ARTIKEL PENELITIAN

Meta-Analisis Dengue Severity selama Infeksi

oleh Berbeda Dengue Serotipe Virus di Pratama
dan Infeksi Sekunder

Kuan-Meng Soo 1, Bahariah Khalid 2, Siew-Mooi Ching 3,4, Hui-Yee Chee 1 *

1 Departemen Mikrobiologi dan Parasitologi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universiti Putra Malaysia, Serdang, Selangor, Malaysia, 2 Departemen
Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universiti Putra Malaysia, Serdang, Selangor, Malaysia, 3 Departemen Kedokteran
Keluarga, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universiti Putra Malaysia, Serdang, Selangor, Malaysia,
a11111

4 Institute Malaysia Penelitian on Aging, Universiti Putra Malaysia, Serdang, Malaysia

* cheehy@upm.edu.my

Abstrak
AKSES TERBUKA

Kutipan: Soo KM, Khalid B, Ching SM, Chee HY (2016) Meta-

Analisis Dengue Severity selama Infeksi oleh Berbeda Dengue pengantar
Serotipe Virus di Pratama dan Infeksi Sekunder. PLoS ONE 11 (5):
e0154760. doi: 10.1371 / journal.pone.0154760 Virus dengue (DENV) infeksi saat ini menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas di dunia; telah menjadi lebih umum dan
mematikan selama setengah abad terakhir dan telah memperoleh banyak perhatian. Dengan demikian, ulasan ini dibandingkan
persentase kasus yang parah dari kedua infeksi primer dan sekunder dengan serotipe yang berbeda dari virus dengue.
Editor: Nguyen Tien Huy, Institute of Tropical Medicine
(NEKKEN), Nagasaki University, Jepang

diterima: 2 Desember 2015

metode
diterima: April 19, 2016
Data terkait jumlah kasus yang melibatkan demam berdarah (DF), demam berdarah dengue (DBD), dengue shock
Diterbitkan: 23 Mei 2016
syndrome (DSS) atau infeksi dengue parah yang disebabkan oleh serotipe yang berbeda dari virus dengue diperoleh
Hak cipta: © 2016 Soo et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka dengan menggunakan SCOPUS, yang PubMed dan OVID mesin pencari dengan kata kunci “( dengue * OR virus dengue
didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons License Attribution ,
*) DAN (dengue yang parah * OR keparahan indeks penyakit * ATAU keparahan * ATAU DF * ATAU DBD * ATAU DSS *)
Yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi
DAN (serotipe * OR serogrup *) ”, menurut istilah MESH disarankan oleh PubMed dan OVID.
dalam media apapun, asalkan penulis asli dan sumber dikreditkan.

Data Ketersediaan Pernyataan: Semua data yang relevan berada dalam

hasil
kertas dan Mendukung file Informasi nya.
Sekitar 31 studi yang meliputi 15.741 kasus melaporkan serotipe dengue bersama-sama dengan keparahan mereka
pendanaan: Kementerian Pendidikan Tinggi, Malaysia, Program diperoleh, dan meta-analisis dilakukan untuk menganalisis data. Studi ini menemukan bahwa DENV-3 dari Asia Tenggara
MyPhD ( url: https: //biasiswa.moe.gov.my/ MyBrain15 / v2 / )
(SEA) wilayah ditampilkan persentase terbesar dari kasus yang berat pada infeksi primer (95% confidence interval (CI),
Mendanai KMS di gelar Ph.D. belajar. Kementerian Pendidikan

Tinggi, Malaysia jangka panjang Penelitian Hibah (LRGS) LR001 /
2011a (url:
http://mygrants.gov.my/main.php? ) Mendukung ulasan ini dalam hal
masalah teknis seperti pembayaran membaca bukti. Penyandang dana
tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data dan
31,22 - 53,67, 9 studi, n = 598, saya 2 = 71,53%), sedangkan DENV-2, DENV-3, dan DENV-4 dari wilayah SEA, serta DENV-2
dan DENV-3 dari daerah non-SEA, dipamerkan persentase terbesar dari kasus yang berat pada infeksi sekunder (95 % CI,
11,64 - 80,89, 4 - 14 studi, n = 668 - 3149, saya 2 = 14,77 - 96,20%). Selain itu, DENV-2 dan DENV-4 dari wilayah SEA telah
ditemukan lebih tinggi dikaitkan dengan dengue shock syndrome (DSS)

analisis, keputusan untuk mempublikasikan, atau penyusunan naskah.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 1/16


Bersaing Minat: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada
kepentingan bersaing ada.
PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016
Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe
(95% CI, 10,47 - 40.24, 5 - 8 studi, n = 642 - 2530, saya 2 = 76,93 - 97,70%), sedangkan DENV-3 dan DENV-4 dari wilayah SEA
ditemukan akan lebih tinggi dikaitkan dengan demam berdarah dengue (DBD) (95% CI, 31,86 - 54,58, 9 studi, n = 674 - 2278,
saya 2 = 55,74 - 88,47%), menurut 1997 WHO klasifikasi demam berdarah. Akhirnya, DENV-2 dan DENV-4 dari wilayah SEA
ditemukan untuk lebih tinggi dikaitkan dengan infeksi sekunder dibandingkan dengan serotipe lainnya (95% CI, 72,01 - 96,32, 9
- 12 studi, n = 671 - 2863, saya 2 = 25.01 -
96,75%).
Kesimpulan
Studi ini memberikan bukti bahwa adanya serotipe tertentu, termasuk infeksi primer dengan DENV-3 dari wilayah SEA dan
infeksi sekunder dengan DENV-2, DENV-3, dan DENV-4 juga dari wilayah SEA, serta DENV-2 dan DENV-3 dari daerah non
SEA, meningkatkan risiko infeksi dengue yang parah. Dengan demikian, serotipe ini layak pertimbangan khusus ketika
membuat prediksi klinis pada tingkat keparahan infeksi.
ReviewRegistration sistematis
PROSPEROCRD42015026093 ( http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO )
pengantar
Dengue virus (DENV) infeksi telah menjadi lebih umum dan mematikan selama halfcentury masa lalu. Hal ini sebenarnya,
endemik di lebih dari 100 negara di Afrika, Amerika, dan Asia, dengan 390 juta infeksi demam berdarah baru [ 1 ] Dan
sekitar 12.000 kematian terjadi di seluruh dunia setiap tahun [ 2 ].
Klasifikasi WHO pada infeksi dengue yang parah perubahan lembur. Di tahun 1997 definisi, demam berdarah dengue
ditandai dengan memiliki kebocoran plasma, demam tinggi, fenomena hemoragik, hepatomegali dan kegagalan peredaran
darah, sedangkan sindrom syok dengue ditandai dengan memiliki tekanan nadi sempit (<20 mmHg (2,7 kPa) [ 3 ].
Kemudian pada tahun 2009, klasifikasi didefinisikan kembali, di mana infeksi dengue yang parah ditandai dengan memiliki
kebocoran plasma, pendarahan parah dan parah kerusakan organ [ 4 ].
1.1 Keparahan serotipe yang berbeda
Virus dengue terdiri dari empat serotipe dengan Perbedaan 30% di sekuens asam amino mereka secara keseluruhan [ 5 ].
Pasien dapat terinfeksi dengan lebih dari satu serotipe virus dengue dalam hidup mereka. Infeksi sekunder dengan
serotipe heterolog lebih parah dari infeksi primer, yang dapat dijelaskan dengan peningkatan (ADE) teori antibodi-
dependent. Berdasarkan teori ini, infeksi primer mengarah pada pembentukan antibodi serotipe spesifik, yang
memberikan kekebalan tahan lama terhadap serotipe menginfeksi, tapi pendek tahan kekebalan terhadap serotipe
terpajan lainnya. Oleh karena itu, untuk infeksi sekunder dengan serotipe yang berbeda, antibodi yang dihasilkan tidak
dapat menetralisir virus, melainkan membentuk kompleks imun dengan virus. Ini kompleks imun memiliki afinitas yang
lebih tinggi terhadap Fc γ reseptor pada permukaan makrofag dan sel-sel lainnya, dan karenanya, meningkatkan
masuknya virus ke dalam sel-sel ini, selain memungkinkan replikasi virus terjadi [ 6 ]. Teori ini dilaporkan dalam studi yang
melibatkan hewan, di
2/16
 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

yang puncak yang lebih tinggi viremia ditemukan selama infeksi sekunder dibandingkan dengan yang selama infeksi primer [ 7 ].

