Anda di halaman 1dari 23

6

`BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Pertumbuhan Janin Terhambat

1. Definisi

Pertumbuhan janin terhambat (PJT) adalah suatu keadaan yang

dialami oleh janin yang mempunyai berat badan di bawah batasan tertentu

dari umur kehamilannya. Secara definisi, PJT adalah janin yang berat

badannya sama atau kurang dari 10 persentil yang tidak dapat mencapai

pertumbuhan yang optimal karena terhambat oleh faktor maternal, fetal atau

plasenta (Lausman et al., 2012). Ada klinisi yang menggunakan titik potong

(cut-off point) 5 persentil, ataupun 2 Standar deviasi (SD) (kurang lebih 3

persentil). Selain melalui berat badan beberapa mendefinisikan dengan

lingkar perut kurang atau sama dengan 5 persentil atau femur lenght (FL)/

abdominal circumference (AC) > 24 (Steinborn dan Varkonyi, 2007)

Sulitnya mengetahui angka pasti insiden PJT karena pencatatan

tentang usia gestasi yang sahih sering tidak tersedia di negara yang sedang

berkembang (Wirman dan Wiknjosastro, 2008). Pada penelitian

pendahuluan di 4 senter fetomaternal di Indonesia tahun 2004-2005

didapatkan 571 KMK dalam 14.702 persalinan atau rata-rata 4,40%. Paling

sedikit di RS Dr. Soetomo Surabaya 2,08% dan paling banyak di RS Dr.

Sardjito Yogyakarta 6,44% (Karkata dan Kristanto, 2012; Sumawan et

al.,2013). Janin dengan PJT mempunyai morbiditas dan mortalitas yang

tinggi, bahkan juga morbiditas jangka panjang. Kematian perinatal sering

disebabkan oleh asfiksia saat lahir, aspirasi mekonium, perdarahan paru,


6
7

hipotermia dan hipoglikemia. Pada PJT terdapat peningkatan kematian janin

empat sampai delapan kali dalam masa kehamilan dan lima kali dalam masa

persalinan (Sari dan Wiknjosastro, 2008).

2. Klasifikasi

Himpunan Kedokteran Fetomaternal mengklasifikasikan

pertumbuhan janin terhambat menjadi (Karkata dan Kristanto, 2012):

a. Pertumbuhan janin terhambat simetris:

Jika ukuran badan janin secara proporsional kecil, gangguan

pertumbuhan janin terjadi sebelum umur kehamilan 20 minggu,

sering disebabkan oleh kelainan khromosom atau infeksi.

b. Pertumbuhan janin terhambat asimetris:

Jika ukuran badan janin tidak proporsional, gangguan pertumbuhan

janin terjadi pada kehamilan trimester III. Keadaan ini sering

disebabkan oleh isufisiensi plasenta

Jika faktor yang menghambat pertumbuhan terjadi pada awal

kehamilan, saat hiperplapsi (biasanya karena kelainan kromosom dan

infeksi), akan menyebabkan PJT yang simetris. Jumlah sel berkurang dan

secara permanen akan menghambat pertumbuhan janin dan prognosisnya

jelek. Penampilan klinisnya proporsinya tampak normal karena berat dan

panjangnya sama-sama terganggu, sehingga ponderal indeksnya normal.

Jika faktor yang menghambat pertumbuhan terjadi pada saat

kehamilan lanjut, saat hipertrofi (biasanya gangguan fungsi plasenta,

misalnya preeklampsia), akan menyebabkan ukuran selnya berkurang,


8

menyebabkan PJT yang asimetris yang prognosisnya lebih baik. Lingkaran

perutnya kecil, skeletal dan kepala normal, ponderal indeksnya abnormal.

3. Faktor Risiko dan Etiologi

Untuk membedakan adanya PJT dengan berat bayi lahir rendah,

diperlukan pengamatan yang seksama mengenai faktor risiko. Skrining

terhadap PJT berdasarkan faktor risiko klinis telah secara rutin diterapkan

oleh para ahli (Lausman et al., 2012). Faktor Risiko Pertumbuhan Janin

Terhambat tersebut antara lain (Karkata dan Kristanto, 2012):

a. Lingkungan sosio-ekonomi rendah

b. Riwayat PJT dalam keluarga

c. Riwayat obstetri yang buruk

d. Berat badan sebelum hamil dan selama kehamilan yang rendah

e. Komplikasi obstetri dalam kehamilan

f. Komplikasi medik dalam kehamilan

Meskipun sekitar 50% pertumbuhan janin terhambat belum diketahui

penyebabnya, ada beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan

pertumbuhan janin terhambat. Etiologi PJT terdiri dari faktor maternal, fetal

dan plasental:

a. Faktor maternal

1) Riwayat berat badan lahir rendah atau PJT pada persalinana

sebelumnya

2) Ibu yang kecil atau berat badan ibu yang rendah sebelum hamil

3) Gizi maternal buruk (< 1500 kalori / hari)


