Sebuah uji coba terkontrol double-blind acak dari dua dosis

misoprostol vagina yang diberikan sendiri untuk keberhasilan

pemasangan alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR)

abstrak
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efikasi dan keamanan 200
mcg dibandingkan dengan 400 mcg misoprostol vaginal yang diberikan 3 jam
sebelum pemasangan AKDR pada wanita yang pernah melahirkan.
Desain studi: Sebuah uji coba terkontrol double-blind acak.
Tempat: Rumah Sakit Kesehatan Wanita, Assiut, Mesir.
Bahan dan metode: 212 wanita secara acak dibagi menjadi dua kelompok;
kelompok I menerima 2 misoprostol 400 mcg tablet dan kelompok II menerima
satu misoprostol 200 mcg dan satu tablet plasebo melalui vagina tiga jam sebelum
pemasangan AKDR copper. Hasil utama adalah tingkat keberhasilan pemasangan
AKDR pada kedua kelompok. Hasil sekunder adalah tingkat kejadian efek
samping.
Hasil: Tidak ada perbedaan statistik antara kedua kelompok dalam hal
keberhasilan pemasangan AKDR (p = 0,17). Selain itu, tingkat kepuasan yang
dilaporkan oleh wanita juga tidak berbeda secara statistik (p = 0,11). Kegagalan
pemasangan AKDR terjadi pada 3 kasus pada kelompok misoprostol 400 mcg
versus 4 kasus pada kelompok misoprostol 200 mcg (p = 0,45). Kedua kelompok
memiliki hasil yang serupa mengenai lama pemasangan (p = 0,85). Kram perut
dan menggigil adalah efek samping utama pada kedua kelompok, namun tingkat
kejadiannya secara signifikan lebih tinggi pada kelompok misoprostol 400 mcg
dibandingkan kelompok lainnya (30,2% berbanding 10,4% dan 7,5% berbanding
1,9%, masing-masing; p = 0,0001 ).
Kesimpulan: Misoprostol vagina 200 mcg sebelum pemasangan AKDR
tampaknya memiliki hasil yang serupa dengan dosis 400 mcg karena kesamaan
tingkat keberhasilan pemasangan AKDR dan durasi prosedur dengan efek
samping yang jauh lebih rendah.
1. Perkenalan
Alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) adalah salah satu metode kontrasepsi
yang paling efektif yang tersedia sebagai salah satu alat kontrasepsi reversibel
jangka panjang yang paling aman [1]. Efektivitasnya terkait dengan harapan para
wanita yaitu rendahnya tingkat kejadian kehamilan yang tidak diinginkan [2].
Meskipun demikian, penggunaannya hanya 7,6% wanita di negara maju dan
14,5% di negara berkembang [3]. Hal ini dapat dikaitkan dengan kekhawatiran
akan kesulitan pemasangan, nyeri selama pemasangan, dan peningkatan risiko
infeksi [4,5].
Misoprostol adalah analog prostaglandin E1 yang murah, yang berhasil
digunakan untuk pematangan serviks dan dilatasi sebelum prosedur minimal
invasif ginekologi; sebagai evakuasi dan histeroskopi [6,7] atau untuk terminasi
terapi keguguran [8]. Meskipun data yang dimiliki untuk mendukung
penggunaannya sangat terbatas, misoprostol sering digunakan oleh dokter
sebelum pemasangan AKDR.
Laporan sebelumnya tentang penggunaan sebelum pemasangan AKDR
dalam beberapa literatur cenderung bersifat kontradiktif. Meskipun beberapa dari
mereka menemukan pemasangan yang lebih mudah setelah penggunaanya, tetapi
tidak ada perbedaan dalam rasa sakit [9-11], dan yang lain melaporkan tidak ada
kemudahan dalam pemasangan ataupun pengurangan rasa sakit [12,13]. Temuan
yang paling mencolok dalam semua penelitian bahwa perempuan yang
menggunakan misoprostol mengalami efek samping yang tidak diinginkan yang
mencapai hingga 61% dari peserta penelitian yaitu kram perut, mual, muntah,
menggigil dan diare [9-13].
Karena tidak ada konsensus yang telah dicapai dalam literatur sehubungan
dengan pemberian misoprostol sebelum pemasangan AKDR, penelitian ini
bertujuan untuk mengevaluasi dan membandingkan efikasi dan keamanan
misoprostol 200 mcg dibandingkan 400 mcg yang diberikan melalui vagina
sebelum pemasangan AKDR dalam hal keberhasilan dan kemudahan prosedur
pemasangan di antara wanita yang pernah melahirkan juga untuk menilai tingkat
kejadian efek samping.

