TUGAS MAKALAH

FARMAKOTERAPI TERAPAN

“ Farmakoterapi Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) /

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS)”

Disusun Oleh :

NUR AFNI

NIM. 051815153010

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI KLINIK

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

2018 / 2019
 DAFTAR ISI

Halaman
HALAMAN JUDUL .................................................................................................... i
DAFTAR ISI ................................................................................................................ ii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................... iii
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................................ iv
BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1
BAB II ETIOLOGI PCOS.. ...... ................................................................................ 3
BAB III PATOFISIOLOGI DAN MANIFESTASI KLINIK PCOS .......................... 5
III.1 Fisiologi Androgen Normal .................................................................. 5
III.2 Patofisiologi PCOS ............................................................................... 5
III.3 Manifestasi Klinik PCOS ..................................................................... 9
BAB IV MANAJEMEN TERAPI PCOS .................................................................... 11
IV.1 Terapi Dasar .................................................................................... 12
IV.2 Terapi Farmakologi … ......................................................................... 13
Bab V PENUTUP………………… ......................................................................... 19
DAFTAR PUSTAKA ………………………. ............................................................. 20
LAMPIRAN ………………………. ......................................................................... 21

ii
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 1. Faktor-faktor potensial yang terlibat dalam patofisiologi PCOS ............... 3
Gambar 2. Patofisiologi PCOS ..................................................................................... 7
Gambar 3. Faktor patogenik utama dan manifestasi klinik PCOS ............................... 9
Gambar 4. Ovarium normal dan ovarium dengan polikista ......................................... 10
Gambar 5. Manajemen dari PCOS ............................................................................... 11

iii
 DAFTAR LAMPIRAN

Halaman
Lampiran 1. Tabel pengobatan PCOS .......................................................................... 21

iv
 BAB I
PENDAHULUAN

Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah salah satu gangguan endokrin pada
wanita yang paling umum terjadi. PCOS merupakan gangguan heterogen yang
kompleks dengan etiologi yang tidak pasti, tetapi ada bukti kuat terkait penyakit genetik.
Nama lain untuk sindrom ini termasuk penyakit ovarium polikistik, hiperandrogenisme
ovarium fungsional, hipertrofi ovarium, sindrom ovarium sklerosistik dan sindrom
Stein-Leventhal (Kabel, 2016). PCOS adalah penyebab paling umum dari
hiperandrogenisme pada wanita dan gadis remaja. Tanda-tanda dan gejala dapat
bervariasi luas diantara masing-masing individu dari waktu ke waktu. Meskipun gejala
kelebihan androgen dapat bervariasi berdasarkan etnis, PCOS tampaknya sama
mempengaruhi semua ras dan kebangsaan. Hal ini memengaruhi 4 sampai 12 persen
wanita usia reproduktif (Wonggokusuma, 2014).
Ciri utama dari PCOS adalah anovulasi, hiperandrogenisme dan resistensi insulin.
Anovulasi menyebabkan menstruasi tidak teratur, amenore, infertilitas terkait ovarium
dan ovarium polikistik. Hiperandrogenisme menyebabkan jerawat dan hirsutisme.
Resistensi insulin sering dikaitkan dengan obesitas, diabetes tipe 2, dan kadar kolesterol
tinggi. Gejala dan keparahan sindrom PCOS ini sangat bervariasi. Selain itu, sindrom
ini dapat mempengaruhi aktifitas fisik sehari-hari. Prevalensi PCOS tergantung pada
pemilihan kriteria diagnostik. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan
bahwa hal itu mempengaruhi 116 juta wanita di seluruh dunia pada tahun 2010 (3,4%
dari populasi). Sebuah studi prevalensi berbasis masyarakat menggunakan kriteria
Rotterdam menemukan bahwa sekitar 18% wanita memiliki PCOS dan 70%
diantaranya sebelumnya tidak terdiagnosis (Kabel, 2016).
Kesulitan dalam menemukan sebuah kesepakatan tentang kriteria untuk
menegakkan diagnosis PCOS dikaitkan dengan karakteristik intrinsik dari sindrom:
presentasi klinis heterogenitas, variabilitas gejala pada kelompok usia yang berbeda,
kriteria diagnostik laboratorium dan instrumental yang tumpang tindih dengan situasi
fisiologi (Alsadi, 2014). Tidak semua wanita dengan PCOS memiliki ovarium polikistik,
juga tidak semuanya wanita dengan kista ovarium memiliki PCOS. Meskipun USG
panggul merupakan alat diagnostik utama, namun bukan satu-satunya. Banyak definisi

