Anda di halaman 1dari 14

MAKALAH

PAMPs DAN DAMPs PADA CANDIDIASIS

Disusun oleh :
Muhammad Mushthafa Habiburrahman
G99171028

Pembimbing:
Dr. Adi Prayitno, drg., Mkes

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN GIGI DAN MULUT


FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2018
PENDAHULUAN

Bahaya ada dimana-mana. Tubuh mengenali apa yang disebut sinyal


bahaya dengan induksi respon imun bawaan dan kemudian adaptif. Dalam
pengaturan infeksi mikroba, pola molekuler terkait patogen (PAMPs), hadir dalam
beragam organisme namun tidak ada dalam inang, memberikan sinyal eksogen
yang mengingatkan sistem kekebalan terhadap keberadaan patogen, sehingga
meningkatkan kekebalan tubuh (Janeway, 1989a). Gagasan bahwa 'sinyal 0' untuk
kekebalan bawaan diperlukan, seperti yang didalilkan oleh Janeway,
membedakannya dari sinyal kemudian untuk mendorong kekebalan adaptif
(Janeway, 1989b). Hal ini menyebabkan identifikasi pertama dari apa yang
disebut pola pengenalan reseptor (PRRs). Sebaliknya, sel melepaskan molekul
pola molekul yang terkait dengan kerusakan (DAMPs) sebagai sinyal bahaya
endogen yang mengingatkan sistem kekebalan bawaan terhadap kematian sel
yang tidak terjadwal, terhadap invasi mikroba, dan sebagai respons terhadap stres
(Matzinger, 1994).

2
A. Pathogen-associated molecular pattern (PAMP)

Pola molekul terkait patogen, atau PAMPs, adalah molekul yang berasal
dari patogen, yang dikenali oleh sel-sel sistem kekebalan bawaan. Molekul-
molekul ini dapat disebut sebagai motif molekul kecil yang dilestarikan dalam
kelas mikroba. Mereka dikenali oleh reseptor seperti tol (TLR) dan reseptor
pengenalan pola lainnya (PRRs) pada tanaman dan hewan. Serangkaian berbeda
dari berbagai jenis molekul dapat berfungsi sebagai PAMPs, termasuk glycans
dan glycoconjugates (Maverakis et al, 2015).

PAMPs mengaktifkan respons imun bawaan, melindungi host dari infeksi,


dengan mengidentifikasi beberapa molekul nonself yang dilestarikan.
Lipopolisakarida bakteri (LPS), endotoksin yang ditemukan pada membran sel
bakteri gram negatif (Silhavy, 2010) dianggap sebagai kelas prototipikal PAMPs.
LPS secara khusus dikenali oleh TLR4, reseptor pengenalan sistem kekebalan
bawaan. PAMP lainnya termasuk flagela bakteri (dikenali oleh TLR5), asam
lipoteichoic dari bakteri gram positif, peptidoglikan, dan varian asam nukleat yang
biasanya terkait dengan virus, seperti RNA beruntai ganda (dsRNA), dikenali oleh
TLR3 atau motif CpG yang tidak dilembabkan, dikenali oleh TLR9 (Mahla, 2013).
Meskipun istilah "PAMP" relatif baru, konsep bahwa molekul yang berasal dari
mikroba harus dideteksi oleh reseptor dari organisme multiselular telah
berlangsung selama beberapa dekade, dan referensi terhadap "reseptor
endotoksin" ditemukan di sebagian besar literatur yang lebih tua.

PAMP adalah komponen fungsional penting dari mikroorganisme yang


mengarahkan sel inang yang ditargetkan untuk membedakan 'diri' dari 'non-self'
('hipotesis orang asing') dan mempromosikan sinyal yang terkait dengan
kekebalan bawaan (Janeway, 2002) Mereka dikenali oleh reseptor seperti Toll
(TLRs) dan PRR lainnya, seperti reseptor sejenis asam retinoid asam-inducible
gen (RRA-I) seperti reseptor (AIM2) seperti reseptor (ALRs), dan reseptor
oligomerisasi pengikat nukleotida (NOD) seperti reseptor (NLRs) (Akira, 2006).
Setelah pengenalan PAMP, TLRs yang diaktifkan dan PRR lainnya dilokalisasi ke
permukaan sel, sitoplasma, dan / atau vesikula intraseluler memberi sinyal kepada
pembawa acara yang menunjukkan adanya infeksi mikroba dan memicu respons

3
proinflamasi dan antimikroba dengan mengaktifkan banyak jalur sinyal
intraselular. Jalur transduksi sinyal ini pada akhirnya menghasilkan pengaktifan
ekspresi gen dan sintesis berbagai molekul, termasuk sitokin, kemokin, molekul
adhesi sel, dan kekebalan yang mengarahkan respon imun adaptif terhadap
patogen yang menyerang dengan merasakan mikroorganisme (Komuro, 2006).