2. Bahan dan metode

2.1 Tempat dan lama penelitian
Penelitian ini adalah uji coba terkontrol acak, double-blind, yang dilakukan
di Rumah Sakit Kesehatan Wanita Assiut, Mesir antara 1 September dan 31
Desember 2016. Dewan Peninjau Etika Medis Assiut menyetujui penelitian ini.
Penelitian ini terdaftar di ClinicalTrial.gov dengan nomor NCT02901561.

2.2 Peserta penelitian

Semua wanita yang datang ke Klinik Keluarga Berencana selama periode
penelitian yang diminta untuk melakukan pemasangan AKDR secara klinis
dievaluasi dan diajak untuk berpartisipasi dalam penelitian jika mereka tidak
memiliki kontraindikasi untuk pemasangan AKDR sesuai dengan kriteria
kelayakan WHO [14]. Semua wanita yang berpartisipasi tidak sedang hamil,
berusia 18-45 tahun, dan tidak menerima analgesik dalam 24 jam sebelum
pemasangan AKDR.
Kami mengeksklusi wanita dengan kelainan uterus sebagai anomali
kongenital, lesi endometrium, adenomiosis, fibroid dan adhesi intrauterin. Selain
itu, wanita dengan nyeri panggul kronis, perdarahan uterus abnormal dan riwayat
operasi serviks juga dieksklusi. Selain itu, wanita dengan alergi terhadap
misoprostol atau penyakit medis yang termasuk dalam kontraindikasi
penggunaannya dan mereka yang menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian
juga dieksklusi.

2.3 Pendaftaran
Informed consent diperoleh dari semua peserta yang memenuhi syarat
termasuk dalam penelitian sebelum partisipasi setelah menjelaskan sifat dari
penelitian. Sebelum pemasangan, salah satu peneliti melakukan pengumpulan data
dasar. Setiap wanita menerima AKDR copper T380A (Paragard® T380A; Teva
Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales) untuk pemasangan. Pemasangan AKDR
dilakukan saat wanita sedang menstruasi. Hari siklus menstruasi berkisar dari 1
sampai 5 hari.

2.4 Intervensi
Peserta yang memenuhi syarat secara acak dialokasikan ke dalam salah satu
dari dua kelompok: Kelompok I (misoprostol 400 mcg): subjek menerima 2
tablet (400 mcg) misoprostol vagina (Misotac ®; Sigma Pharma, SAE, Mesir),
dan Kelompok II (misoprostol 200 mcg): subjek menerima 1 tablet (200 mcg)
misoprostol dan 1 tablet plasebo yang dibuat oleh seorang apoteker di Departemen
Farmasi, Fakultas Farmasi, yang dibuat secara identik dalam ukuran, bentuk, berat
dan warna seperti tablet misoprostol. Seorang apoteker tunggal bertanggung
jawab untuk pengemasan kedua persiapan, sehingga baik dokter maupun pasien
tidak mengetahui jenis persiapan (studi double-blind). Subjek diinstruksikan
untuk memasukkan tablet ke dalam vagina tiga jam sebelum pemasangan AKDR.
Pemasangan AKDR dilakukan oleh salah satu peneliti yang berpengalaman
dalam pemasangan AKDR menggunakan teknik standar aplikasi yang ditentukan
oleh produsen. Pertama, spekulum ditempatkan ke dalam vagina dan serviks
dibersihkan dengan povidone iodine. Setelah penempatan volsellum bergigi
tunggal pada bibir anterior serviks untuk traksi dan fiksasi uterus, sonde uterus
dimasukkan untuk pengukuran panjang uterus dan evaluasi posisi uterus diikuti
oleh pemasangan AKDR. Komplikasi yang dapat terjadi segera setelah
pemasangan AKDR (perforasi uterus), kegagalan pemasangan, reaksi vasovagal,
serta durasi pemasangan AKDR dicatat.
Setelah akhir pemasangan, dokter melaporkan tingkat kemudahan
pemasangan AKDR menggunakan kemudahan skor pemasangan (ES). ES
dihitung dengan skala seperti VAS dari nol hingga 10; di mana 10 berarti
pemasangan yang sangat sulit dan nol berarti pemasangan yang sangat mudah. ES
divalidasi untuk digunakan dalam penelitian sebelumnya yang serupa yaitu
tentang pemasangan AKDR [11,15]. Semua subjek juga menyatakan tingkat
kepuasan mereka dengan pemasangan AKDR dengan menyelesaikan VAS 10 cm
(dengan 0 = tidak ada kepuasan dan 10 = kepuasan maksimum). Di akhir, dokter
menanyakan semua subjek apakah mereka menginginkan analgesik tambahan
setelah 15 menit prosedur selesai dilakukan.
Setelah pemasangan, semua subjek diharuskan ke TV/AS untuk menilai
letak AKDR dan untuk memastikan bahwa AKDR berada di rongga uterus dengan
benar. Efek samping dari obat-obatan juga dilaporkan oleh para peserta. Efek
samping yang ditanyakan adalah sakit kepala, mual/muntah, kram perut,
menggigil, demam dan diare.