1
yang digunakan untuk diagnosis PCOS seperti kriteria National Institutes of Health
(NIH), kriteria Rotterdam dan kriteria Androgen Excess PCOS Society (Kabel, 2016).
PCOS adalah gangguan hormonal yang berpotensi menyebabkan berbagai
penyakit (Ndefo et al, 2013). Jika kehamilan terjadi, kehadiran resistensi insulin dan
hyperinsulinemia bertanggung jawab atas komplikasi kehamilan yang lebih tinggi seperti
DM gestasional, keguguran dini, hipertensi gestasional dan kelahiran prematur
(Wonggokusuma, 2014). Karena itu diagnosis yang tepat disertai pemilihan
penatalaksanaan yang efektif sangat penting untuk mencegah komplikasi di masa
mendatang.

2
 BAB II
ETIOLOGI PCOS

PCOS dapat digambarkan sebagai gangguan oligogenik di mana interaksi

sejumlah faktor genetik dan lingkungan menentukan fenotip heterogen, klinis, dan
biokimia. Meskipun etiologi genetik PCOS masih belum diketahui, riwayat keluarga
PCOS relatif umum; namun, keterkaitan keluarga ke PCOS pun tidak jelas. Kurangnya
informasi fenotipik mencegah analisis segregasi formal. Meskipun demikian, literatur
saat ini menunjukkan bahwa pengelompokan PCOS dalam keluarga menyerupai pola
dominan autosomal. Faktor lingkungan yang terlibat dalam PCOS (misalnya, obesitas)
dapat diperburuk oleh pilihan diet dan aktivitas fisik yang buruk; agen infeksius dan
racun juga dapat berperan. Fitur reproduksi dan metabolisme PCOS kadang-kadang
reversibel dengan modifikasi gaya hidup seperti penurunan berat badan dan olahraga
(Ndefo et al, 2013).

Gambar 1. Faktor-faktor potensial yang terlibat dalam patofisiologi PCOS (Ibáñez et al, 2017).

Penyebab PCOS belum ditentukan dengan pasti, namun, hal ini terutama ditandai
oleh hiperandrogenisme, infertilitas, kurangnya ovulasi, peningkatan kadar LH,
peningkatan resistensi insulin, penurunan globulin pengikat hormon seks (SHBG), dan

3
hirsutisme yang divisualisasikan serta didiagnosis dengan ultrasonografi dan tes
laboratorium. Karena terganggunya laju sekresi dan metabolisme androgen dan estrogen
pada wanita dengan PCOS, konsentrasi serum androgen seperti testosteron,
androstenedione, dan dehydroepiandrosterone kemungkinan tinggi pada wanita tersebut.
Selain itu, kejadian komplikasi tertentu seperti lingkungan, resistensi insulin dan
hiperinsulinemia sangat mungkin (Abasian et al, 2018).
Beberapa gen mungkin memainkan peran dalam pathogenesis PCOS, antara lain
adalah gen CYP11a dan gen reseptor insulin pada kromosom 19p13.2. Gen CYP11a,
ditemukan pada sel teka ovarium manusia, mengkodekan enzim perpecahan kolesterol
rantai samping, enzim yang melakukan langkah rate-limiting dalam biosintesis steroid
(Wonggokusuma, 2014). Ada bukti kuat bahwa ini adalah penyakit genetik. Beberapa
bukti mencakup pengelompokan kasus-kasus keluarga, insidensi yang lebih besar pada
monozigot dibandingkan pada kembar dizigot dan heritabilitas fitur endokrin dan
metabolik PCOS (Kabel, 2016).