B. Damage-associated molecular pattern (DAMP)

Pola molekuler yang terkait dengan kerusakan (DAMPs), (Seong, 2004)


juga dikenal sebagai pola molekuler terkait bahaya, sinyal bahaya, dan alarmin,
merupakan biomolekul inang yang dapat memulai dan melanggengkan respons
inflamasi yang tidak menular. Sebaliknya, pola molekuler terkait patogen
(PAMPs) memulai dan melestarikan respons inflamasi yang disebabkan patogen
menular (Janeway, 1989). Subset dari DAMPs adalah protein nuklir atau sitosolik.
Saat dilepaskan ke luar sel atau terpapar pada permukaan sel setelah cedera
jaringan, mereka bergerak dari meredakan ke lingkungan pengoksidasi, yang
mengakibatkan denaturasi mereka (Rubartelli, 2007). Juga, setelah nekrosis
kemudian DNA tumor dilepaskan di luar nukleus, dan di luar sel, dan menjadi
DAMP (Farkas, 2007)

DAMPs) dilepaskan sebagai respons terhadap kematian sel dan stres, dan
merupakan pemicu kuat peradangan steril. Bukti terakhir menunjukkan bahwa
DAMPs juga mungkin memiliki peran kunci dalam pengembangan kanker dan
juga respon host terhadap terapi anti-tumor sitotoksik. Dengan demikian, DAMPs
dapat menjadi fungsi pelindung dengan memberi tahu sistem kekebalan tubuh
terhadap adanya sel tumor yang sekarat, sehingga memicu kematian sel tumor
imunogenik (Hernandez, 2016).

DAMP adalah molekul yang berasal dari sel yang dapat memulai dan
melestarikan kekebalan tubuh sebagai respons terhadap trauma, iskemia, kanker,
dan pengaturan kerusakan jaringan lainnya tanpa adanya infeksi patogenik yang
jelas (Komuro, 2006). DAMPs dilokalisasi di dalam nukleus dan sitoplasma
(HMGB1), sitoplasma saja (protein S100), exosomes [protein kejutan panas
(HSP)], matriks ekstraselular (asam hyaluronic), dan komponen plasma seperti

4
pelengkap (C3a, C4a dan C5a ). Contoh DAMPs non protein termasuk ATP, asam
urat, heparin sulfat, RNA, dan DNA. DAMPs juga dapat ditiru dengan pelepasan
mitokondria intraselular, yang terdiri dari peptida formil dan DNA mitokondria
(dengan pengulangan DNA CpG), untuk mengaktifkan neutrofil polimorfonuklir
manusia melalui aktivasi TLR9, yang menunjukkan adanya hubungan penting
antara trauma dan pembengkakan (Zhang, 2010). Peningkatan kadar serum
DAMPs ini terkait dengan penyakit inflamasi, termasuk sepsis, artritis,
aterosklerosis, lupus eritematosus sistemik, penyakit Crohn, dan kanker (Komuro,
2006).