2.5 Pengacakan
Pengacakan dilakukan oleh ahli statistik dengan tabel acak yang dihasilkan
oleh komputer. Setelah wanita-wanita tersebut diterima sebagai subjek penelitian,
mereka dibagi secara acak ke salah satu kelompok. Penempatan dan pembagian
dirahasikan dengan menggunakan amplop tertutup yang diberi nomor secara
serial. Setiap amplop diberi label dengan nomor seri dan memiliki kartu yang
mencatat jenis intervensi di dalamnya. Setelah pembagian dilakukan, tidak boleh
ada pengubahan atau penukaran. Pengacakan dilakukan (1:1) sesuai dengan daftar
yang dibuat menggunakan metode pengacakan blok dan memiliki nomor urut dari
1 hingga 212 (jumlah wanita yang akan diacak).

2.6 Hasil belajar

Hasil utama adalah pemasangan AKDR yang berhasil sebagaimana
didefinisikan oleh jarak dari AKDR ke ujung endometrium kurang dari 25 mm
[16]. Hasil sekunder termasuk kemudahan pemasangan AKDR; durasi
pemasangan; tingkat kepuasan wanita pada akhir pemasangan, jumlah wanita
yang membutuhkan analgesik setelah pemasangan dan efek samping dari obat
yang diteliti.

2.7 Ukuran sampel

Ukuran sampel dihitung menggunakan program perangkat lunak G* power
3. Karena hipotesis kami mengasumsikan tingkat keberhasilan pemasangan
AKDR yang sama dengan efek samping yang lebih rendah ketika misoprostol 200
mcg digunakan, kami menghitung ukuran sampel berdasarkan tingkat efek
samping yang dilaporkan dengan misoprostol 400 mcg pada penelitian
sebelumnya. Dijkhuizen et al., 2011 melaporkan bahwa tingkat efek samping
dengan misoprostol vaginal 400 mcg adalah 56,6% [12]. Menggunakan uji chi-
square (v2) dua sisi dengan α = 0,05, ditentukanlah total ukuran sampel minimal
202 wanita pada kedua kelompok (101 di masing-masing kelompok)
menggunakan power 80% untuk mendeteksi pengurangan 30% dalam tingkat efek
samping dengan penggunaan misoprostol 200 mcg [Odds Ratio = 0,45]. Kami
mengasumsikan tingkat drop-out 5%, sehingga 212 wanita dilibatkan dalam
penelitian ini.