Selain peningkatan keparahan infeksi sekunder, serotipe tertentu ditemukan menyebabkan infeksi yang lebih parah dari serotipe
lain, bahkan selama infeksi primer. Misalnya, Anantapreecha et al [ 8 ] Melaporkan bahwa infeksi primer dengan DENV-1 yang
disebabkan infeksi berat (95% CI, 54,57 - 67,41) dibandingkan dengan serotipe lainnya (95% CI, 4.58 - 52,96). Hal ini menunjukkan
bahwa serotipe dengue tertentu juga berperan dalam menyebabkan infeksi dengue yang parah. Selain itu, ketika efek imunogenik
dari serotipe yang berbeda dari virus dengue dibandingkan, ditemukan bahwa disintesis NS4A, NS4B, dan E peptida dari DENV-2
dan DENV-3 diinduksi keseluruhan lebih tinggi respon sitokin, yang termasuk TNF α dan IFN- γ, dibandingkan dengan serotipe lain [
9 ]. Sebaliknya, DENV-4 dilaporkan menjadi kurang imunogenik [ 10 ].

Selanjutnya, karena banyak penelitian telah menunjukkan bahwa serotipe yang berbeda menyebabkan efek yang berbeda
pada tingkat keparahan infeksi dengue, ini meta-analisis yang dikumpulkan beberapa bukti yang diterbitkan dari berbagai
daerah, jangka waktu, serta ukuran sampel studi, dan disintesis data gabungan untuk mengevaluasi keparahan infeksi dengue
untuk serotipe dengue yang berbeda.

metode

2.1 pencarian Sastra

Sebuah tinjauan sistematis demam berdarah dengue, dengue shock syndrome atau infeksi dengue yang berat dilakukan
berdasarkan prinsip-prinsip umum yang direkomendasikan dalam Produk Pelaporan Preferred untuk sistematis Ulasan dan
Meta-analisis (PRISMA) pernyataan.

Sumber data. Sejumlah artikel yang relevan telah diidentifikasi melalui pencarian sistematis dari MEDLINE dari 1946 sampai
sekarang (via Ovid), Non-Indexed Kutipan (melalui Ovid), Embase dari tahun 1974 sampai dengan sekarang (melalui Ovid),
Scopus dan PubMed. Selain itu, dalam rangka untuk mengidentifikasi studi komprehensif yang tidak ditangkap oleh pencarian
database, daftar referensi dari ulasan yang diterbitkan sistematis secara manual disaring dan lebih banyak artikel yang berhasil
diambil setelah judul dan pengecualian abstrak.

strategi pencarian. Sebuah pencarian dari penelitian pada manusia di awal dari 11 Februari 2014 sampai 22 Juli 2015 dilakukan
dengan menggunakan judul subjek dan istilah teks bebas. Sebuah pencarian dilakukan dengan kata kunci “( dengue OR dengue
virus ) DAN (dengue OR keparahan indeks penyakit OR keparahan ATAU DF ATAU DBD OR DSS yang parah ) DAN (serotipe OR
serogrup ) ”,
menurut istilah MESH disarankan oleh PubMed dan Ovid.

2.2 Kriteria inklusi

Studi cross-sectional dari semua tahun publikasi mengenai pasien DBD dari semua kelompok usia dan
daerah dimasukkan. Artikel diterbitkan hanya dalam bahasa Inggris dievaluasi.

2.3 Kriteria eksklusi

Relevansi kertas ditentukan dengan mengevaluasi jenis mereka, tujuan dan metode. Ulasan yang tidak berisi data
penelitian asli dikeluarkan, begitu pula proses yang gagal untuk mempekerjakan proses peer-review. Selain itu, kertas
dengan tujuan untuk mempelajari efek dari protein rekombinan dari serotipe dengue yang berbeda pada responden,
serta studi dari pasien dijajah tetapi tidak terinfeksi virus dengue, juga dikecualikan. Selain itu, studi rumit dengan penyakit
lainnya dikeluarkan untuk memastikan bahwa virus dengue adalah agen penyebab untuk semua kasus disertakan.
Akhirnya, kertas yang tidak memisahkan kasus infeksi primer dari kasus infeksi sekunder juga dikecualikan.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 3/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

2.4 data abstraksi

pemilihan studi. Judul dan abstrak dari pencarian literatur disaring oleh satu resensi untuk studi berpotensi relevan
berdasarkan kriteria kelayakan dan mereka lebih dua kali diperiksa oleh resensi kedua. Setelah tidak termasuk duplikat dan
tampaknya tidak relevan studi, teks lengkap dari studi yang tersisa dibacakan oleh dua pengulas. Alasan untuk
mengesampingkan catatan didokumentasikan selama skrining teks lengkap. Perbedaan pendapat antara pengulas
diselesaikan melalui konsensus.

ekstraksi data dan penilaian kualitas. Data berikut diambil secara independen dan dalam rangkap oleh dua
pengulas menjadi bentuk ekstraksi data: kutipan penelitian; jumlah peserta; karakteristik peserta (populasi
penelitian, dan usia); durasi studi; metode serotyping; metode klasifikasi WHO; serta jumlah kasus yang melibatkan
demam berdarah dengue, sindrom syok dengue atau infeksi dengue parah yang disebabkan oleh serotipe yang
berbeda dari virus dengue. Ketidaksepakatan didokumentasikan dan diselesaikan dengan diskusi dengan resensi
ketiga; diragukan tetap, penulis dihubungi untuk klarifikasi.

Analisis 2,5 data

Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan Komprehensif Meta-Analysis (CMA) software V3.3.070 (USA). Sebuah model efek
tetap dan model efek acak digunakan untuk menghitung efek ukuran rata-rata dalam studi yang dipilih tanpa heterogenitas yang
signifikan (p> 0,1) dan dengan heterogenitas yang signifikan (p < 0,1), masing-masing. Selain itu, dalam rangka untuk
mengidentifikasi faktor-faktor yang berkontribusi terhadap heterogenitas, Begg ' s corong plot dan linear regresi Egger dipekerjakan
untuk mengidentifikasi adanya bias publikasi, dengan p < 0,05 dianggap signifikan untuk kehadiran bias publikasi. Selain itu, analisis
sensitivitas atau analisis studi kelalaian dilakukan untuk menemukan studi tunggal yang bertanggung jawab atas heterogenitas
tersebut.

2.6 Definisi dan Hasil

serotipe dengue dikonfirmasi oleh baik menggunakan RT-PCR atau metode serotyping immunofluorescence assay. Infeksi
primer adalah infeksi tunggal, sedangkan infeksi sekunder adalah infeksi yang terjadi setelah infeksi primer setelah
beberapa interval waktu. Kedua serotipe tidak ada pada waktu yang sama. Di sisi lain, infeksi bersamaan dengan serotipe
ganda didefinisikan sebagai infeksi dengan dua serotipe virus dengue yang hadir secara bersamaan pada pasien.
Sementara itu, infeksi dengue yang parah didefinisikan sebagai infeksi yang parah, menurut klasifikasi WHO dari 2009, atau
demam berdarah dengue atau sengatan dengue sindrom, menurut klasifikasi WHO dari tahun 1997. Ada 2 hasil yang
diteliti dalam meta-analisis. Pertama, ukuran efek dalam persentase kasus DBD parah yang disebabkan oleh masing-
masing serotipe dengue, dibagi ke (1) infeksi primer dan sekunder, (2) SEA atau non-SEA daerah, dan (3) 1997 dan 2009
WHO klasifikasi demam berdarah. Kedua, ukuran efek dalam persentase infeksi dengue sekunder yang disebabkan oleh
masing-masing serotipe dengue dibagi ke SEA dan non-SEA daerah.

hasil

3.1 Hasil pencarian literatur

Proses seleksi studi digambarkan dalam Gambar 1 . Ukuran sampel, periode penelitian, populasi, usia, dan metode
serotyping disajikan dalam Tabel 1 . Semua studi yang dipilih telah studi cross-sectional retrospektif. Tiga puluh
satu studi dimasukkan untuk diperiksa, dengan 1 studi yang berisi data dari kedua Tenggara dan daerah non-Asia
Tenggara. Bahkan,

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 4/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Gambar 1. ALUR dari proses seleksi studi. studi [ 8 . 11 - 41 ] Dikutip dalam gambar ini.