C. Candidiasis
Kandidiasis adalah suatu penyakit infeksi pada kulit dan mukosa yang
disebabakan oleh jamur kandida. Kandida adalah suatu spesies yang paling umum
ditemukan di rongga mulut dan merupakan flora normal. Telah dilaporkan spesies
kandida mencapai 40 – 60 % dari seluruh populasi mikroorganisme rongga mulut
(Silverman, 2001). Terdapat lima spesies kandida yaitu C. albikans, C. tropikalis,
C. glabrata, C. krusei dan C. parapsilosis. Dari kelima spesies kandida tersebut C.
albikans merupakan spesies yang paling umum menyebabakan infefksi di rongga
mulut (Nolte, 1982).
Struktur Candida albikans terdiri dari dinding sel, sitoplasma nukleus,
membran golgi dan endoplasmic retikuler. Dinding sel terdiri dari beberapa lapis
dan dibentuk oleh mannoprotein, gulkan, glukan chitin. C. albikans dapat tumbuh
pada media yang mengandung sumber karbon misalnya glukosa dan nitrogen
biasanya digunakan ammonium atau nitrat, kadang – kadang memerlukan biotin.
Pertumbuhan jamur ditandai dengan pertumbuhan ragi yang berbentuk oval atau
sebagai elemen filamen hyfa/pseudohyfa (sel ragi yang memanjang) dan suatu
masa filamen hyfa disebut mycelium. Spesies ini tumbuh pada temperatur 20 – 40
derajat Celsius. (Farlane, 2002).
Secara klinis kandidiasis dapat menimbulkan penampilan yang berbeda,
pada umumnya berupa lesi – lesi putih atau area eritema difus (Silverman S,
2001). Penderita kandidiasis akan merasakan gejala seperti rasa terbakar dan
perubahan rasa kecap. Pada pemeriksaan klinis dapat diklasifikasikan menjadi
lima tipe yaitu akut pseudomembran kandidiasis (thrush), kronis hiperplastik

5
kandidiasis, kronis atrofik kandidiasis (denture stomatitis), akut atrofik
kandidiasis dan angular sheilitis (Nolte,1982).
Untuk menentukan diagnosis kandidiasis harus dilakukan pemeriksaan
mikroskopis, disamping pemeriksaan klinis dan mengetahui riwayat penyakit.
Bahan pemeriksaan dapat diambil dengan beberapa cara yaitu usapan (swab) atau
kerokan (scraping) lesi pada mukosa atau kulit. Juga dapat digunakan darah,
sputum dan urine.(Nolte, 1982). Selanjutnya bahan pemeriksaan tersebut
diletakkan pada gelas objek dalam larutan potassium hydroksida (KOH), hasilnya
akan terlihat pseudohyphae yang tidak beraturan atau blastospora. Selain
pemeriksaan mikroskopis.dapat dilakukan kultur dengan menggunakan agar
sabouraud`s atau eosinmethylene blue pada suhu 37 % C, hasilnya akan terbentuk
koloni dalam waktu 24 – 48 jam.(Nolte ,1982,Mc Farlen, 2002).
Kandidiasis pada rongga mulut umumnya ditanggulangi dengan
menggunakan obat antijamur,dengan memperhatikan factor predisposisinya atau
penyakit yang menyertainya,hal tersebut berpengaruh terhadap keberhasilan
pengobatan atau penyembuhan.(Mc Cullough 2005,Silverman 2001)
Obat-obat antijamur diklasifikasikan menjadi beberapa golongan yaitu:
(Tripathi M.D 2001)
1. Antibiotik
a. Polyenes :amfotericin B, Nystatin, Hamycin, Nalamycin
b. Heterocyclicbenzofuran : griseofulvin
2. Antimetabolite: Flucytosine (5 –Fe)
3. Azoles
a. Imidazole (topical): clotrimazol, Econazol, miconazol (sistemik) :
ketokonazole
b. Triazoles (sistemik) : Flukonazole, Itrakonazole
4. Allylamine Terbinafine
5. Antijamur lainnya : tolnaftate, benzoic acid, sodiumtiosulfat.
Dari beberapa golongan antijamur tersebut diatas, yang efektif untuk
kasuskasus pada rongga mulut, sering digunakan antara lain amfotericine B,
nystatin, miconazole, clotrimazole, ketokonazole, itrakonazole dan flukonazole.
(McCullough, 2005).

6
D. PAMPs dan DAMPs pada Candidiasis

Beberapa populasi sel dan jalur pensinyalan sel terlibat dalam pengenalan
antigen-independen dari jamur oleh sistem kekebalan bawaan. Menerapkan
pendekatan biologi sistem pada proses kompleks ini telah menghasilkan apresiasi
yang lebih baik terhadap cross-talk yang rumit yang diberikan oleh perubahan
temporal pada mediator, metabolit, dan fenotipe sel yang menggarisbawahi proses
terkoordinasi (Santamaria et al., 2011). Reseptor pengenalan pola (PRRs) untuk
pola molekuler terkait jamur patogen (PAMPs) meliputi TLRs, reseptor lectin tipe
C, reseptor seperti domain nukleotida oligomerisasi (NLR), dan NALP3
inflammasome (Romani, 2011; Gambar 1.).