4
 BAB III
PATOFISIOLOGI DAN MANIFESTASI KLINIK PCOS

III.1 Fisiologi Androgen Normal

Pemahaman tentang dasar biokimia dan molekular normal dari steroidogenesis
dan fisiologi androgen normal diperlukan untuk dapat memahami patofisiologi dari
sindrom ovarium polikistik (PCOS). Androgen dan prekursor androgen normalnya
diproduksi oleh ovarium dan korteks adrenal dalam kisaran jumlah yang sama pada
reaksi terhadap masing-masing LH dan ACTH. Sekitar setengah dari testosteron muncul
dari metabolisme perifer dari prekursor yang disekresikan di hati, kulit, dan lemak, di
mana faktor-faktor yang mengatur konversi ini kurang jelas, meskipun insulin
merangsang pembentukan testosteron dalam lemak (Rosenfield & Ehrmann, 2016).
Androgen tidak berada di bawah kontrol umpan balik negatif neuroendokrin yang
ketat. Sebaliknya, respon androgenik ovarium terhadap LH tampaknya secara normal
dimodulasi oleh mekanisme intraovarian untuk mengoptimalkan pembentukan androgen
dan estrogen sehingga dapat mempromosikan pematangan folikel, karena meskipun
androgen adalah substrat penting untuk pembentukan estradiol, dalam keadaan
berlebihan, mereka dapat menghambat ovulasi. Sebagian, modulasi ini tampaknya
dilakukan oleh desensitisasi homolog sel teka ke LH, yang meminimalkan respon
androgenik ke kadar LH tinggi dimulai dengan desensitisasi pada kadar reseptor LH.
Sebagian lagi, modulasi tampaknya dicapai oleh mekanisme down-regulatory dan
up-regulatory paracrine yang diimbangi yang terutama bertindak pada langkah
rate-limiting dalam pembentukan steroid seks, aktivitas P450c17. Kelebihan insulin
adalah modulator extraovarian yang memiliki potensi untuk mengesampingkan
mekanisme penurunan regulasi intraovarian normal yang mengontrol produksi androgen
ovarium (Rosenfield & Ehrmann, 2016).

III.2 Patofisiologi PCOS

Patofisiologi PCOS melibatkan kerusakan primer pada axis hipotalamus-hipofisis,
sekresi dan aksi insulin, dan fungsi ovarium. Meskipun penyebab PCOS tidak diketahui,
PCOS telah dikaitkan dengan resistensi insulin dan obesitas. Hubungannya dengan
fungsi insulin diduga; insulin membantu meregulasi fungsi ovarium, dan ovarium
merespons kelebihan insulin dengan memproduksi androgen, yang dapat menyebabkan

5
anovulasi. Penangkapan maturasi folikel merupakan tanda jaminan bahwa ada
abnormalitas pada ovarium (Ndefo et al, 2013).
Perubahan dalam steroidogenesis, ovarium follikulogenesis, fungsi neuroendokrin,
metabolisme, sekresi insulin, sensitivitas insulin, fungsi sel adipose, faktor inflamasi,
dan fungsi saraf simpatik berkontribusi pada patogenesis gangguan ini. Tidak semua
faktor memainkan peran pada masing-masing pasien. Faktor lingkungan seperti pilihan
makanan, olahraga, dan gangguan endokrin mempengaruhi perkembangan fitur klinis.
Studi asosiasi genome telah mengidentifikasi lokus yang menarik di dekat gen yang
terlibat dalam sekresi gonadotropin, tindakan gonadotropin, perkembangan folikel
ovarium, dan sensitivitas insulin (Ibáñez et al, 2017).
Kelebihan androgen, yang diamati pada sekitar 60–80% pasien dengan sindrom
polikistik ovarium (PCOS), adalah fitur utama dari gangguan tersebut. Hirsutisme dan
hiperandrogenisme adalah manifestasi dari produksi androgen berlebihan. Memang,
hiperandrogenisme, yang umumnya ditunjukkan oleh peningkatan testosteron bebas
(tidak terikat) dalam sirkulasi, merupakan kelainan yang paling umum diamati pada
sindrom tersebut dan memainkan peran utama dalam mengabadikan kontributor -
kontributor hormon yang menyimpang ke patofisiologi PCOS. Produksi androgen
ovarium berlebihan hadir di sebagian besar kasus, tetapi produksi androgen adrenal
yang berlebihan dapat terjadi beberapa di antaranya. Konsentrasi androgen yang
meningkat menekan konsentrasi SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin) berkontribusi
terhadap peningkatan konsentrasi testosteron bebas (Ibáñez et al, 2017).
Perubahan dalam pulsalitas Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
menyebabkan preferensi atau kecenderungan produksi luteinizing hormone (LH)
dibandingkan dengan follicle-stimulating hormone (FSH). LH merangsang produksi
androgen ovarium, sedangkan kekurangan relatif FSH mencegah stimulasi aktivitas
aromatase yang memadai di dalam sel granulosa, dengan demikian mengurangi konversi
androgen estrogen estradiol yang poten. Peningkatan kadar androgen intrafolikular
menghasilkan atresia folikular. Kekurangan perkembangan folikel meyebabkan
anovulasi dan selanjutnya oligo-amenore (Wonggokusuma, 2014).
Peningkatan androgen serum (utamanya androstenedione) dikonversi pada perifer
menjadi estrogen (utamanya estron). Ketika konversi terjadi terutama di sel-sel stroma
dari jaringan adiposa, produksi estrogen akan diperbanyak pada pasien PCOS yang