9

4) Status sosioekonomi jelek

5) Merokok, alkohol dan narkoba

6) Usia maternal ekstrim, < 16 tahun atau > 35 tahun

7) Menggunakan teknologi reproduksi

8) Partner yang berbeda

9) Teratogen: anti kejang, methotrexate, warfarin

10) Penyakit vaskuler

11) Hipoksia – hidup di ketinggian (>10.000 kaki)

12) Anemia termasuk hemoglobinopati

b. Faktor fetus

1) Infeksi kongenital: CMV, sifilis, rubela, varisela, toksoplasma,

tuberkulosis, HIV, malaria kongenitak

2) Aneuploidi: trisomi 13, 18, 21, triploidi

3) Microdeletions: 4p-

4) Sindrom genetik atau kelainan fetal

5) Diskordansi pada kehamilan ganda

c. Faktor plasenta

1) Insufisiensi vaskuler plasenta

2) Separasi korionik (abrupsio, hematoma)

3) Infark villi

4) Regresi korion

5) Malformasi uterus mayor

6) Placental mosaicism (Lausman et al., 2012; Suhag dan Berghella,

2013).
10

4. Patofisiologi

Pada sebagian besar kasus, PJT disebabkan oleh insufisensi plasenta,

meskipun beberapa kondisi seperti kelainan kongenital, infeksi,

penyalahgunaan obat dan bahan kimiawi juga dapat menyebabkan kondisi

tersebut (Figueras dan Gardosi, 2011). Insufisiensi plasenta sering

dihubungkan dengan adanya suatu kondisi dimana terjadi gangguan toleransi

sistem imun maternal pada materno-feto interface yang berakibat pada

gangguan invasi tofoblas ke desidua pada saat proses plasentasi sehingga

terjadi gangguan invasi plasenta yang akan menyebabkan perfusi

uteroplasenta yang buruk. Invasi trofoblas yang tidak adekuat akan

meyebabkan terjadinya komplikasi-komplikasi kehamilan seperti

preeklampsia, PJT, Abortus berulang, solutio plasenta sedangkan proses

invasi yang tidak terkontrol dapat menyebabkan terjadinya plasenta akreta,

perkreta, inkreta, penyakit trofoblas gestasional, choriocarcinoma

(Eastabrook, 2008).

Gambar 1. Diagram Perubahan Aliran Arteri Spiralis Maternal


pada Ruang Inter Villi pada Kehamilan Normal dan PJT
(Kingdom et al., 2012)
11

Salah satu faktor penyebab terjadinya pertumbuhan janin terhambat

adalah produksi berlebihan dari sitokin proinflamasi. Didapatkan bahwa

ekspresi sitokin proinflamasi tumor necrosis factor α (TNF-α) dan

interferon-γ (IFN-γ) meningkat secara signifikan pada wanita hamil dengan

PJT dibandingkan dengan hamil normal. TNFα, salah satu sitokin

proinflamasi tersebut, menghambat penyerapan asam amino oleh fetus

sehingga menyebabkan terjadinya hipoksia intra uterin. Mekanisme TNFα

dalam menghambat perkembangan janin adalah dengan cara apoptosis sel

trofoblas dan mengakibatkan terjadinya disfungsi plasenta (Raghupathy,

2012).