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.g001

tiga puluh studi digambarkan hanya DBD parah yang disebabkan oleh serotipe dengue yang berbeda, yang tidak spesifik untuk
DBD parah yang disebabkan oleh infeksi primer atau sekunder dengan serotipe dengue. Dari 30 penulis dari makalah dihubungi,
1 dari mereka, Allonso D [ 11 ], Merespons menyediakan data tidak dipublikasikan.

3.2 Hubungan antara serotipe dengue dan keparahan penyakit

Ukuran efek dari persentase infeksi dengue yang parah ditunjukkan pada Gambar 2 . Tidak ada meta-analisis dilakukan untuk DENV-
1 primer, sekunder DENV-1 dan sekunder DENV-4 infeksi pada daerah non-SEA karena diperlukan lebih dari satu studi. DENV-4
ditampilkan jumlah terendah dari kasus di kedua SEA dan wilayah non-SEA (8,08% dan 1,07%) dibandingkan dengan serotipe lainnya.
Oleh karena itu, analisis sensitivitas dilakukan dengan menghilangkan setiap studi individu untuk mengamati dampaknya pada
kualitas dan konsistensi hasil. Hasil penelitian menunjukkan bahwa studi yang dilakukan oleh Nisalak et al [ 20 ] Dilaporkan
mempengaruhi heterogenitas utama infeksi DENV-3 di wilayah SEA, sementara studi yang dilakukan oleh Guzman et al dan
Ocazionez et al [ 42 . 43 ] Dilaporkan mempengaruhi heterogenitas sekunder infeksi DENV-3 di daerah nonSEA. heterogenitas tidak
tetap signifikan setelah studi dikeluarkan. Kelompok belajar yang tersisa tidak mengandung studi tunggal yang secara signifikan
mempengaruhi efek ukuran dan kualitas.

Selanjutnya, analisis ( Gambar 2 ) Menunjukkan bahwa infeksi sekunder menyebabkan persen-lebih besar

usia infeksi berat dibandingkan infeksi primer. Ketika data dari semua serotipe dengue berkerumun ke infeksi
primer, sekunder, dan bersamaan dan dibandingkan, infeksi bersamaan ditemukan memiliki persentase lebih
tinggi dari kasus yang berat dari infeksi sekunder, diikuti oleh infeksi primer. Untuk infeksi primer, DENV-3
dari wilayah SEA mengakibatkan persentase tertinggi infeksi berat, sedangkan DENV-2 dan DENV-3 dari
daerah non-SEA, serta DENV-2, DENV-3 dan DENV-4 dari wilayah SEA, mengakibatkan persentase yang lebih
besar dari infeksi berat untuk infeksi sekunder.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 5/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Ketika tingkat keparahan infeksi dengue dari wilayah SEA dibandingkan dengan yang dari daerah non-SEA (Peru, Kuba,
Perancis, Kolombia, dan Brasil), kecuali infeksi sekunder oleh DENV-2 dan DENV-3; semua infeksi dengue primer dan sekunder
memiliki persentase yang lebih rendah dari kasus yang parah di daerah non-SEA daripada di wilayah SEA.

Selain itu, DENV-2 dan DENV-4 dari wilayah SEA (95% CI, 14.21 - 14,54), serta
DENV-2 dan DENV-3 dari daerah non-SEA (95% CI, 32,32 - 35,89), menunjukkan perbedaan besar dalam persentase
infeksi dengue yang parah antara infeksi primer dan sekunder dibandingkan dengan serotipe lainnya.

Tabel 1. profil demografis. Mempelajari Total

jumlah kasus Populasi tahun pengumpulan Umur serotipe WHO klasifikasi fi Metode
termasuk dalam meta-analisis ini sampel (tahun) kation (tahun)

[ 13 ] 150 Indonesia 1975 - 1978 0 - 14 Hemagglutinationinhibition NA

(HI) uji

[ 14 ] 106 Indonesia 1995 - 1996 4-9 RT-PCR, PRNT 1997

[ 15 ] 8 Indonesia 1975 - 1978 NA IF, RT-PCR NA

[ 16 ] 165 Thailand NA < 14 RT-PCR 1997

[ 17 ] 87 Indonesia 1998 1 - 78 RT-PCR 1986

[ 18 ] 29 Thailand 1998 - 2000 < 12 RT-PCR, PRNT 1999

[ 19 ] 257 Thailand NA 3 - 14 ELISA 1997

[ 20 ] 5616 Thailand 1973 - 1999 < 18 NA 1999

[ 21 ] 104 Thailand 1998 - 2000 < 12 RT-PCR 1997

[8] 2715 Thailand 1999 - 2002 Semua umur JIKA NA

[ 22 ] 99 Thailand 2002 Semua umur RT-PCR 1997

[ 23 ] 28 Indonesia 2004 1 - 72 RT-PCR 1999

[ 24 ] 20 Pilipina 2007 - 2008 1,5 - 7 RT-PCR 1997

bulan

[ 25 ] 22 Pilipina 2007 - 2009 3 bulan RT-PCR 1997

[ 26 ] 167 Vietnam 2006 - 2008 5 - 15 RT-PCR 2009

[ 27 ] 76 Vietnam 2008 18 - 31 Real time RT-PCR 1997

[ 28 ] 209 Vietnam 2007 - 2008 17 - 27 Real time RT-PCR 1997

[ 41 ]Sebuah 99 Kamboja, Vietnam, Perancis, 2006 - 2007 Semua umur RT-PCR 2009
Brasil

[ 29 ] 394 Thailand 2006 - 2009 < 14 RT-PCR 1997

[ 30 ] 133 Thailand 2006 - 2008 3 - 14 RT-PCR 1997

[ 31 ] 64 Pilipina 2005 - 2006 7 - 22 RT-PCR 1997

[ 32 ] 134 Thailand 1994 - 2002 Semua umur RT-PCR 1997 2009

[ 33 ] 451 Singapura 2005 - 2011 18 - 87 RT-PCR 1997 2009

[ 34 ] 40 Peru 2000 - 2001 NA RT-PCR 1997

[ 42 ] 3926 Chile, Cuba 1981, 1997 Semua umur PRNT NA

[ 35 ] 4 Kuba 2001 - 2002 NA RT-PCR, PRNT, 1994 PAHO c

[ 43 ] 89 Santander, Colombia 1998 - 2004 NA JIKA 1980

[ 36 ] 21 Perancis NA > 15 RT-PCR 1997

[ 37 ] 225 Mexico 2009 NA RT-PCR 1997

[ 11 ] b 45 Brazil NA Semua umur RT-PCR 2009

[ 38 ] 258 Brazil 2011 17 - 64 RT-PCR 2012

Sebuah merupakan kertas yang berisi responden dari kedua Asia Tenggara dan Asia non-Tenggara (Amerika Latin (Brazil, Perancis)) daerah

b mewakili data tidak dipublikasikan

c mewakili Pan American Health Organization NA merupakan tidak

tersedia

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.t001

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 6/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Ara 2. ukuran efek Pooled dari hubungan antara serotipe dengue dan persentase kasus yang parah. Data disusun dalam urutan menurun berdasarkan persentase kasus yang parah serotipe dengue.
Data dipisahkan oleh infeksi primer dan sekunder, serta SEA dan non-SEA daerah, terlepas dari klasifikasi theWHO.

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.g002

Selain itu, ukuran efek dari persentase DBD, DSS dan infeksi dengue yang parah ditunjukkan pada Gambar 3 . Menurut 1997WHO

klasifikasi, DENV-3 dan DENV-4 ditemukan menghasilkan persentase yang lebih tinggi dari DBD, sedangkan DENV-2 dan DENV-4 memiliki
persentase lebih tinggi dari DSS, dibandingkan dengan serotipe lainnya. Menurut 2009WHO klasifikasi, DENV-2 dari daerah non-SEA

ditemukan menghasilkan persentase yang lebih tinggi dari infeksi dengue berat dibanding serotipe lainnya.