Kedua penelitian murine dan manusia telah mengkonfirmasi hubungan


antara kerentanan terhadap infeksi jamur dan penyakit dengan defisiensi genetik
PRR terpilih (Cunha et al., 2011). Dengan memvariasikan komposisi dengan
morfotipe, tahap pertumbuhan, penginderaan lingkungan, dan spesies jamur,
dinding sel menyediakan sumber utama PAMPs yang, oleh karena itu, merupakan
target ideal untuk dikenali sebagai non-self oleh sel mamalia. Untuk mencapai
aktivasi imunitas adaptif antigen yang optimal, pertama-tama perlu untuk
mengaktifkan mekanisme patogenisntikasi dari respon imun bawaan. Namun, oleh
hiper-induced sitokin pro-inflamasi, memfasilitasi kerusakan jaringan, atau
mengganggu kekebalan protektif, aktivasi PRR itu sendiri adalah pedang bermata
dua dan ini mungkin menjelaskan mengapa PMNs, walaupun penting dalam
inisiasi dan pelaksanaan respons inflamasi akut dan resolusi berikutnya. , dapat
bertindak sebagai pedang bermata dua, karena pelepasan oksidan dan protease
yang berlebihan dapat menyebabkan cedera pada organ dan sepsis jamur (Romani
dan Puccetti, 2007).

7
Gambar 1. Jalur pensinyalan dalam pengenalan pola molekuler
terkait patogen jamur (PAMPs).

PAMPs dikenali oleh pola pengenalan reseptor (PRRs). PRR utama adalah
reseptor seperti Tol (TLRs); Reseptor lectin tipe C [CLR; seperti dectin 1, dectin 2,
ICAM3 ICAM3 khusus yang menyambar non-integrin (DC-SIGN), mincle, dan
reseptor mannose], protein keluarga galectin (seperti galectin 3), dan reseptor
reseptor kelas B CD36. TLR dan CLR mengaktifkan beberapa jalur intraselular
setelah mengikat PAMPs jamur tertentu, termasuk glukan β [terutama β (1,3) -
glucans dengan jumlah cabang β (1,6) yang berbeda, kitin, polimer N-
asetilglukosamin, manoe terkait dengan protein melalui hubungan N atau O, β
(1,2) oligomannosida terkait, dan asam nukleat jamur. Sinyal ini mengaktifkan
faktor nuklir kanonik atau non-kanonik-kB (NF-κB) dan NOD, LRR dan pyrin
yang mengandung domain 3 (NLRP3) inflammasome, dan ini berujung pada
produksi defensin, kemokin, sitokinin, dan oksigen reaktif. spesies (ROS). CR3,
komplemen reseptor 3; ASC, protein mirip bintik mirip apoptosis yang
mengandung KARTU; BCL 10, limfoma sel B 10; CARD9, caspase recruitment
domain-mengandung protein 9; ERK, kinase pengatur sinyal ekstraselular; FcR,
rantai reseptor Fc; IL, interleukin; IRF3, faktor peraturan IFN 3; MALT1, jaringan
translokasi limfoma jaringan limfoma terkait mukosa, 1; MYD88, protein respons
balik myeloid primer respon 88; SYK, limpa tirosin kinase.

8
Gambar 2. Sinyal molekuler terkait kerusakan (DAMP) sebagai
respons terhadap jamur.

Setelah aktivasi TLR, protease-activated receptors (PARs) merasakan


faktor virulensi proteolitik dan cedera jaringan dan berkontribusi pada pengenalan
jamur melalui sistem sensor ganda. Selain itu, DAMP, S100B, melalui integrasi
spatio-temporal sinyal dari TLR dan RAGE, memungkinkan sistem kekebalan
tubuh membeda-bedakan sinyal bahaya yang diturunkan dari patogen dan
endogen. TRIF, protein pengaman yang mengandung TIR yang menginduksi IFN-
β; MYD88, protein respons balik myeloid primer respon 88; RAGE, reseptor
untuk produk akhir glikasi.