Salah satu yang berperan dalam proses toleransi imun maternal pada

materno-feto interface adalah suatu antigen yang dikenal dengan HLA-E

yang diduga memegang peranan penting pada proses implantasi dalam

proses embryogenesis, diketahui mempunyai peranan dalam mengontrol

invasi sel trofoblas dan mempertahankan kondisi imunotoleransi lokal

(Eastabrook, 2008)

5. Penegakan Diagnosis

Kecurigaan adanya suatu PJT jika didapatkan satu atau lebih dari

beberapa tanda berikut, yaitu: Tinggi fundus uteri (TFU) lebih dari atau

sama dengan 3 cm lebih dibawah normal, pertambahan berat badan kurang

dari 5 kg pada usia kehamilan (UK) 24 minggu atau kurang dari 8 kg pada

usia kehamilan 32 minggu (untuk ibu dengan Indeks Masa Tubuh (IMT) <

30), estimasi berat badan < 10 persentil, dari pemeriksaan ultrasonografi


12

HC/AC > 1, AFI kurang dari atau sama dengan 5 cm, sebelum UK 34

minggu plasenta grade 3 dan ibu merasa gerakan janin berkurang (Figueras

dan Gardosi, 2011).

Diagnosis baru dapat ditegakkan bila usia kehamilan telah mencapai

28 minggu ke atas. Pertumbuhan janin dinyatakan terhambat bila secara

klinis dan ultrasonografi (USG) didapatkan taksiran berat sama atau kurang

dari 10 persentil (Ada yang menggunakan titik potong 5 persentil, ada pula

yang menggunakan 2 SD /kira-kira 3 persentil ) dan lingkar perut (AC) yang

sama atau kurang dari 5 persentil atau FL/AC > 24 atau biometri tidak

berkembang setelah 2 minggu (Karkata dan Kristanto, 2012)

Untuk menegakkan diagnosa diperlukan analisa yang matang dari

anamnesis hingga pemeriksaan fisik dan penunjang yang matang. (Figueras

dan Gardosi, 2011; Lausman et al., 2012 )

a. Riwayat medis dan obstetrik. Riwayat medis diperlukan untuk

mengiindentifikasi faktor risiko PJT. Riwayat obstetrik penting karena bila

kehamilan sebelumnya PJT, maka memiliki risiko lebih tinggi untuk

terulang kembali pada kehamilan berikutnya.

b. Berat badan. Penambahan berat badan ibu merupakan indeks yang tidak

sensitif untuk membedakan PJT dengan bayi kecil tetapi sehat.

c. Mengukur tinggi fundus uteri (TFU): terbatas akurasinya untuk

mendeteksi janin Kecil Masa kehamilan (KMK), sensitivitas 56-86%,

spesifitas 80-93%. Kekeliruan hasil pengukuran juga bisa terjadi pada

kehamilan ganda, hidramnion, letak lintang, turunnya kepala dalam jalan


13

lahir, hamil dengan mioma uteri, obesitas, di samping kurang tepat

meletakkan pita.

d. Diameter Biparietal (BPD). Metode ini menunjukkan 2 pola yang nyata

pada gangguan pertumbuhan janin. Slow growth profile dimana

pertumbuhan BPD selalu di bawah 10 persentil dari usia kehamilan.

Sedangkan late flattening profile yaitu pertumbuhan BPD yang normal

selama dua trimester pertama diikuti berhentinya pertumbuhan selama

trimester terakhir. Sensitifitas dan spesifisitas pengukuran BPD serial

terlalu rendah sebagai metode primer untuk mengevaluasi janin kecil

karena kepala adalah organ terakhir yang terpengaruh oleh malnutrisi

janin.

e. Estimasi berat janin ( Estimated Fetal Weight /EFW) dan Abdominal

Circumference (AC). Tingkat pertumbuhan lingkar perut tidak

terpengaruh usia gestasi. Bila tingkat pertumbuhan < 1 cm dalam 2

minggu menunjukkan PJT. AC mempunyai nilai prediksi negatif 99%.

Pada KRT AC<10 persentil untuk memprediksi luaran perinatal yang jelek

f. Rasio lingkar kepala dan perut (H/A ratio). Membandingkan organ

yang paling akhir dipengaruhi malnutrisi janin, yaitu otak, dengan yang

paling mudah terpengaruh, yaitu hati, dan memiliki nilai yang signifikan

dalam mengidentifikasi bayi PJT asimetris. AC diukur setinggi bifurkasio

vena hepatika pada pusat hati janin. Lingkar kepala diukur setinggi

thalamus. Keuntungan menggunakan lingkar kepala daripada BPD adalah

efek molding diminimalkan.


14

g. Rasio Femur-abdomen (F/A ratio). Membandingkan panjang femur (FL)

yang minimal dipengaruhi gangguan pertumbuhan janin, dengan lingkar

perut (AC) yang sangat dipengaruhi oleh gangguan pertumbuhan janin.