6
obesitas. Konversi ini menghasilkan umpan balik kronis pada kelenjar hipotalamus dan
hipofisis, kontras dengan fluktuasi normal pada umpan balik diamati pada adanya folikel
yang tumbuh dan perubahan kadar estradioal dengan cepat (Wonggokusuma, 2014).

Gambar 2. Patofisiologi PCOS (Wonggokusuma, 2014).

Stimulasi estrogen tak terkendali dari endometrium dapat menyebabkan

hyperplasia endometrium. Peningkatan resistensi insulin telah dikaitkan dengan beberapa
gangguan termasuk diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia, dan penyakit
kardiovaskular. Resistensi insulin karena kelainan genetik dan/atau peningkatan jaringan

7
adiposa berkontribusi pada atresia folikel di ovarium serta pengembangan acanthosis
nigricans di kulit. Insulin merangsang sintesis dan sekresi VLDL di hati mengakibatkan
hipertrigliseridemia, yang pada gilirannya meningkatkan akumulasi pasca-prandial
lipoprotein (LDL, VLDL) dalam plasma dengan menurunkan kolesterol HDL
(Wonggokusuma, 2014).
Wanita dengan PCOS menunjukkan penurunan kadar sex hormone-binging
globulin (SHBG). Glikoprotein ini, diproduksi di hati, berikatan dengan kebanyakan
steroid seks. Karena adanya supresi produksi SHBG, androgen yang sedikit beredar
terikat dan dengan demikian lebih banyak tersedia untuk mengikat dengan reseptor organ
akhir. Ini menyebabkan beberapa wanita dengan PCOS akan memiliki kadar testosteron
total dalam kisaran normal, tetapi akan hiperandrogenik secara klinis karena
meningkatnya kadar testosterone bebas. Estrogen tak terikat yang bersirkulasi dapat
menyebabkan risiko kanker endometrium lebih tinggi pada pasien PCOS
(Wonggokusuma, 2014).
Di beberapa daerah rambut, androgen merangsang kelenjar sebaceous, dan
peningkatan sebum dapat menyebabkan jerawat. Di daerah lain, folikel vellus merespon
androgen dan dikonversi menjadi folikel terminal, yang mengarah ke hirsutisme. Di
bawah pengaruh androgen, rambut terminal yang sebelumnya tidak tergantung pada
androgen kembali ke bentuk vellus dan botak terbentuk (Wonggokusuma, 2014).
Wanita dengan PCOS dianggap pada peningkatan risiko keguguran setelah baik
konsepsi spontan ataupun berbantuan. Laju dari kehilangan kehamilan dini dilaporkan
menjadi tiga kali lebih tinggi dari pada wanita normal (30-50% pada PCOS vs 10-15%
pada wanita normal) (Wonggokusuma, 2014).
Temuan konsentrasi prorenin yang tinggi dalam folikel manusia yang belum
matang dan atretik, dibandingkan dengan yang dewasa, menunjukkan kemungkinan
peran renin dalam disfungsi ovarium. Menariknya, pada jaringan ovarium dari subjek
PCOS, peningkatan pewarnaan imunohistokimia renin, terlokalisasi di kedua granulosa
dan sel teka, menunjukkan peran renin dalam PCOS. Pengikatan renin/prorenin dengan
reseptor biasanya menyebabkan peningkatan aktivitas renin, peningkatan produksi
plasminogen aktivator inhibitor-1 dan menginduksi hipertrofi seluler dan fibrosis
vaskular. Temuan ini menunjukkan bahwa keadaan hiperreninemik berperan penting
dalam pengembangan kerusakan organ akhir (Wonggokusuma, 2014).