3.3 Hubungan antara serotipe dengue dan infeksi sekunder

Ukuran efek dari persentase infeksi sekunder ditunjukkan pada Gambar 4 . DENV-2 dan DENV4 dari wilayah SEA ditemukan
menghasilkan persentase yang lebih tinggi untuk infeksi sekunder dari serotipe lainnya (95% CI, 72,01 - 96,32, 9 - 12 studi, n =
671 - 2863, saya 2 = 25.01 - 96,75%). Selain itu, persentase infeksi sekunder di wilayah SEA telah ditemukan untuk menjadi lebih
tinggi dari daerah non-SEA. Selain itu, hasil yang diperoleh dari analisis sensitivitas menunjukkan bahwa studi yang dilakukan
oleh Dussart et al [ 41 ] Dilaporkan mempengaruhi heterogenitas DENV-2 infeksi pada daerah SEA dan DENV-3 infeksi pada
daerah non-SEA, sementara sebuah penelitian yang dilakukan oleh ini Perpustakaan et al [ 24 ] Dilaporkan mempengaruhi
heterogenitas DENV-3 infeksi di wilayah SEA. heterogenitas tidak tetap signifikan setelah studi ini dikeluarkan. Kelompok
belajar yang tersisa tidak mengandung studi tunggal yang secara signifikan mempengaruhi efek ukuran dan kualitas.

3.4 Hasil penilaian bias publikasi

Ketika menganalisis semua 29 studi yang meneliti hubungan antara serotipe dengue dan tingkat keparahan, bias
publikasi dideteksi dengan menggunakan Egger ' s test (p = 0,000 (<0,05)), tetapi tidak

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 7/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Ara 3. ukuran efek Pooled dari hubungan antara serotipe dengue dan persentase DBD, DSS, serta infeksi dengue yang parah. Data disusun dalam urutan menurun
berdasarkan persentase dari DBD, DSS dan infeksi dengue yang parah. Data dipisahkan oleh 1997 dan 2009WHO klasifikasi demam berdarah.

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.g003

Ara 4. ukuran efek Pooled dari hubungan antara serotipe dengue dan infeksi sekunder. Data dipisahkan oleh SEA dan non-SEA daerah.

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.g004

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 8/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Gambar 5. Saluran plot dari persentase infeksi berat terhadap standard error dan corong plot persentase infeksi sekunder terhadap standard error. Persentase infeksi berat yang ditampilkan pada skala
logaritmik. Bentuk kedua plot corong mengungkapkan asimetri jelas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0154760.g005

dideteksi dengan menggunakan Begg ' s test (p = 0,8219 (> 0,05)). Selain itu, untuk semua 18 studi yang meneliti hubungan infeksi
sekunder, bias publikasi dideteksi dengan menggunakan Egger ' s test (p = 0,007 (<0,05)), tetapi tidak terdeteksi dengan menggunakan
Begg ' s test (p = 0,211 (> 0,05)) ( Gambar 5 ).

Diskusi

Sebelumnya meta-analisis telah membahas karakteristik epitop [ 39 ] Dan metabolisme sejumlah virus dengue [ 40 ]: -
hubungan antara tanda-tanda klinis [ 44 ] Atau perubahan suhu [ 45 ] Dan risiko infeksi dengue: - serta perawatan saat ini
untuk infeksi dengue seperti vaksin tetravalen [ 46 ], Steroid [ 47 ] Dan perawatan suportif seperti bolus cairan [ 48 ] Atau
tindakan pengendalian vektor [ 49 . 50 ]. Meskipun demikian, ini meta-analisis dibandingkan persentase kasus yang parah
serotipe yang berbeda dari virus dengue pada infeksi primer dan sekunder. Data dari studi sebelumnya dikumpulkan dan
digabungkan untuk mencapai ukuran sampel yang cukup dari kedua infeksi primer dan sekunder oleh masing-masing
serotipe dengue.

4.1 Hubungan antara serotipe dengue dan keparahan

infeksi sekunder oleh masing-masing serotipe menunjukkan persentase yang lebih besar dari kasus yang parah daripada infeksi
primer masing-masing ( Gambar 2 ). Ini memperkuat bukti bahwa peningkatan antibodi-bergantung terjadi selama infeksi
sekunder, yang menyebabkan infeksi yang lebih berat.

Sementara itu, infeksi bersamaan dengan serotipe ganda didefinisikan sebagai infeksi simultan dengan dua serotipe
virus dengue. Hasil penelitian menunjukkan bahwa infeksi bersamaan memiliki persentase yang lebih besar dari kasus
yang parah dari infeksi sekunder dan infeksi primer ( Gambar 2 ), Meskipun perbedaan itu kecil (sekitar 5%). Selain itu,
Guzman et al dan Anderson et al [ 42 . 51 ] Menemukan bahwa semakin lama interval antara infeksi primer dan sekunder,
semakin besar risiko DBD. Oleh karena itu, temuan ini menunjukkan bahwa infeksi bersamaan dengan beberapa serotipe,
yang mewakili nol interval waktu antara infeksi primer dan sekunder, dapat hadir keparahan yang lebih besar dari kedua
infeksi primer dan sekunder. Namun, karena studi ini hanya berhasil memperoleh dua infeksi bersamaan dilaporkan
dengan persentase kasus yang parah dari daerah SEA, ukuran sampel perlu ditingkatkan di masa depan sebelum
kesimpulan dapat dibuat.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 9/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Menurut 1997 klasifikasi WHO, persentase kasus yang parah dua serotipe yang ditemukan 8 - 10% lebih tinggi dari serotipe lain,
sedangkan menurut 2009WHO klasifikasi, persentase kasus yang parah satu serotipe (DENV-2 dari daerah non-SEA) ditemukan
menjadi 30% lebih tinggi dari serotipe lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa 2009 klasifikasi demam berdarah WHO menunjukkan
perbedaan jelas dalam asosiasi serotipe dengue dengan persentase kasus yang parah. Selain itu, lanjut dilaporkan bahwa 2009
klasifikasi demam berdarah WHO lebih baik pada tingkat yang mewakili keparahan penyakit [ 52 ]. Temuan ini juga menunjukkan
bahwa penggunaan klasifikasi dengue yang berbeda mempengaruhi prediksi klinis keparahan yang disebabkan oleh masing-
masing serotipe.

4.2 Hubungan antara serotipe dengue dan infeksi sekunder

Wilayah SEA digambarkan persentase yang lebih tinggi dari infeksi dengue sekunder dari daerah non-SEA ( Gambar 4 ),
Terutama DENV-2 dan DENV-4 infeksi. Temuan ini mungkin karena adanya genotipe yang berbeda di wilayah ini. Secara
khusus, DENV-2 genotipe Amerika dan Asia / Amerika telah sering dilaporkan di daerah non-SEA [ 53 - 55 ], Sedangkan
DENV-2 Asian I, II, kosmopolitan dan Amerika genotipe Asia telah sering dilaporkan di wilayah SEA [ 53 . 56 - 58 ]. The DENV-
2 genotipe Amerika kurang virulen selama infeksi sekunder [ 59 ], Dan dapat menyebabkan pasien untuk tidak hadir secara
klinis, sehingga menurunkan jumlah kasus sekunder yang tercatat. Selain itu, DENV-2 genotipe Asia itu ditemukan lebih terkait
dengan infeksi sekunder dibandingkan dengan DENV-2 Amerika / genotipe Asia [ 56 ].

Namun demikian, studi yang dilakukan pada tahun 2002 - 2008 di Jaringan Eropa untuk Diagnosis Impor Penyakit Viral (ENIVD)
menunjukkan bahwa keberadaan virus dengue 2 Asia I, II dan kosmopolitan genotipe, serta semua virus dengue 4 genotipe (I, II, III,
IV dan kosmopolitan) di antara para pelancong dari SEA ke Eropa. Selain itu, penyebaran genotipe Asia telah dilaporkan dalam
beberapa penelitian lain di negara-negara di Amerika Selatan (Kolombia, Brazil, dan Venezuela) [ 34 . 43 ].