FL cukup mudah diukur dan tidak terpengaruh molding atau presentasi

atau letak janin yang tidak normal. Rasio F/A tetap konstan setelah

kehamilan 20 minggu. Nilai normalnya adalah 22 + 2. Bila kelainan rasio

F/A cukup tinggi, harus dicurigai kuat adanya malnutrisi janin. Jika rasio

F/A normal, janin mungkin kecil dan sehat atau menderita PJT simetri

tetapi tidak mengalami malnutrisi berat.

h. Indeks Timbangan bayi (Fetal Ponderal Index / PI). PI diukur dengan

membagi perkiraan berat janin dengan 3 kali panjang femur. Nilai

normalnya adalah 8.325 + 2.5 (2 SD). PI tidak terpengaruh usia gestasi

dan memiliki nilai konstan pada pertengahan akhir kehamilan.

i. Volume air ketuban (AFV) dengan menentukan indeks cairan amnion

(Amniotic Fluid Index / AFI), yaitu dengan teknik 4 kuadran. Disebut

oligohidramnion jika AFI kurang dari 5. Oligohidramnion adalah tanda

akhir terjadinya malnutrisi janin.Pemeriksaan AFI dilakukan setiap

minggu atau 2 kali seminggu tergantung berat ringannya PJT.

j. Analisa Doppler (Doppler Velocimetry). Gelombang Doppler digunakan

untuk melihat hambatan aliran darah ke janin yaitu kelainan vaskuler

plasenta, yang dapat dinilai antara lain arteri serebri media (ASM/MCA),

rasio serebroplasenta (RSP) / Cerebroplacental ratio (CPR), vena

umbilikalis (VU), dan duktus venosus (DV) Arantii. (Figueras dan

Gardosi, 2011; Lausman et al., 2012 )


15

6. Penatalaksanaan

Bila janin sudah didiagnosis mengalami PJT, maka harus disiapkan

pengawasan perinatal janin dan waktu terminasi yang optimal. Pengawasan

ante partum yang diperlukan antara lain: (Karkata dan Kristanto, 2012)

a. Non Stress Test (NST). Merupakan tes terpenting, karena menentukan

apakah keadaan janin berbahaya atau tidak. Penurunan variabilitas denyut

jantung janin, hilangnya reaktivitas, kurangnya akselerasi, dan timbulnya

deselerasi variabel, merupakan tanda-tanda lemahnya pertahanan janin dan

terminasi perlu segera dilakukan. NST dilakukan antara seminggu sekali

sampai tiap hari tergantung keadaan klinisnya. Indikasi NST tiap hari

adalah PJT berat dengan rasio S/D > 6.

b. Contraction Stress Test (CST) dan Biophisic Score (BPS) / Biophysical

profile (BPP), dapat digunakan pada NST abnormal. Bila hasilnya fetal

compromise maka harus terminasi segera. Pada keadaan dimana tidak

terdapat tes-tes pelengkap ini, maka NST cukup untuk memutuskan

terminasi kehamilan segera.

c. Volume cairan amnion, penting untuk mengetahui perkembangan janin

PJT. Sebaiknya dilakukan tiap minggu dan frekuensi NST ditingkatkan

bila terjadi penurunan jumlah cairan amnion. Kriteria USG terpenting

yang menunjukkan fetal compromise adalah oligohidramnion.

d. Amniosentesis, pada janin PJT sebaiknya dilakukan tiap minggu mulai

usia kehamilan 36 minggu dan kehamilan segera diakhiri jika paru-paru

telah matur.
16

e. Cordosentesis. Sampel darah korda umbilikalis jarang diindikasikan

untuk PJT. Terutama adalah kecurigaan defek kromosom sehingga

diperlukan penentuan kariotipe janin. Ada pula yang menyarankan

pemeriksaan ini untuk mengetahui tingkat hipoksia dan asidosis janin.

Nicolini dkk justru menemukan bahwa sampling korda umbilikalis

berbahaya bagi janin PJT, karena sering mengalami bradikardi yang lama

dan berat saat prosedur ini.

Manajemen persalinan merupakan bagian penting dalam

penatalaksanaan janin PJT. Hal ini disebabkan karena selain defek

kongenital, asfiksia intra partum merupakan penyebab utama morbiditas

perinatal janin PJT.

