (Churrascão).

Lipídios
Os lipídios vindos da dieta são complexos como colesterol, fosfolipídios e triacilglicerol (1
molécula de glicerol e 3 ácidos graxos), este será digerido e quebrado em glicerol e ácido graxo que
é absorvido e o intestino remonta a molécula como uma grande gotícula lipídica recoberta por uma
camada simples de fosfolipídios e colesterol com proteínas inseridas, está partícula lipoproteica é
chamada Quilomícron. Essas proteínas inseridas na superfície do Quilomícron são importantes para
o reconhecimento desta partícula pelo tecido alvo, para assim ser degradada.
O Quilomícron é liberado na circulação linfática, em função de ser demasiadamente grande
para passar pelos capilares e vênulas. Caindo assim em uma artéria de grande calibre no ducto
torácico e vai sendo consumida na circulação chegando ao capilar com um tamanho reduzido.

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Os tecidos alvos do Quilomícron são o músculo e o tecido adiposo, fornecendo lipídeos para
estes. O principal lipídio degradado do Quilomícron nesses tecidos é o triacilglicerol.No músculo
vai haver a entrada de ácidos graxos e o tecido adiposo capta ácidos graxos e o glicerol remontando
a molécula de triacilglicerol para estocar.
Depois o Quilomícron virá Quilomícron Remanescente que encaminhado para fígado que o
degrada completamente para utilizar seus lipídios + o triacilglicerol e o colesterol que foram
sintetizados no fígado + o colesterol que volta na LDL para remontar uma nova partícula
lipoproteica a VLDL.Esta partícula (VLDL) passará pelo mesmo processo que o Quilomícron
passou.Essa partícula perde o triacilglicerol no tecido adiposo e muda de nome virando IDL.

Transferência de Colesterol
O HDL é sintetizado no fígado e no intestino na forma discoide, esta partícula passa por
todo o organismo captando colesterol em excesso desses tecidos e mandando ele na forma
esterificada para o seu cerne. Esse colesterol esterificado é doado para a IDL que passa a se chamar
LDL que tem por objetivo transportar colesterol para todos os tecidos. Esse colesterol é importante
na membrana das células controlando a fluidez da membrana .E também para síntese hormonal.
Uma dieta rica em colesterol, mais a produção endógena deste pelo fígado e isso é mais do
que o organismo necessita. O excesso de colesterol é captado pelo fígado, mas há um limite para
isso em função do efeito detergente. Este excesso é destruído e pode ser redistribuído para VLDL
ou para a Bile. Se houver mais LDL do que o fígado é capaz de captar e mais do que todo o
organismo é capaz de usar, este ficará no LDL circulando. Como consequência este pode extravasar
nas artérias que possuem grande pressão, isso ocorre com mais frequência em pessoas que
apresentam pressão alta e fuma (são fatores de risco). A pressão alta aumenta a tensão nos vasos e o
fumo aumenta o grau de oxidação fragilizando esse tecido.
Não existe via de degradação de colesterol em mamíferos devido à importância desta
molécula. A única via em que é possível perder colesterol é formando bile e mesmo assim existe um
mecanismo de recuperação desta. No final do intestino delgado há transportadores que captam toda
a bile que foi jogada para digestão, esta é redirecionada para o fígado economizando colesterol.

A cadeia transportadora de elétrons e síntese de ATP está funcionando o tempo todo, esta
não é mencionada na aula de integração, pois tanto no estado alimentado quando no de jejum a
produção de poder redutor e ATP irá sempre ocorrer.