Selain itu, persentase yang lebih tinggi dari infeksi sekunder mungkin juga karena prevalensi lebih tinggi dari wabah demam
berdarah di wilayah SEA dari daerah non-SEA (Amerika Selatan dan Eropa), yang telah menyebabkan banyak pasien memiliki riwayat
infeksi masa lalu. Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan antara jumlah kasus DBD per orang dan daerah (95% CI SEA-0,1; non-
SEA-0,3) dari tahun 2002 - 2015, berdasarkan data yang diperoleh dari penelitian sebelumnya ([ 60

- 70 ], Data yang ditampilkan S1 Informasi Pendukung sheet 4 Mendukung lembar Informasi

4), banyak kasus DBD lebih tetap dilaporkan. Selain itu, wilayah SEA ditampilkan persentase yang lebih tinggi dari
infeksi sekunder, meskipun mayoritas penelitian yang termasuk dalam SEA tercermin milik bayi, yang kurang
mungkin untuk memiliki riwayat infeksi masa lalu ( Tabel 1 ). Hal ini menunjukkan bahwa kasus DBD mungkin lebih
umum di wilayah SEA, sebagai populasi telah terbukti mengalami infeksi dengue di usia muda.

Sementara itu, DENV-4 digambarkan persentase terendah dari ukuran sampel di antara semua empat serotipe di kedua SEA
dan non-SEA daerah (8,08% dan 1,07%, menurut Gambar 2 ). Genotipe I dan II dari DENV-4 menunjukkan korelasi negatif satu
sama lain, menunjukkan kompetisi internal antara genotipe [ 71 ]. Selain itu, penelitian lain melaporkan bahwa DENV-4
ditransmisikan melalui Aedes albopictus nyamuk, spesies yang berbeda dari serotipe lain ( Aedes aegypti) yang berdiam di daerah
yang jauh dari daerah perkotaan dengan populasi manusia yang lebih rendah, dan karenanya, menyebabkan tingkat yang lebih
rendah dari transmisi [ 72 . 73 ]. Alasan yang mendasari mengurangi sirkulasi DENV-4, pada kenyataannya, memerlukan
penyelidikan lebih lanjut.

4.3 Keterbatasan

Selama studi, hanya sebagian kecil data dari non-SEA daerah (Kuba, Peru, Perancis, Kolombia dan Brasil)
telah diperoleh. Banyak studi tidak dilibatkan karena mereka tidak

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 10/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

memisahkan utama dari kasus sekunder infeksi dengue disebabkan oleh masing-masing serotipe dengue. Beberapa penelitian dikeluarkan

karena tidak ada DBD atau kasus DBD berat dicatat. Oleh karena itu, data ini telah dihapus untuk menghindari masalah dalam perhitungan dari

ukuran efek seperti yang disarankan oleh Sterne dan Bradburn [ 74 ]. Oleh karena itu, meskipun hasilnya ( Gambar 2 ) Menunjukkan bahwa

infeksi sekunder oleh DENV-2 dan DENV-3 dari daerah nonSEA memiliki persentase lebih tinggi dari kasus yang parah daripada di wilayah

SEA, ini tidak berarti bahwa infeksi dengue di wilayah nonSEA yang lebih parah. Torres dan Castro [ 75 ] Menunjukkan bahwa hanya 3,4% dari

ukuran sampel dari 427.627 pasien demam berdarah di Amerika Latin menderita fromDHF, yang lebih rendah dari persentase yang

ditunjukkan dalam studi ini (10,57% dan 48,29% pada infeksi primer dan sekunder dari semua serotipe dengue, masing-masing). Penggunaan

klasifikasi WHO yang berbeda juga ditemukan untuk mempengaruhi hubungan antara serotipe dengue dan kasus yang parah. Studi lebih

banyak diperlukan di masa depan sebelum kesimpulan dapat dibuat. Selain itu, bias publikasi diidentifikasi dalam studi ini, yang menunjukkan

bahwa lebih banyak data yang tidak dipublikasikan diperlukan untuk hasil statistik lebih kuat. Selain itu, analisis sensitivitas dilakukan, dan studi

yang mempengaruhi konsistensi dan kualitas hasil diidentifikasi sebagai mereka mempengaruhi ketahanan dari hasil statistik.

Selain itu, sebagai studi termasuk studi retrospektif, mereka hadir dengan tingkat rendah bukti dibandingkan dengan
studi prospektif. Rincian seperti hari masuk dan usia pasien di setiap serotipe dengue dan infeksi primer dan sekunder
hanya disimpan di 6 dan 12 studi, masing-masing, dari 31 penelitian yang termasuk dalam meta-analisis (data yang
ditampilkan di S1 Informasi Pendukung sheet dokumen 6). Oleh karena itu, tidak ada meta-regresi dilakukan. Penuaan itu
ditemukan terkait dengan penyakit penyerta yang menyebabkan gangguan ginjal, hati dan paru-paru [ 76 - 78 ], Yang
terdiri dari definisi 2009 klasifikasi WHO kasus yang parah. Akhir penerimaan kasus DBD dan pemantauan yang tidak
memadai di rumah sakit juga dapat meningkatkan keparahan infeksi. Rincian ini sangat penting karena dapat menjadi
faktor pembaur untuk studi hubungan antara serotipe dengue, jenis infeksi dan persentase kasus DBD yang berat. Studi
masa depan yang menganggap faktor-faktor pengganggu yang diperlukan.

4.4 Kesimpulan

Sebagai keparahan infeksi dengue telah ditemukan akan terpengaruh oleh serotipe dengue yang terlibat dan juga interval antara
infeksi primer dan sekunder, faktor-faktor ini perlu dipertimbangkan ketika prediksi klinis tingkat keparahan pasien demam
berdarah yang sedang dibuat. Selain itu, serotipe sebagai tertentu mengakibatkan persentase yang lebih tinggi dari kasus yang
parah, seperti infeksi sekunder oleh SEA DENV-2, DENV-3, DENV-4, dan non-SEA DENV-2, DENV-3 atau infeksi primer dengan
DENV-3 dari SEA: serotipe ini membutuhkan perhatian klinis yang tepat.

Selain itu, karena DENV-4 ditemukan untuk menyebabkan persentase terendah dari ukuran sampel; pengobatan
antivirus serotipe spesifik mungkin lebih terfokus pada serotipe lain, DENV-1, DENV-2 dan DENV-3. Selain itu, sebagai
DENV-2 dan DENV-4 telah lebih terkait dengan infeksi sekunder, pasien dengan riwayat infeksi dengue masa lalu harus
mengambil tindakan pencegahan ekstra selama wabah DENV-2 dan DENV-4 infeksi.

informasi pendukung
S1 Prisma Checklist. Prisma 2009 checklist.
(DOCX)

S1 Informasi Pendukung. Lembar 1 Hubungan antara serotipe dengue dan persentase kasus yang parah lembar 2
Hubungan antara serotipe dengue dan persentase DBD, DSS, serta infeksi dengue yang parah lembar 3 Hubungan antara
serotipe dengue dan sekunder infeksi lembar 4 kasus Demam Berdarah di SEA dan wilayah non-SEA lembar 5 Publikasi
Bias lembar 6

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 11/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

Usia dan hari penerimaan pasien (XLSX)

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin berterima kasih kepada semua penulis balasan membantu mereka sepanjang proses pencarian data tidak dipublikasikan. Kami juga

ingin mengambil kesempatan ini untuk mengucapkan terima kasih kepada Bapak Diego Allonso untuk menyediakan data tidak dipublikasikan

digunakan dalam naskah ini dan Prof. Lye Munn Sann untuk semua komentar membantu. Terima kasih kami juga diperluas ke Kementerian

Pendidikan Tinggi, Malaysia untuk pendanaan KMS di gelar Ph.D. belajar. Selain itu, kami ingin mengakui Kementerian Pendidikan Tinggi,

Malaysia untuk memberikan kita-jangka panjang Penelitian Hibah (LRGS) LR001 / 2011a dalam mendukung ulasan ini dalam hal masalah teknis

seperti pembayaran membaca bukti. Meskipun demikian, para penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan

data dan analisis, keputusan untuk mempublikasikan, atau penyusunan naskah.

penulis Kontribusi

Menganalisis data: KMS. Menulis kertas: KMS. Baca, umpan balik yang diberikan dan menyetujui naskah akhir: BK
SMC HYC.