Pada kasus PJT harus segera dilakukan terminasi kehamilan bila

ditemukan ( Karkata dan Kristanto, 2012) :

a. Rasio FL/AC biometri ≥ 26, janin termasuk PJT berat.

b. Doppler velocimetri arteri atau vena umbilikalis (PI ≥ 1,8) yang disertai

AEDF/REDF

c. AFI ≤ 4

d. BPS memburuk

e. KTG : deselerasi lambat

f. Tambahan : Doppler a.uterina, MCA,DV

Dilakukan terminasi mutlak bila : a,b, dan c terpenuhi.

Menurut Karkata dan Kristanto, 2012, penatalaksanaan kasus PJT

juga berdasarkan usia kehamilan, yaitu:


17

a. ≥ 37 minggu : terminasi kehamilan dengan seksio sesaria atau pervaginam

bila Bishop score ≥ 5.

b. 32-36 minggu : konservatif selama 10 hari dapat berlangsung lebih dari

50% kasus PJT terutama preeklampsia.

c. < 32 minggu : perawatan konservatif tidak menjanjikan, sebagian besar

kasus berakhir dengan terminasi.

Bila pertumbuhan janin masih berlangsung, terminasi pada kehamilan

38 minggu. Namun, bila pertumbuhan janin tidak ada dan maturitas paru

cukup (biasanya pada kehamilan 35 minggu) dilakukan terminasi dengan

cara :

a. Janin reaktif : Induksi persalinan didahului dengan pematangan serviks

b. Janin non reaktif atau terdapat gejala gawat janin : seksio sesarea

c. Jika terdapat oligohidramnion berat disarankan untuk perabdominan.

Bila surveillance janin abnormal pada usia kehamilan kurang dari 38

minggu maka harus diperiksa rasio lecitin/spingomielin air ketuban. Bila

paru janin telah matang (L/S ≥ 2) maka dilakukan terminasi kehamilan

apabila : 1) uji beban kontraksi positif, 2) oligohidramnion, 3) BPD tidak

bertambah lagi (risiko tinggi disfungsi otak janin).

B. Human Leukocyte Antigen (HLA)

HLA tergolong dalam molekul yang berperanan dalam kompatibilitas organ

dan disebut Major Histocompatibility Complex atau MHC. Dalam berbagai

referensi, istilah HLA dan MHC digunakan secara interchangeably. Kompleks

gen HLA terletak di kromosom 6 rantai pendek pada lokasi p21. Kompleks gen
18

HLA terbagi menjadi tiga kelas yaitu kelas I, kelas II, dan kelas III. Gen yang

menyandi molekul HLA adalah gen HLA kelas I dan kelas II. Gen HLA kelas I

terbagi dalam lokus –A, -B, -C, -E, -F, dan -G atau disebut gen HLA-A, HLA-B,

HLA-C, HLA-E, HLA-F, dan HLA-G.

Gambar 2. Peta gen dari regio human leukocyte antigen (HLA)


(Marsh et al., 2010)

Gen HLA-A, -B, -C disebut juga classical HLA class I genes, dan gen HLA-

E, -F, -G disebut juga nonclassical HLA class I genes. Gen HLA kelas II,

ditunjukkan dengan pemakaian huruf D atau HLA-D. Gen HLA kelas II terbagi

dalam lokus –P, -Q, -R, -M, dan O atau disebut gen HLA-DP, HLA-DQ, HLA-

DR, HLA-DM, dan HLA-DO. Gen HLA-DP, -DQ, -DR disebut sebagai

classical HLA class II genes, dan HLA-DM, HLA-DO disebut sebagai

nonclassical HLA class II genes. Gen HLA kelas I menyandi molekul HLA

kelas I. Molekul HLA kelas I tersusun atas 2 rantai yaitu rantai α dan rantai β.

Gen HLA kelas I hanya menyandi rantai α, sedangkan rantai β disandi oleh gen

β2-mikroglobulin (β2-microglobulin gene) yang terletak di kromosom 15.

Molekul HLA kelas I terbagi menjadi lima domain yaitu peptide binding

domains (α1 dan α2), immunoglobulin-like domain (α3), transmembrane region


19

dan cytoplasmic tail. Molekul HLA-A, -B, dan C disebut juga HLA class Ia

molecules, dan molekul HLA-E, -F, dan –G disebut juga HLA class Ib

molecules. Gen HLA kelas II menyandi molekul HLA kelas II. Berbeda dengan

HLA kelas I, molekul HLA kelas II semuanya disandi oleh gen HLA kelas II.