TLRs PAR yang diaktifkan dan memicu jalur transduksi sinyal yang
berbeda yang terlibat dalam peradangan dan kekebalan terhadap C. albicans dan A.
fumigatus. Peradangan dipromosikan oleh aktivasi PAR1 sebagai respons
terhadap Candida dan penghambatan PAR2 sebagai respons terhadap Aspergillus.

9
Hal ini terjadi dengan peraturan TLR tentang sinyal PAR. Jadi, setelah dikenali
oleh DPTL, PAR dapat diaktifkan untuk merasakan faktor virulensi proteolitik
dan cedera jaringan, untuk menengahi respons inflamasi dan memodulasi aktivitas
TLR (Moretti et al., 2008). Ini berimplikasi bahwa pengenalan jamur oleh DPTL
mungkin dilisensikan dengan pengenalan DAMP. Secara konseptual, model ini
konsisten dengan jalur pensinyalan biner pengenalan mamalia terhadap jamur
seperti yang diamati pada Drosophila. Sebuah protease jamur yang digunakan
oleh jamur entomopatogen Beauveria bassiana untuk mencerna kutikula
ditunjukkan untuk mengaktifkan jalur Tol dengan menginduksi pematangan
Persephone menjadi protease aktif (Gottar et al., 2006).

E. Kesimpulan

Molekul pola molekuler terkait patogen (PAMPs) berasal dari


mikroorganisme dan dikenali oleh sel pengenal pengenalan pola (PRR) - sel induk
dari sistem kekebalan bawaan serta banyak sel epitel. Sebaliknya, molekul pola
molekuler yang terkait dengan kerusakan (DAMPs) diturunkan dari sel dan
memulai dan melestarikan kekebalan tubuh sebagai respons terhadap trauma,
iskemia, dan kerusakan jaringan, baik karena tidak adanya atau adanya infeksi
patogen. Sebagian besar PAMPs dan DAMPs berfungsi sebagai apa yang disebut
'Sinyal 0s' yang mengikat reseptor tertentu [Reseptor seperti tikus, reseptor seperti
NOD, reseptor mirip RIG-I, reseptor mirip AIM2, dan reseptor untuk produk
akhir glikasi lanjutan (RAGE ).

Ligan jamur dari reseptor pengenalan pola (pola molekuler terkait patogen,
PAMPs), beberapa protein host-encoded, pola molekul terkait kerusakan
(DAMPs), dilepaskan saat terjadi cedera jaringan dan mengaktifkan reseptor
pengenalan bawaan. DAMPs telah terbukti mengatur peradangan pada penyakit
jamur. DAMP / reseptor untuk sumbu produk akhir glikasi maju yang terintegrasi
dengan sumbu reseptor PAMP / Toll seperti pada respon inflamasi pada
pneumonia jamur eksperimental dan klinis. Tema yang muncul ini lebih baik
mengakomodasi patogenesis jamur dalam menghadapi peradangan tingkat tinggi.
terlihat di beberapa setting klinis dan menunjuk pada target DAMP sebagai
strategi imunomodulator baru pada penyakit jamur.

10
Beberapa DAMPs adalah sinyal bahaya vital yang mengingatkan sistem
kekebalan terhadap kerusakan jaringan pada infeksi jamur. Namun, aktivasi PRR
oleh DAMPs dapat memulai loop umpan balik positif di mana kerusakan jaringan
yang meningkat melanggengkan respons pro-inflamasi yang menyebabkan
peradangan kronis. Memang, DAMPs telah terlibat dalam penyakit jamur dimana
peradangan berlebihan berperan penting dalam patogenesis, termasuk pneumonia
jamur pada pasien yang ditransplantasikan dan kandidiasis vulvovaginal berulang.
Pembubaran regulasi timbal balik antara jalur pensinyalan DAMP dan PAMP, dan
kontribusi relatif salah satunya, pada penyakit jamur dapat meningkatkan
pemahaman kita tentang patogenesis penyakit ini dengan tujuan akhir untuk
mengembangkan strategi baru yang menargetkan DAMPs untuk secara selektif
memodulasi respon imun. untuk jamur.