Referensi
1. Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL. Distribusi global dan beban demam
berdarah. Alam. 2013; 496 (7446): 504 - 7. doi: 10.1038 / nature12060 PMID: 23563266

2. Bouzid M, Colón-González FJ, Lung T, Danau IR, Hunter PR. perubahan iklim dan munculnya vec-
penyakit tor-ditanggung di Eropa: studi kasus demam berdarah. Kesehatan Masyarakat BMC. 2014; 14: 781. doi: 10. 1186 / 1471-2458-14-781
PMID: 25149418

3. SIAPA. Demam berdarah dengue: diagnosis, pengobatan, pencegahan dan pengendalian. 2nd edition. Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia. Organisasi Kesehatan Dunia. 1997.

4. SIAPA. Demam Berdarah: Pedoman Diagnosis, Pengobatan, Pencegahan dan Pengendalian. Dunia Health Organization tion;
2009.

5. Lisova O, Belkadi L, Bedouelle H. langsung dan interaksi langsung dalam pengakuan antara antibodi crossneutralizing dan empat serotipe virus
dengue. J Mol Recognit. 2014; 27 (4): 205 - 214. doi:
10,1002 / jmr.2352 PMID: 24591178

6. Gallin J, Fauci A. Muncul Infeksi. Tekan akademik; 1998. Tersedia: https://books.google.com/

buku? hl = en & lr = & id = ycjk63shxtAC & PGIS = 1 .

7. Moi ML, Takasaki T, Omatsu T, Nakamura S, Katakai Y, Ami Y, et al. Demonstrasi marmoset
(Callithrix jacchus) sebagai model primata non-manusia untuk sekunder infeksi virus dengue: tingkat tinggi viremia dan serotipe respon
antibodi cross-reaktif konsisten dengan infeksi sekunder dari manusia. J Gen Virol. 2014; 95 (Pt 3): 591 - 600. doi: 10,1099 / vir.0.060384-0 PMID:
24323638

8. Anantapreecha S, Chanama S, A-Nuegoonpipat A, Naemkhunthot S, Sa-Ngasang A, Sawanpanyalert

P, et al. Serologis dan fitur virologi demam berdarah dan demam berdarah dengue di Thailand dari tahun 1999 sampai 2002. Epidemiol
Menginfeksi. 2005; 133 (3): 503 - 507. PMID: 15962557

9. BashyamHS, Hijau S, Rothman AL. Virus Dengue-Reaktif CD8 + T Sel Tampilan kuantitatif dan
Perbedaan kualitatif dalam Respon mereka ke Varian epitop dari heterolog Viral Serotipe. J Immunol. 2006; 176 (5): 2817 - 2824. PMID: 16493038

10. Suzarte E, Marcos E, Gil L, Valdes saya, Lazo L, Ramos Y, et al. Generasi dan karakterisasi poten-
kandidat vaksin dengue esensial berdasarkan domain III dari protein amplop dan protein kapsid dari empat serotipe virus dengue. Arch
Virol. 2014; 159 (7): 1629 - 1640. doi: 10,1007 / s00705-0131956-4 PMID: 24420159

11. Allonso D, Meneses MDF, Fernandes CA, Ferreira DF, Mohana-Borges R. Menilai positif dan cir-
culating tingkat NS1 dalam sampel dari wabah demam berdarah 2012 di Rio de Janeiro, Brasil. Moreira LA, ed. PLoSOne. 2014; 9 (11):
e113634. doi: 10.1371 / journal.pone.0113634 PMID: 25412084

12. Guzman MG, Kouri G, Valdes L, Bravo J, Alvarez M, Vazquez S, et al. studi epidemiologi pada den-gue di
santiago de Kuba, tahun 1997. Am J Epidemiol. 2000; 152 (9): 793 - 799. PMID: 11085389

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 12/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

13. Gubler DJ, SuharyonoW, Tan R, Abidin M, Sie A. viremia pada pasien dengan demam berdarah yang diperoleh secara alami
infeksi. Banteng Dunia Kesehatan Organ. 1981; 59 (4): 623 - 630. PMID: 6976230

14. GrahamRR, Juffrie M, Tan R, Hayes CG, Laksono saya, Ma'roef C, et al. Seorang calon seroepidemiologic
belajar pada demam berdarah pada anak 4-9 tahun di yogyakarta, studi I. Indonesia pada tahun 1995 - 1996. Am J Trop Med Hyg. 1999; 61 (3):
412 - 419. PMID: 10497982

15. loro ñ o-Pino MA, Cropp CB, Farfan JA, VorndamAV, Rodriguez-Angulo EM, Rosado-Paredes EP, et al. umum terjadi infeksi bersamaan oleh
beberapa serotipe virus dengue. Am J Trop Med Hyg. 1999; 61 (5): 725 - 730. PMID: 10586902

16. Vaughn DW, Hijau S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. dengue Viremia
Titer, Pola Antibodi Response, dan Virus serotipe berkorelasi dengan penyakit Severity. J Infect Dis. 2000; 181 (1): 2 - 9. PMID: 10608744

17. Corwin L, Larasati RP, Bangs MJ, Wuryadi S, Arjoso S, Sukri N, et al. transmisi dengue epidemi
di Sumatera Selatan, Indonesia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001; 95 (3): 257 - 265. PMID: 11490992

18. Endy TP, Nisalak A, Chunsuttiwat S, ini Perpustakaan DH, Hijau S, Rothman AL, et al. cir- spasial dan temporal
culation dari virus dengue serotipe: studi prospektif anak-anak sekolah dasar di Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol. 2002; 156 (1): 52 -
59. PMID: 12076888

19. Stephens HAF, Klaythong R, Sirikong M, Vaughn DW, Hijau S, Kalayanarooj S, et al. HLA-A dan -B
asosiasi alel dengan infeksi virus dengue sekunder berkorelasi dengan keparahan penyakit dan serotipe virus menginfeksi di etnis
Thailand. Antigen jaringan. 2002; 60 (4): 309 - 318. PMID: 12472660

20. Nisalak A, Endy TP, Nimmannitya S, Kalayanarooj S, Thisayakorn U, Scott RM, et al. Serotipe spesifik
dengue sirkulasi virus dan penyakit demam berdarah di Bangkok, Thailand dari tahun 1973 ke 1999. Am J Trop Med Hyg. 2003; 68 (2): 191 - 202.
PMID: 12641411

21. Endy TP, Nisalak A, Chunsuttitwat S, Vaughn DW, Hijau S, Ennis FA, et al. Hubungan yang sudah ada sebelumnya
virus dengue (DV) menetralkan kadar antibodi untuk viremia dan keparahan penyakit dalam studi kohort prospektif infeksi DV di Thailand. J
Infect Dis. 2004; 189 (6): 990 - 1000. PMID: 14999601

22. Limkittikul K, Yingsakmongkon S, Jittmittraphap A. perbedaan klinis antara infeksi dengue serotipe PCR terbukti. Asia Tenggara J Trop Med
Umum Sembuh. 2005; 36 (6): 1 - 7.