Molekul HLA kelas II terbagi menjadi empat domain yaitu: peptide-binding

domain (α1 dan α2), immunoglobulin like domain (β1 dan β2), transmembrane

region, dan cytoplasmic tail. Domain α1 dan α2 pada HLA kelas I dan domain

α1dan β1 pada HLA kelas II membentuk peptide-binding region atau peptide-

binding groove. Molekul HLA kelas I diekspresikan oleh hampir semua sel

somatik, meskipun kadar ekspresinya tergantung pada fungsi jaringan. Molekul

HLA kelas II diekspresikan oleh subgrup dari sel imun antara lain sel B, sel T

yang teraktivasi, makrofag, sel dendritik, dan sel epitel kelenjar timus. Beberapa

sel lain, dengan adanya interferon-γ, dapat mengekspresikan pula molekul HLA

kelas II. Sel yang mengekspresikan molekul HLA kelas I dan II merupakan

Antigen Presenting Cells (APC), karena fungsi molekul HLA adalah

mempresentasikan antigen asing ke limfosit T melalui peptide binding groove-

nya. Dengan adanya presentasi ini timbul respon imun humoral atau respon

imun selular selanjutnya (Shiina et al., 2009).

C. Human Leukocyte Antigen – E (HLA-E)

Molekul HLA-E diproduksi oleh gen HLA-E di kompleks gen HLA kelas

I. Molekul HLA-E diekspresikan oleh sitotrofoblas yang melakukan invasi ke

sisi maternal (extravillous cytotrophoblast), cytokine activated monocytes, sel

kelenjar thymus, dan beberapa seltumor. Molekul HLA-E didapatkan dalam


20

cairan amnion dan pada bagian supernatan media kultur embrio. Ekspresi HLA-

E pada extravillous trophoblast dan bukan pada villous trophoblast atau

cytotrophoblast menimbulkan pemikiran bahwa HLA-E mempunyai peranan

tertentu dalam kehamilan atau toleransi maternal selama kehamilan (Lin et al.,

2007).

Gambar 3. Mekanisme Imunitas Kehamilan (Tripathi et al., 2007)

Peranan pasti dari HLA-E dalam suatu kehamilan belum diketahui

sampai saat ini. Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa HLA-E merupakan

suatu inhibitor dari sel NK pada feto maternal interface, tempat terjadi kontak

langsung dengan sistem imun maternal. Selain itu ko-ekspresi dari HLA-E

diperlukan dalam melakukan inhibisi sel NK pada uterus. (Nieuwnhoven et al.,

2003)

Interaksi imunitas maternal dan fetal terjadi di dua tempat, yaitu respon

imunitas sistemik antara sel imun maternal - syncytiotrophoblast dan respon


21

imunitas lokal antara sel imun desidual - sel trofoblas ekstravilus. Sel trofoblas

ekstravilus akan memasuki desidua maternal dan arteri spiralis untuk kemudian

memicu terjadinya remodelling sehingga aliran darah ke fetus meningkat

bersamaan dengan bertambahnya usia kehamilan. HLA-E yang merupakan

molekul HLA kelas Ib memberikan pertahanan terhadap sel trofoblas tersebut

dari proses lisis oleh sel NK. Pada trimester pertama kehamilan, ekspresi HLA-

E meskipun masih lemah, dapat ditemukan pada trofoblas ekstravilus dan

terkadang pada permukaan sel. Saat kehamilan memasuki trimester kedua dan

seterusnya, ekspresi HLA-E tersebut akan meningkat secara bertahap dan

mengalami translokasi di permukaan sel (Djurisic dan Hviid, 2014).

Gambar 4. Feto maternal interface (Djurisic dan Hviid, 2014).

HLA-E membantu fetus untuk menghindari reaksi dari sistem imunitas

maternal dengan cara melakukan interaksi dengan reseptor penghambat

CD94/NKG2A sel NK. Dibandingkan dengan HLA-G, ekspresi HLA-E tidak


22

hanya terbatas pada permukaan fetal-maternal, namun juga mencapai jaringan

yang luas termasuk sel T, sel B, limfosit T yang teraktivasi dan sel lainnya.