2.8 Analisis statistik

Semua data dianalisis menggunakan perangkat lunak SPSS Chicago, IL,
USA, versi 21. Data kualitatif dinyatakan sebagai frekuensi dan persentase.
Perbandingan antara variabel dikotomi pada kedua kelompok dilakukan dengan
uji Chi-square. Data kuantitatif disajikan dalam rerata dan standar deviasi. Untuk
data kuantitatif, Student T-test digunakan untuk perbandingan antara dua
kelompok. Tingkat signifikansi nilai ‘‘P” dievaluasi, di mana nilai P<0,05
dianggap sebagai nilai yang signifikan.

3. Hasil
225 wanita yang pernah melahirkan diajak untuk berpartisipasi dalam
penelitian ini. 13 orang dieksklusi: 7 wanita mengalami kelainan uterus dan 3
menderita dismenorea spasmodik berat. Selain itu, 3 wanita menolak untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini. Sisanya 212 pasien secara acak dibagi menjadi
dua kelompok (106 wanita di masing-masing kelompok). Semua subjek menerima
obat intervensi yang telah ditentukan (Gambar 1, bagan alur studi).
 Kedua kelompok serupa dalam karakteristik awal tanpa perbedaan statistik
(Tabel 1). Tabel 2 menunjukkan hasil studi. Mengenai hasil utama, tidak ada
perbedaan statistik antara kedua kelompok dalam hal keberhasilan pemasangan
AKDR yang diukur oleh US (P = 0,17). ES yang dilaporkan oleh dokter setelah
pemasangan adalah sebanding antara kedua kelompok (p = 0,06). Selain itu, skor
kepuasan yang dilaporkan oleh wanita tidak berbeda secara statistik (p = 0,11).
 Kegagalan pemasangan AKDR terjadi pada 3 kasus pada kelompok
misoprostol 400 mcg versus 4 kasus pada kelompok misoprostol 200 mcg (p =
0,45). Mereka semua meminta pemasangan AKDR dengan cara lain yaitu dengan
menggunakan blok paraservikal.
12 wanita meminta analgesik tambahan dalam kelompok misoprostol 400
mcg versus 10 wanita dalam kelompok misoprostol 200 mcg (p = 0,31). Kedua
kelompok memiliki hasil serupa dalam durasi pemasangan (p = 0,85). Tidak ada
kasus perforasi uterus atau reaksi vasovagal pada kedua kelompok.
Di sisi lain, kram perut dan menggigil merupakan efek samping utama pada
kedua kelompok, namun tingkat kejadiannya secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok misoprostol 400 mcg dibandingkan kelompok lainnya (30,2%
berbanding 10,4% dan 7,5% berbanding 1,9%, masing-masing; p = 0,0001)
(Tabel 2).
4. Diskusi
Studi saat ini menunjukkan bahwa pemberian misoprostol 200 mcg melalui
vagina selama tiga jam sebelum pemasangan AKDR pada wanita yang pernah
melahirkan memiliki tingkat keberhasilan dan kemudahan yang sama dengan
pemberian misoprostol 400 mcg, namun dengan efek samping yang lebih rendah.
Misoprostol bekerja melalui peningkatan jumlah cairan di stroma serviks dengan
pelarutan serabut kolagen, sehingga mengarah pada penipisan serviks [17].
Sehingga, hal tersebut berguna sebelum prosedur-prosedur ginekologi seperti
kuret, evakuasi, histerosalfingografi, dan office hystrerocopy [18].
Banyak penelitian sebelumnya mengevaluasi penggunaan misoprostol 400
mcg dibandingkan dengan plasebo pada wanita sebelum pemasangan AKDR [9-
13] dengan rute pemberian yang berbeda. Tingkat efek samping yang dilaporkan
secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang menggunakan misoprostol. Tidak
ada uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan sebelum membandingkan
antara 200 mcg dan 400 mcg misoprostol melalui vagina sebelum pemasangan
AKDR.
Ini adalah studi pertama yang mengevaluasi efikasi misoprostol vagina 200
mcg sebelum pemasangan AKDR untuk mengurangi insiden efek samping yang