23. Suwandono A, Kosasih H, Nurhayati, Kusriastuti R, Harun S, Ma'roef C, et al. Empat virus dengue sero-
jenis ditemukan beredar selama wabah demam berdarah dengue dan demam berdarah di Jakarta, Indonesia, selama tahun 2004. Trans R Soc
Trop Med Hyg. 2006; 100 (9): 855 - 862. PMID: 16507313

24. Ini Perpustakaan DH, Acosta LP, Tallo V, Segubre-Mercado E, Bautista A, Potts JA, et al. Sebuah studi prospektif bersarang kasus-kontrol
Dengue pada bayi: memikirkan kembali dan menyempurnakan peningkatan berdarah Model demam berdarah antibodi-dependent. PLoSMed.
2009; 6 (10): e1000171. doi: 10.1371 / journal.pmed. 1000171 PMID: 19859541

25. Capeding RZ, Brion JD, Caponpon MM, Gibbons RV, Jarman RG, Yoon IK, et al. Insiden, char-
acteristics, dan Penyajian Dengue Infeksi Virus selama Bayi. Am J Trop Med Hyg. 2010; 82 (2): 330 - 336. doi: 10,4269 / ajtmh.2010.09-0542 PMID:
20134013

26. Duyen HTL, Ngoc T V., Ha DT Hang VTT, Kieu NTT, Young PR, et al. Kinetika viremia plasma dan
larut protein nonstruktural 1 konsentrasi di dengue: efek Differential sesuai dengan serotipe dan status kekebalan. J Infect Dis. 2011; 203 (9):
1292 - 1300. doi: 10,1093 / infdis / jir014 PMID: 21335562

27. Fox A, Le NMH, Simmons CP, Wolbers M, WertheimHFL, Khuong PT, et al. Imunologi dan virus
penentu dengue keparahan pada orang dewasa dirawat di rumah sakit di Ha Noi, Viet Nam. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5 (3): e967. doi: 10.1371
/ journal.pntd.0000967 PMID: 21390156

28. Tricou V, Minh NN, Farrar J, Tran HT, Simmons CP. Kinetika viremia dan NS1 antigenemia yang
dibentuk oleh status kekebalan dan virus serotipe pada orang dewasa dengan demam berdarah. Harris E, ed. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5 (9): e1309.
doi: 10.1371 / journal.pntd.0001309 PMID: 21909448

29. Sabchareon A, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, et al.

Infeksi dengue pada Anak di Ratchaburi, Thailand: A Cohort Study. I. Epidemiologi simtomatik akut Infeksi Dengue pada Anak, 2006 - 2009.
Halstead SB, ed. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6 (7): e1732. doi: 10.1371 / journal.pntd.0001732 PMID: 22860141

30. Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Jiwariyavej V, Chokejindachai W, Pengsaa K, et al.

infeksi dengue pada anak-anak di Ratchaburi, Thailand: Sebuah studi kohort. ii. manifestasi klinis. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6 (2).

31. Velasco JMS, Alera MTP, Ypil-Cardenas CA, Dimaano EM, Jarman RG, Chinnawirotpisan P. demografis
grafis, klinis dan laboratorium temuan di antara pasien dewasa dan anak dirawat di rumah sakit dengan demam berdarah di Filipina. Asia
Tenggara J Trop Med Kesehatan Masyarakat. 2014; 45 (2): 337 - 45. PMID: 24968673

32. Bhoomiboonchoo P, Nisalak A, Chansatiporn N, Yoon IK, Kalayanarooj S, Thipayamongkolgul M, et al.

Infeksi virus dengue berurutan terdeteksi dalam program surveilans aktif dan pasif di Thailand, 1994 - 2010. BMC Public Health. 2015; 15 (1):
1 - 10.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 13/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

33. Yung CF, Lee KS, Thein TL, Tan LK, Gan VC, Wong JGX, et al. Perbedaan demam berdarah serotipe-Spesifik
di Manifestasi klinis, Parameter Laboratorium dan Risiko Penyakit Parah di Dewasa, Singapura. Am J Trop Med Hyg. 2015.

34. Montoya Y, Holechek S, Caceres O, Palacios A, Burans J, Guevara C, et al. Sirkulasi Dengue Virus
di North-Western Peru ,. 2001; 27: 2000 - 2001.

35. Alvarez M, Rodriguez-Roche R, Bernardo L, Vazquez S, Morier L, Gonzalez D, et al. dengue hemor-
Demam rhagic disebabkan oleh berurutan dengue 1 - 3 infeksi virus selama suatu interval waktu yang lama: Havana epidemi 2001 - 2002.
Am J Trop Med Hyg. 2006; 75 (6): 1113 - 1117. PMID: 17172378

36. De Carvalho Bittencourt M, Martial J, Cabié A, Thomas L, Cesaire R. Penurunan Peripheral dendritik
Bilangan sel dalam Dengue Virus Infeksi. J Clin Immunol. 2011; 32 (1): 161 - 172. doi: 10,1007 / s10875011-9592-9 PMID: 21969208

37. De la Cruz-Hernandez SI, Flores-Aguilar H, Gonzalez-Mateos S, Lopez-Martinez I, Alpuche-Aranda C,

Ludert JE, et al. Penentuan Viremia dan Konsentrasi Beredar nonstruktural Protein 1 pada Pasien Terinfeksi Virus Dengue di Meksiko. Am J Trop
Med Hyg. 2013; 88 (3): 446 - 454. doi: 10. 4269 / ajtmh.12-0023 PMID: 23339203

38. Martins VDCA, Bastos M de S, Ramasawmy R, de Figueiredo RP, Gimaque JBL, BragaWSM, et al.
Klinis dan virologi penelitian deskriptif di 2011 wabah demam berdarah di Amazonas, Brazil. PLoS One. 2014; 9 (6): e100535. doi: 10.1371 /
journal.pone.0100535 PMID: 24978469

39. Vaughan K, Greenbaum J, Blythe M, Peters B, Sette A. Meta-analisis Semua Data Immune Epitope di
yang Flavivirus Genus: Inventarisasi Status Sekarang Immune Epitope data dalam Konteks Virus Imunitas dan immunopathology. Immunol
virus. 2010; 23 (3): 259 - 284. doi: 10,1089 / vim.2010.0006 PMID:
20565291

40. Maynard ND, GutschowMV, Birch EW, MW Terselubung. Virus sebagai engineer metabolik. Biotechnol J.
2010; 5 (7): 686 - 694. doi: 10,1002 / biot.201000080 PMID: 20665642

41. Dussart P, Baril L, Petit L, Beniguel L, Quang LC, Ly S, et al. Klinis dan virologi Studi Dengue
Kasus dan Anggota Rumah Tangga mereka: Proyek DENFRAME Multinasional. Harris E, ed. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6 (1): e1482.
doi: 10.1371 / journal.pntd.0001482 PMID: 22292098

42. Guzman MG, Kouri G, Valdes L, Bravo J, Vazquez S, Halstead SB. Peningkatan keparahan sekunder
Infeksi dengue-2: tingkat kematian pada tahun 1981 dan 1997 wabah Kuba. Rev PanamSalud Publica. 2002; 11 (4): 223 - 227. PMID: 12049030

43. Ocazionez RE, Cortés FM, Villar LA, Gómez SY. distribusi temporal serotipe virus dengue di
daerah endemis Kolombia dan insiden berdarah. Re-pengenalan dengue-3 terkait dengan penyakit demam ringan dan infeksi primer. 2006; 101
(November): 725 - 731.

44. Zhang H, Zhou YP, Peng HJ, Zhang XH, Zhou EY, Liu ZH, et al. Gejala prediktif dan Tanda
Penyakit Demam Berdarah berat bagi Penderita Demam Berdarah: Ameta-Analisis. Biomed Res Int. 2014; 2014: 1 - 10.

45. Fan J, Wei W, Bai Z, Fan C, Li S, Liu Q, et al. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis risiko demam berdarah
dengan perubahan suhu. Int J Environ Res Kesehatan Masyarakat. 2015; 12 (1): 1 - 15.

46. Da Costa VG, Marques-Silva AC, Floriano VG, Moreli ML. Keselamatan, imunogenisitas dan kemanjuran dari
vaksin tetravalen dengue rekombinan: meta-analisis dari percobaan acak. Vaksin. 2014; 32 (39): 4885 - 4892. doi: 10,1016 /
j.vaccine.2014.07.008 PMID: 25045816

47. Menon K, McNally D, Choong K, SampsonM. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis tentang pengaruh
steroid shock pediatrik. Pediatr Crit Perawatan Med. 2013; 14 (5): 474 - 80. doi: 10,1097 / PCC. 0b013e31828a8125 PMID: 23867428

48. Ford N, Hargreaves S, Shanks L. Kematian setelah bolus cairan pada Anak dengan Syok Karena Sepsis atau
Infeksi berat: A Systematic Review dan Meta-Analisis. von Seidlein L, ed. PLoSOne. 2012; 7 (8): e43953. doi: 10.1371 /
journal.pone.0043953 PMID: 22952819

49. Al-Muhandis N, Hunter PR. Nilai pesan pendidikan tertanam dalam sebuah komunitas berbasis
Pendekatan untuk memerangi Demam dengue: review sistematis dan meta analisis regresi. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5 (8): e1278. doi: 10.1371
/ journal.pntd.0001278 PMID: 21886848

50. Erlanger T, Keizer J, Utzinger J. Pengaruh intervensi pengendalian vektor DBD di parame- dgn serangga
ters di negara berkembang: review sistematis dan meta-analisis. Med Vet Entmology. 2008; 22: 203 - 221.