8
III.3 Manifestasi Klinik PCOS
Gejala yang paling umum dari PCOS mencakup gangguan menstruasi seperti
oligomenorrhea atau amenorrhea, infertilitas, tingginya kadar hormon maskulin
dimanifestasikan oleh jerawat dan hirsutisme dan sindrom metabolik yang muncul
sebagai kecenderungan obesitas sentral dan gejala lain yang terkait dengan resistensi
insulin. Serum insulin, resistensi insulin dan kadar homosistein lebih tinggi pada wanita
dengan PCOS dibandingkan pada wanita normal (Kabel, 2016).

Gambar 3. Faktor patogenik utama dan manifestasi klinik PCOS (Abasian et al, 2018).

PCOS adalah gangguan hormonal yang berpotensi menyebabkan berbagai

penyakit. Hal ini juga terus menjadi penyebab umum ketidaksuburan di antara wanita.
Meskipun tanda dan gejala bervariasi, tiga faktor paling umum yang terkait dengan
PCOS termasuk irregularitas ovulasi, peningkatan kadar androgen, dan kista ovarium.
Masalah dengan ovulasi dan peningkatan kadar androgen terjadi pada sebagian besar
wanita dengan PCOS. Selain itu, hirsutisme, jerawat, dan alopecia secara langsung
terkait dengan peningkatan kadar androgen, dan prevalensi ovarium polikistik pada
USG panggul melebihi 70% pada pasien dengan PCOS (Ndefo et al, 2013).
Selama dekade terakhir, penelitian telah mengungkap asosiasi PCOS dengan
hiperinsulinemia, resistensi insulin dan sindrom metabolik, yang mungkin bisa
mengakibatkan peningkatan morbiditas akibat diabetes mellitus (DM) tipe 2 dan
penyakit kardiovaskular (CVD). Perempuan dengan PCOS dan hiperinsulinemia

9
memiliki peradangan kronis tingkat rendah yang tercermin dalam peningkatan Protein
C-Reaktif dan disfungsi endotel, yang baru-baru ini dikaitkan terhadap pengembangan
aterosklerosis dan pembentukan plak ateromatosa (Wonggokusuma, 2014).
Baru-baru ini, juga telah ditunjukkan bahwa hiperandrogenemia pada wanita PCOS
tampaknya menjadi faktor risiko independen untuk pengembangan hipertensi (HT).
Peningkatan prevalensi hiperplasia endometrium pada subjek PCOS yang nantinya
mengakibatkan karsinoma telah dilaporkan selama bertahun-tahun, tetapi risiko yang
sebenarnya tampaknya tidak jelas. Biopsi endometrium direkomendasikan pada wanita
dengan Hiperplasia Endometrium. Jika kehamilan terjadi, kehadiran resistensi insulin
dan hyperinsulinemia bertanggung jawab atas komplikasi kehamilan yang lebih tinggi
seperti DM gestasional, keguguran dini, hipertensi gestasional dan kelahiran prematur
(Wonggokusuma, 2014).

Gambar 4. Ovarium normal dan ovarium dengan polikista (Cunningham, 2017).