AULA 16 - INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO (ESTADO DE

JEJUM)

Músculo no Estado de Jejum

O músculo no estado de jejum não irá captar glicose, pois o transportador de glicose está
internalizado na vesícula. Como isso este tecido utiliza a principio acido graxos como fonte
energética vindo do tecido adiposo, que foi transportado pela albumina na corrente sanguínea.
Estes ácidos graxos estavam estocados no tecido adiposo sob a forma de triacilglicerol,
sendo degradado na mitocôndria, que gera poder redutor para a síntese de ATP. Para entrar na
mitocôndria o ácido graxo se liga a enzima CoA, sendo esta trocada pela carnitina, para ser

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internalizado e depois oxidado. Assim, seu poder redutor é passado para o NADH para sintetizar
ATP. Assim, o que sustenta o músculo no estado de jejum é a β-oxidação de ácidos graxos.
Mais isso não é o suficiente para todas as necessidades fisiológicas do músculo, visto que
este apresenta algumas funções diferenciadas, como atividade física, contração muscular ou sinal de
adrenalina que vão exigir mais do músculo, nestes casos o glicogênio é mobilizado.
O glicogênio é quebrado, gerando Glicose 6-fosfato, que na via glicolítica, gera Piruvato que
entra no Ciclo de Krebs gerando energia. Com isso mobilização do glicogênio gera energia
indiretamente pela Glicose-6-fosfato.

O músculo se degrada para gerar aminoácido para o fígado fazer a gliconeogênese.

Quando há uma atividade física muito intensa e o aporte de oxigênio não é o suficiente, este
tecido irá fazer fermentação, produzindo lactato. Isso permite sintetizar glicólise, produzir ATP
mesmo sem conseguir fazer o Ciclo de Krebs e utilizar NADH na cadeia transportadora de elétrons.
Perdendo carbonos para produzir menos ATPs, mas se ganha por um lado, pois é possível
reproduzir rapidamente a via glicolítica.

Fígado no Estado de Jejum

O músculo é capaz de degradar as suas proteínas para produzir Alanina e Glutamina
(aminoácidos) e fornecer estes esqueletos carbônicos para o fígado.
Considerando que o músculo não quer se livrar do excesso de amônia e só quer transferir
esqueleto carbônico para o fígado, a Alanina será sintetizada com maior intensidade.
Porém se a intenção é perder nitrogênio, devemos liberar Glutamina.
Então, nessa integração metabólica, é mais importante que o músculo produza Alanina.
O fígado irá captar essa Alanina e retira seu amino, liberando o esqueleto carbônico. O
amino será direcionado para o Ciclo da Uréia e adicionado a um esqueleto carbônico específico (α-
Cetoglutarato) originando o Glutamato que poderá entrar na mitocôndria seguindo o Ciclo da Uréia.
Esse esqueleto carbônico que sobra da Alanina e o Piruvato que irá para o Ciclo de Krebs e,
nesse momento (jejum), no fígado o objetivo desse ciclo é receber carbonos e direciona-los para
a gliconeogênese. Então, teremos praticamente todo o Piruvato indo a Oxaloacetato e nada indo a
Acetil-CoA e essa reação é regulada da seguinte forma:
Ocorre a degradação de Ácido Graxo gerando NADH, FADH2 e Acetil-CoA e essa grande
quantidade de Acetil-CoA é utilizada para sintetizar corpos cetônicos que vão ser exportados. Com
a alta concentração de Acetil-CoA ocorre a inibição da transformação de Piruvato a Acetil-CoA
pela enzima PDH e a ativação de Piruvato a Oxaloacetato pela enzima PC.
Para o Oxaloacetato temos algumas opções:
 Ser transformado em Malato, permitindo que ele saia da mitocôndria e, no citosol,
volte a ser Oxaloacetato. E pela PEPCK citosólica irá transformar Oxaloacetato em
PEP.
 Ser transformar Aspartato, que sai da mitocôndria e no citosol volta a ser Oxaloacetato
com retirada do seu amino. Da mesma forma, o Oxaloacetato será transformado em
PEP pela PEPCK citosólica.
 Ser transformando em PEP pela PEPCK mitocondrial.
A PEP produzida será direcionada para gliconeogênese.