51. Anderson KB, Gibbons RV. Cummings DAT, Nisalak A, Hijau S, ini Perpustakaan DH, et al. Waktu antar pendek
val antara infeksi dengue pertama dan kedua terkait dengan perlindungan dari Penyakit klinis dalam kohort berbasis sekolah di Thailand. J
Infect Dis. 2014; 209 (3): 360 - 368. doi: 10,1093 / infdis / jit436 PMID:
23964110

52. Horstick O, Ranzinger S. Pelaporan kemajuan penggunaan theWHO 2009 dengue klasifikasi kasus:
review. Asia Tenggara J Trop Med Umum Sembuh. 2015; 46 (1): 49 - 54.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 14/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

53. Twiddy SS, Farrar JJ, Chau NV, Wills B, Gould E, Gritsun T, et al. Filogenetik Hubungan dan dif-
Tekanan Seleksi ferential antara Genotipe Dengue-2 Virus 1. 2002; 72:63 - 72.

54. Salazar MI, Loro ñ o-Pino M a, Farfan-Ale J a, Olsen KE, Beaty BJ. Amerika dan Amerika / GenoTip Asia
jenis virus dengue berbeda dalam efisiensi infeksi nyamuk: penentu calon molekul infeksi vektor produktif. Rev BIOMEDICA. 2010; 21 (3):
121 - 135.

55. Drumond BP, Mondini A, Schmidt DJ, de Bronzoni RVM, Bosch saya, Nogueira ML. Sirkulasi Berbeda
Garis keturunan dari Virus Dengue 2, Genotipe Amerika / Asia di Brasil: Dinamika dan Molekuler dan filogenetik Karakterisasi. PLoSOne.
2013; 8 (3).

56. Menggantung VTT, Holmes EC, Veasna D, Quy NT, Hien TT, Quail M, et al. Munculnya Asia 1 genotipe
demam berdarah Virus serotipe 2 di viet Nam: di keuntungan kebugaran vivo dan penggantian keturunan di Asia Tenggara. PLoS Negl
Trop Dis. 2010; 4 (7).

57. Salda LTD, Parquet MDC, Matias RR, Natividad FF, Kobayashi N, epidemiologi Morita K. Molekuler dari
dengue 2 virus di Filipina: pergeseran Genotipe dan evolusi lokal. Am J Trop Med Hyg. 2005; 73 (4): 796 - 802. PMID: 16222028

58. Caballero-anthony M, Masak ADB, Gayle G, Amul H, Tata Sharma A. Kesehatan dan Dengue di Asia
Tenggara. 2015; (2:).

59. Watts DM, Porter KR, Putvatana P, Vasquez B, Calampa C, Hayes CG, et al. Kegagalan sekunder
infeksi dengan genotipe Amerika dengue 2 menyebabkan demam berdarah dengue. Lanset. 1999; 354: 1431 - 1434. PMID: 10543670

60. Bank Dunia. Indikator Pembangunan Dunia - Google Data Explorer Umum. Tersedia di: https: // www.
google.com/publicdata/explore?ds=d5bncppjof8f9_&met_y=sp_pop_totl&idim=country:COM:DJI: CPV & hl = en & dl = en .

61. Worldometer. Populasi Brazil (2015) - Worldometers. Tersedia di: http://www.worldometers.info/

dunia-populasi / brazil-populasi / .

62. Istirahat demam berdarah. Asia Pasifik | Istirahat Dengue. Tersedia di: http://www.breakdengue.org/in-your-area/
Asia Pacific/ .

63. SIAPA. WHO | Dengue dan demam berdarah yang parah. 2015. Tersedia di:
http://www.who.int/mediacentre/ factsheet / fs117 / id / .

64. Lei-Win T. Dengue kasus demam mencapai tinggi di bagian Asia Tenggara -Media. 2013. Tersedia di: http: //
www.trust.org/item/20130625114148-6jwhn/ .

65. Berburu L. Demam Berdarah pada Naik di Asia Tenggara. 2014. Tersedia di: http://thediplomat.com/2014/
02 / berdarah-demam-on-the-kenaikan-in-tenggara-asia / .

66. Chaichalearmmongkol N. Demam Berdarah Menyapu Asia Tenggara - WSJ. Dinding Str J. 2013. Tersedia di:
http://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323585604579008510278710696 .

67. Cunha J. Demam Berdarah Gejala, Penyebab, Pengobatan - Apa wilayah geografis berada pada risiko tinggi untuk
tertular demam berdarah? - MedicineNet. 2015. Tersedia di: http://www.medicinenet.com/dengue_ demam / page2.htm .

68. Nguyen C. Demam Berdarah meningkat di Asia Tenggara | HealthMap. Wabah News. 2015. Tersedia di:
http://www.healthmap.org/site/diseasedaily/article/dengue-escalates-southeast-asia-62015 .

69. Virus Dengue Net. Dengue Epidemiologi dan Negara at Risk of Dengue transmisison. 2015. Avail-
mampu di: http://www.denguevirusnet.com/epidemiology.html .

70. Pemerintah Kanada PHA C. Demam Berdarah: Update global - Pemberitahuan Kesehatan Perjalanan - Kesehatan masyarakat Badan
Kanada. 2012. Tersedia di: http://www.phac-aspc.gc.ca/tmp-pmv/notices-avis/notices-aviseng.php?id=44 .

71. Villabona-Arenas CJ, Zanotto PMDA. sejarah evolusi Dengue tipe virus 4: wawasan GenoTip
ketik phylodynamics. Menginfeksi Genet Evol. 2011; 11 (5): 878 - 85. doi: 10,1016 / j.meegid.2011.02.007 PMID:
21335103

72. Abu Bakar S, Shafee N. Outlook Demam Berdarah di Malaysia: a Century Nanti. Malaysia J Pathol. 2002; 24
(1): 23 - 27.

73. Fang R, Lo E, Lim TW. 1982 dengue epidemi di Malaysia: epidemiologi, serologi dan viro-
aspek logis. Asia Tenggara J Trop Med Kesehatan Masyarakat. 1984; 15 (1): 51 - 8. PMID: 6740379

74. Sterne JAC, Bradburn MJ. Meta-analisis di Stata. Syst Rev Menyembuhkan Care. 2001: 347 - 369.

75. Torres JR, Castro J. kesehatan dan dampak ekonomi dari demam berdarah di Amerika Latin. Cad Saude Publica.
2007; 23:23 - 31.

76. Kang DH, Anderson DH, KimYG, Mazzalli M, Suga S, Jefferson JA. Gangguan Angiogenesis di
Penuaan Ginjal: faktor pertumbuhan endotel vaskular dan thrombospondin-1 di Penyakit Ginjal. jurnal American penyakit ginjal: jurnal resmi
dari National Kidney Foundation. 2001; 37 (3): 601 - 11.

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 15/16

 Keparahan Dengue Infeksi oleh Berbeda Dengue Serotipe

77. Marchesini G, Bua V, BRUNORI A, Bianchi G, Pisi P, Fabbri A. Galactose Penghapusan Kapasitas dan Hati
Volume di Penuaan Man. Hepatologi. 1988; 8 (5): 1079 - 83. PMID: 3417228

78. Santana H, Zoico E, Turcato E, Tosoni P, Bissoli L, Olivieri M. Hubungan antara Tubuh Komposisi, Fat
Distribusi, dan Fungsi Paru di Men Lansia. Am J Clin Nutr. 2001; 73 (4): 827 - 31. PMID: 11273860

PLoS ONE | DOI: 10.1371 / journal.pone.0154760 23 Mei 2016 16/16