11
DAFTAR PUSTAKA

Janeway CA Jr. 1989a. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in


immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol; 54:1–13. [PubMed:
2700931]

Matzinger P. 1994. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev
Immunol; 12:991–1045. [PubMed: 8011301]

Maverakis, E., Kim, K., Shimoda, M., Gershwin, M.E., Patel, F., Wilken, R.,
Raychaudhuri, S., Ruhaak, L.R. and Lebrilla, C.B., 2015. Glycans in the
immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical
review. Journal of autoimmunity, 57, pp.1-13.

Silhavy TJ, Kahne D, Walker S. 2010. "The bacterial cell envelope". Cold Spring
Harbor perspectives in biology. 2 (5): a000414.

Mahla, RS. 2013. "Sweeten PAMPs: Role of Sugar Complexed PAMPs in Innate
Immunity and Vaccine Biology". Front Immunol. 4: 248.

Komuro A, Horvath CM. 2006. RNA- and virus-independent inhibition of


antiviral signaling by RNA helicase LGP2. J Virol. 2006; 80:12332–12342.
[PubMed: 17020950]

Janeway CA Jr, Medzhitov R. 2002. Innate immune recognition. Annu Rev


Immunol; 20:197–216. [PubMed: 11861602]

Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. 2006. Pathogen recognition and innate


immunity. Cell; 124:783–801. [PubMed: 16497588]

Seong, Seung-Yong; Matzinger, Polly (2004). "Opinion: Hydrophobicity: An


ancient Damage-associated molecular pattern that initiates innate immune
responses". Nature Reviews Immunology. 4 (6): 469–78.

12
Rubartelli, Anna; Lotze, Michael T (2007). "Inside, outside, upside down:
Damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and
redox". Trends in Immunology. 28

Farkas, A. M; Kilgore, T. M; Lotze, M. T (2007). "Detecting DNA: Getting and


begetting cancer". Current opinion in investigational drugs. 8(12): 981–6.

Hernandez, C., Huebener, P. and Schwabe, R.F., 2016. Damage-associated


molecular patterns in cancer: a double-edged sword. Oncogene, 35(46),
pp.5931-5941.

Silverman .S. Jr. 1996, Color Atlas of Oral Manifestations of aids ,2ed, The C.V
Mosby , St Louis,

Nolte. A.W.,1982. Oral Microbiologi,4 ed, The C.V Mosby co,St Louis, Toronto,
London, p. 523- 32

Farlane MC et al ,2002 Essential of Microbiologi for dental student,Oxfort , New


York, p. 287

Tripathi.K.D. ,2001, Essential of Medical Pharmacologi, Jaypee Brothers, h771-2,


775 –8.

McCullough, M.J. and Savage, N.W., 2005. Oral candidosis and the therapeutic
use of antifungal agents in dentistry. Australian dental journal, 50(s2).

Santamaría, R., Rizzetto, L., Bromley, M., Zelante, T., Lee, W., Cavalieri, D.,
Romani, L., Miller, B., Gut, I., Santos, M. and Pierre, P., 2011. Systems
biology of infectious diseases: a focus on fungal
infections. Immunobiology, 216(11), pp.1212-1227.

Romani, L. and Puccetti, P., 2007. Controlling pathogenic inflammation to


fungi. Expert review of anti-infective therapy, 5(6), pp.1007-1017.

Cunha, C., Aversa, F., Bistoni, G., Casagrande, A., Rodrigues, F., Romani, L. and
Carvalho, A., 2011. Immunogenetic profiling to predict risk of invasive

13
fungal diseases: where are we now?. Immunological investigations, 40(7-8),
pp.723-734.

Romani, L., 2011. Immunity to fungal infections. Nature Reviews


Immunology, 11(4), pp.275-288.

Moretti, S., Bellocchio, S., Bonifazi, P., Bozza, S., Zelante, T., Bistoni, F. and
Romani, L., 2008. The contribution of PARs to inflammation and immunity
to fungi. Mucosal immunology, 1(2), pp.156-168.

Janeway C. 1989b. Immunogenicity signals 1,2,3 … and 0. Immunol Today;


10:283–286. [PubMed:2590379]

Janeway, Charles (1989). "Immunogenecity signals 1,2,3... And 0". Immunology


Today. 10 (9): 283–6.

14