Antigen HLA-E teridentifikasi sebagai ligan dari imunoglobulin sel reseptor sel

NK, dan interaksinya dengan KIR pada sel NK dapat menghambat aktivitas sel

NK. HLA-E bereaksi dengan CD94/NKG2A yang mengakibatkan terjadinya

pengambilan phosphatase SHP-1 dari NKG2A sehingga terjadi penghambatan

pada sel NK. Aktifitas immunomodulasi tersebut sangat berguna dalam proses

kehamilan karena lebih dari 90% dari limfosit CD56+ pada desidua terdiri dari

CD94/NKG2 + sel NK (Borrego et al., 2006; Mallia et al., 2012)

D. Sel Natural Killer (NK)

Sel NK merupakan jenis limfosit yang berperan dalam sistem imunitas

sebagai lini pertahanan pertama dan mempunyai fungsi yang sanagat penting

dalam imunologi reproduksi. Sel NK merupakan limfosit granular besar (LGL)

dan banyak ditemukan pada uterus wanita hamil. Pengetahuan mengenai fungsi

sel NK pada uterus sampai saat ini masih terbatas. Jumlah sel NK yang sangat

banyak pada saat awal kehamilan menunjukkan bahwa sel tersebut memiliki

peranan yang penting dalam kehamilan seperti pertahanan terhadap infeksi dan

juga dalam pengaturan sistem imunitas maternal yang dapat memperngaruhi

implantasi dan plasentasi (Rodrigues et al., 2013).


23

Gambar 5. Sel NK dan Reseptornya (Moffett dan Colucci, 2014)

Secara fenotip, terdapat ekspresi reseptor CD 56 dan CD 16 pada

permukaannya. Berdasarkan konsentrasi antigen CD56, sel NK dibagi menjadi

dua subpopulasi, yaitu CD56dim dan CD56bright. Sel NK yang memiliki tingkat

ekspresi CD56 yang tinggi disebut dengan CD56bright, sedangkan jenis lain

disebut dengan sel CD56dim, sel yang terakhir disebutkan menyusun sebagian

besar sel NK pada darah perifer. Sel CD56dim berhubungan dengan aktivitas

sitotoksitas yang tinggi sedangkan sel CD56bright mensekresikan sitokin pada

tingkat yang lebih tinggi. Sel NK pada mukosa uterus berbeda dari sel yang

ditemukan pada bagian tubuh lain karena pada uterus sel NK lebih banyak
24

mengandung sel CD56bright. Sel NK pada mukosa uterus memiliki tingkat

sitotoksitas yang rendah, namun dapat mensekresikan sitokin yang berbeda,

kemokin dan faktor pertumbuhan (Rodrigues et al dan Wallace et al., 2013).

Sel NK memproduksi beberapa sitokin yang berperan dalam plasentasi,

antara lain Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony-

stimulating factor (M-CSF) dan leukaemia inhibitory factor (LIF) yang

membantu dalam stimulasi implantasi plasenta dan pertumbuhan trofoblas

(Nieuwenhoven et al., 2003).

Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa sel NK menghasilkan sitokin tipe

I seperti (TNF-α) dan (IFN-γ) yang memberikan efek negatif pada implantasi

dan invasi trofoblas. TNF-α memberikan stimulasi apopotosis terhadap sel

trofoblas dan IFN-γ meningkatkan kemampuan sel sitokin tersebut. TNF-α dan

IFN-γ juga dapat menghambat perkembangan fetus dengan cara mengaktivasi

prorombinase sehingga dihasilkan trombin. Aktivasi trombin mengakibatkan

terjadinya pembekuan darah dan pembentukan interleukin-8 yang akan

menyebabkan sel endotelial untuk menghentikan aliran darah ke plasenta yang

sedang berkembang (Nieuwenhoven et al., 2003; Raghupathy et al., 2012).

Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa sel NK desidua memiliki fungsi

yang khusus, sebagai contoh pola ekspresi gen yang cukup berbeda pada sel NK

desidua dari sel NK perifer (Tabiasco et al., 2006). Beberapa penelitian

mengenai sel NK desidua fokus pada interaksi dengan molekul HLA, karena sel

NK desidua mengalami kontak dengan sel trofoblas ekstravili yang

mengekspresikan HLA-C, HLA-G, HLA-E dan HLA-F (Djurisic dan Hviid.


25

2014). Pada umumnya ekspresi reseptor yang berbeda pada sel NK desidua

bervariasi antar individu.