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Nesse momento o Ciclo de Krebs não está rodando da maneira tradicional, ou seja, não
temos Oxaloacetato condensando com Acetil-CoA e ele não está ciclando produzindo poder
redutor. Isso porque, já há poder redutor suficiente produzido pela degradação de ácidos graxos o
que inibe o Ciclo de Krebs. Porém se essa carga energética cair, automaticamente há liberação do
Ciclo de Krebs para gerar energia e, com isso, haverá um deslocamento de carbonos o que reduzirá
a gliconeogênese.
Na gliconeogênese, há reversão de etapas reversíveis da glicólise e nas etapas não
reversíveis temos enzimas diferentes que catalisarão as reações opostos até a produção de glicose.
No estado de jejum esta glicose é exportada, pelo fígado, para o sangue. Para manter as
funções vitais, pois o cérebro e sistema nervoso têm preferência pela glicose e as hemácias têm
consumo exclusivo de glicose.
Além da glicose, os corpos cetônicos, produzidos no fígado, também podem ser fonte
energética para o cérebro e sistema nervoso. Então, fígado pode produzir as duas moléculas
utilizadas pelo cérebro e sistema nervoso. A utilização dos corpos cetônicos passa a ser significativa
com um jejum avançado, com cerca de 3 dias. Antes desses três dias, os corpos cetônicos já são
produzidos, sendo que eles ficam circulando pelo sistema sanguíneo, não tendo um consumo
significativo.
Em jejum prolongado a gliconeogênese também começa a ser catalisada no córtex renal.
Em jejum prolongado a síntese de corpos cetônicos começa a ser significativos no
metabolismo e começa a reduzir o gasto de glicose no sistema nervoso e aumentar o gasto de corpos
cetônicos. Existem alguns benefícios com a utilização de corpos cetônicos, como: haverá menos
gliconeogênse hepática; menor uso de esqueletos carbônicos; diminuição na degradação de
aminoácidos pelo músculo e menor uso de gás carbônico.
Isso é um mecanismo que impacta o Ciclo da Uréia, porque se eu to usando corpos cetônicos
há uma economia muscular e menos Alanina será gerada e o Ciclo da Uréia vai diminuir
(desacelerar). A liberação de Uréia acompanha essa economia. Então a liberação de Uréia após
algumas horas em jejum, quando o glicogênio está acabando, começa a subir, visto que há
fornecimento de mais Alanina para a gliconeogênese. A liberação da Uréia se mantém alta até
alguns dias de jejum, quando começa a haver a compensação por corpos cetônicos. Diminuindo a
síntese Alanina e a liberação de Uréia volta a cair.
Quando a o Alanina é degradada seu esqueleto carbônico é direcionado para a
gliconeogênse, e o amino para o Ciclo da Uréia.
O glicogênio é quebrado, no mesmo momento que é feito a gliconeogênse e junto com a
degradação do ácido graxo. Pois eu não tenho um sinal diferente para cada um, e sim, um sinal para
todos que é glucagon.
A quebra de glicogênio é muito mais rápida e supre a glicemia, enquanto a gliconeogênese
está sendo iniciada. Essa enzima a PEPCK, não existe no estado alimentado, pois o organismo a
degrada. Só sendo sintetizada no estado de jejum e no início a quebra de gliconeogênese que vai
produzir glicose para sustentar glicemia enquanto a gliconeogênese está esquentando os motores. E
aí depois a gliconeogênese assume, e o glicogênio acaba a não ser que tenha sido feito uma refeição
de algumas horas.

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Tecido Adiposo no Estado de Jejum

Nesse momento há sustentação do próprio tecido, ou seja, o que está gerando energia vai
para ele e este apresenta estoque energético para todo organismo.
Para isso o tecido adiposo irá degradar o triacilglicerol em ácido graxo e glicerol. O glicerol
é jogado na corrente sanguínea e o ácido graxo é enviado para o fígado, músculo e também é
consumido.
Com isso o ácido graxo apresenta dois destinos: Ele pode ser exportado, para o sangue e
com a ajuda da albumina ser transportado até os tecidos alvos citados acima. A albumina é uma
proteína que se liga a moléculas hidrofóbicas.
O segundo destino será o tecido adiposo que degrada o ácido graxo, gerando NADH,
FADH2 e Acetil-CoA. Com o NADH e FADH2 é feito a cadeia respiratória, síntese de ATP e o
gradiente eletroquímico de prótons. Já o Acetil-CoA pode ser utilizado principalmente no Ciclo de
Krebs e na síntese de corpos cetônicos.

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