terkait. Hasil studi saat ini menunjukkan keberhasilan yang sama dalam
pemasangan AKDR pada kedua kelompok. Selain itu, kemudahan skor
pemasangan sebanding dalam dua kelompok (2,0 ± 0,8 vs 2,7 ± 0,5, p = 0,06).
Selain itu, penelitian kami menegaskan skor kepuasan yang serupa untuk wanita
di kedua kelompok (p = 0,11).
Sebagian besar studi yang dilaporkan dalam tinjauan Cochrane
menunjukkan tidak ada manfaat misoprostol sebelum pemasangan AKDR di
samping tingginya tingkat efek samping yang buruk [19]. Namun, penelitian
terbaru tentang penggunaan misoprostol 400 mcg sebelum pemasangan AKDR
pada wanita yang disampaikan oleh CS elektif melaporkan tingkat kemudahan
dan keberhasilan serta skor nyeri yang lebih rendah [11,20]. Kami berpikir bahwa
dosis 400 mcg mungkin hanya cocok untuk para wanita dengan uterus yang
memiliki jaringan parut daripada dosis 200 mcg.
Sesuai dengan hasil kami, Singh et al. [21] menemukan bahwa
meningkatkan dosis misoprostol vagina hingga 400 mcg belum meningkatkan
efek pada dilatasi serviks sebelum evakuasi, tetapi meningkatkan efek samping,
terutama diare dan menggigil. Hal yang sama diamati oleh Singh et al. [22] bahwa
misoprostol vaginal 400 mcg sebelum histeroskopi diagnostik tidak meningkatkan
dilatasi serviks, kepuasan pasien dan tidak ada penurunan kebutuhan analgesia.
Dalam penelitian ini, kram perut (30,2% vs 10,4%, p = 0,0001) dan
menggigil (7,5% vs 1,9%, p = 0,0001) adalah efek samping yang paling banyak
dilaporkan, masing-masing berurutan pada kelompok misoprostol 400 mcg versus
kelompok 200. Hal ini sesuai dengan studi Dijkhuizen et al. [12] yang
menggunakan misoprostol 400 mcg per vaginam sebelum pemasangan AKDR.
Scavuzzi dkk. [10] melaporkan kram perut secara signifikan lebih banyak
pada kelompok misoprostol (61,6% vs 44,1%, p = 0,002) dibandingkan kelompok
kontrol. Selain itu, Edelman dkk. [13] melaporkan kram perut yang lebih
signifikan (47% vs 16%, p = 0,04) dan mual (29% vs 5%, p = 0,05) pada
kelompok misoprostol 400 mcg. Hal ini mungkin disebabkan oleh rute pemberian
yang berbeda dari misoprostol yang digunakan; rute oral mungkin menjadi
penyebab terjadinya mual dan tingkat kram perut yang lebih tinggi, yang berbeda
dari penelitian kami. Juga, pemberian misoprostol pada vagina mengurangi
tingkat keparahan efek samping daripada rute oral terutama mual, muntah dan
kram perut. Ini sesuai dengan laporan sebelumnya dalam literatur [16,23].
Kekuatan dari penelitian ini antara lain bahwa penelitian ini bersifat uji coba
double blind, acak, dan terkontrol dengan rute pemberian obat yang sama,
sehingga tidak ada risiko bias baik dari peserta atau dari peneliti penelitian. Juga,
pemasangan AKDR dilakukan oleh peneliti yang berpengalaman untuk
menghindari variabilitas interassessor dalam estimasi ES.
Studi ini memiliki keterbatasan yaitu fokus hanya pada satu jenis AKDR
karena AKDR levonorgestrel tidak banyak digunakan di Mesir karena biayanya
yang tinggi. Kerugian lain adalah waktu tunggu selama 3 jam setelah pemberian
misoprostol sampai ke waktu pemasangan AKDR yang dapat menimbulkan
ketidaknyamanan bagi sebagian subjek.
Kesimpulannya, karena baik pada dosis 200 mcg dan 400 mcg misoprostol
vagina sebelum pemasangan AKDR memiliki hasil yang sama dalam penelitian
kami, dosis 200 mcg mungkin lebih baik digunakan untuk menghindari
penggunaan dosis yang lebih tinggi yang tidak perlu. Dengan demikian, potensi
efek samping dari penggunaan dosis tinggi dapat dicegah.