E. Human Leukocyte Antigen – E (HLA-E) pada Pertumbuhan Janin

Terhambat

Pada plasenta bayi PJT ditemukan patologi berupa perubahan struktural

vaskular uteroplasenta meliputi penyempitan arteri spiralis akibat penebalan

tunika intima, degenerasi fibrinoid dan lesi mikrovaskular plasenta (Wirman dan

Wiknjosastro, 2008). HLA-E secara spesifik berinteraksi dengan CD94/NKG2A

mengakibatkan terjadinya ikatan antara phosphatase SHP-1 dengan

phosphorylated tyrosine pada NKG2A sehingga terjadi inhibisi terhadap sel NK.

Proses imunoregulasi tersebut telah dikonfirmasi terjadi pada 721211 sel yang

mengekspresikan HLA-E meskipun tidak memiliki HLA-A, -B, -C dan –G.

Aktifitas imunomodulasi HLA-E tersebut sangat bermanfaat pada keberhasilan

kehamilan karena lebih dari 90% limfosit CD 56+ pada desidua terkonstitusi

oleh CD94/NKG2+ pada sel NK. Aktifitas regulasi tersebut menunjukkan

peranan molekul HLA-E dalam melindungi janin dari sistem imun maternal

pada kehamilan normal sekaligus mencegah terjadinya pertumbuhan janin

terhambat (Tripathi et al., 2007).


26

F. Kerangka Konsep

Maternal Paternal

Konsepsi

Faktor risiko Faktor risiko


(+) (-)

HLA-E rendah HLA-E normal


CD94/NKG2A

Sel NK tinggi Sel NK normal

TNF-α TNF-α normal


TGFβ TGFβ normal
IFN-γ IFN-γ normal

Plasentasi Plasentasi
terganggu normal

Pertumbuhan Kehamilan
janin normal
terhambat

= dilakukan penelitian

Selama kehamilan, sistem imun ibu selalu mengadakan kontak langsung

dengan sel dan jaringan janin yang bersifat semi alogenik. Gen HLA-E merupakan
27

versi dari gen major histocompatibility complex (MHC) yang diekspresikan pada

manusia, yang bertanggung jawab terhadap pengenalan limfosit, antigen dan

pengaturan system imun. Kemampuan trofoblas untuk melakukan invasi ke uterus

akan berkurang dan dihalangi untuk menginvasi uterus akan berkurang jika ekspresi

HLA-E menurun karena dianggap sebagai non self. Pada saat yang sama sel NK

maternal akan menghancurkan trofoblas yang kekurangan HLA-E ini. Tanpa invasi

trofoblas yang tepat maka arteri maternal tidak akan dibentuk ulang sehingga aliran

uteroplasenter menurun dan terjadi hipoksia/iskhemi plasenta yang menyebabkan

pertumbuhan janin terhambat. Keadaan tersebut mendukung beberapa hipotesis

bahwa pertumbuhan janin terhambat disebabkan oleh abnormalitas pengenalan imun

lokal antara ibu dan janin pada uteroplasenta.

Pada awal kehamilan terdapat peningkatan jumlah leukosit dalam sel desidua

termasuk sel Natural Killer (NK) dan sitokin. Sel NK uterus yang diisolasi pada

trimester pertama desidua mensekresikan sitokin yang bersifat embriotoksik antara

lain TNF-α., TGFβ dan IFN-γ. Pada kehamilan normal, HLA-E berikatan dengan sel

NK melalui reseptor CD94/NKG2A ikut serta mempengaruhi pembentukan

trofoblas, implantasi plasenta, remodeling vaskuler, perkembangan janin dan

mempertahankan kehamilan dengan cara mencegah terjadinya ekspresi yang

berlebihan dari sitokin embriotoksik yang dihasilkan oleh sel NK.

Ekspresi HLA-E yang rendah pada suatu kehamilan akan meningkatkan

ekspresi sitokin tersebut sehingga mengakibatkan terhambatnya proses remodeling

dan invasi tropoblas sehingga akan dihasilkan penyempitan dan invasi yang dangkal

dan rapuh dari arteri spiralis hal ini merupakan salah satu teori imun yang dapat

menyebabkan pertumbuhan janin terhambat.


28

G. Hipotesis Penelitian

1. Ada perbedaan ekspresi HLA-E di trofoblas antara kehamilan normal dan

pertumbuhan janin terhambat. Ekspresi HLA-E di trofoblas pertumbuhan janin

terhambat lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal.

2. Ada perbedaan ekspresi sel NK di trofoblas antara kehamilan normal dan

pertumbuhan janin terhambat. Ekspresi sel NK di trofoblas pertumbuhan janin

terhambat lebih tinggi dibandingkan dengan kehamilan normal.