10
 BAB IV
MANAJEMEN TERAPI PCOS

PCOS adalah sindrom beraneka-ragam yang memengaruhi banyak sistem organ

dengan manifestasi metabolisme dan reproduksi yang signifikan. Perawatan harus
diindividualisasikan berdasarkan presentasi dan keinginan pasien untuk hamil (Gambar
5). Perangkat dan pengobatan yang digunakan untuk menangani manifestasi PCOS, dan
efek sampingnya yang terkait, dijelaskan pada Tabel 1 yang terlampir.
Tujuan pengobatan (misal, mengobati infertilitas; meregulasi menstruasi untuk
perlindungan endometrium; mengendalikan fitur hiperandrogenik, termasuk hirsutisme
dan jerawat) harus mempertimbangkan preferensi pasien karena pemilihan terapi
sebaliknya dapat bertentangan dengan outcome yang dianggap penting oleh pasien.
Komplikasi metabolik harus diatasi pada setiap pasien melalui evaluasi tekanan darah,
panel lipid, dan pemeriksaan toleransi glukosa oral GD2PP. Pasien yang kelebihan berat
badan harus dievaluasi tanda dan gejala obstructive sleep apnea. Semua pasien harus
diskrining untuk gejala depresi (Williams, 2016).

Gambar 5. Manajemen dari PCOS. Pemilihan terapi bervariasi berdasarkan pada harapan / keinginan
pasien untuk kontrasepsi. Modifikasi gaya hidup merupakan bagian sentral dari pengobatan untuk semua
manifestasi PCOS (Williams, 2016).

11
IV.1. Terapi Dasar
a. Modifikasi Gaya Hidup
Karena penyebab utama PCOS tidak diketahui, pengobatan diarahkan pada
gejalanya. Beberapa pendekatan terapi memperbaiki semua aspek dari gejala, dan
harapan pasien untuk kesuburan dapat mencegahnya mencari pengobatan meskipun ada
gejala. Sasaran pengobatan harus mencakup memperbaiki anovulasi, menghambat aksi
androgen pada jaringan target, dan mengurangi resistensi insulin. Pengurangan berat
badan untuk pasien obesitas dengan PCOS bermanfaat dalam banyak hal. Penurunan
berat badan membantu mengurangi androgen, luteinizing hormon (LH), dan kadar
insulin. Ini juga membantu untuk mengatur ovulasi, dengan demikian meningkatkan
potensi kehamilan. Pemboran laparoskopi ovarium adalah sebuah intervensi
pembedahan pasien rawat jalan dimana banyak perforasi dibuat di permukaan ovarium
dan stroma. Diperkirakan intervensi ini menghancurkan jaringan penghasil androgen,
yang akan memicu penurunan kadar androgen (Ndefo et al, 2013).
Modifikasi gaya hidup seperti penurunan berat badan dan peningkatan latihan
fisik umumnya direkomendasikan sebagai terapi lini pertama pada perempuan obesitas.
Beberapa RCT menunjukkan bahwa kombinasi menurunkan berat badan dan latihan
yang intensif menurunkan kadar testosterone dan indeks androgen bebas, meningkatkan
konsentrasi SHBG dan menormalkan siklus menstruasi dibandingkan dengan terapi obat
dan tentunya terhindar dari efek samping. Penurunan berat badan telah terbukti
memiliki efek positif pada kesuburan dan profil metabolisme. Intervensi gaya hidup
sebaiknya didasarkan pada kombinasi diet kalori, terapi kebiasaan dan latihan (Ibáñez et
al, 2017 & Williams, 2016).

b. Terapi Lokal / Kosmetik

Metode kosmetik hair-removal untuk hirsutisme mencakup bleaching atau
pemutihan, pencukuran bulu secara kimia, pencabutan, waxing, cukur, elektrolisis, dan
pencukuran rambut dengan laser. Ibanez et al (2017) menyarankan photoepilation
sebagai manajemen lini pertama hirsutisme lokal pada PCOS, laser dioda dan
alexandrite lebih disukai. Eflornithine (Vaniqa) topikal direkomendasikan sebagai
ajuvan untuk photoepilation dalam kasus hirsutisme wajah yang resisten laser atau
sebagai monoterapi pada pasien dengan hirsutisme wajah di mana photoepilation tidak
diindikasikan. Finasteride (Proscar) adalah inhibitor 5-α reduktase, mengurangi

12
konversi testosteron menjadi metabolit aktif dihidrotestosteron disetujui oleh FDA. Data
mengindikasikan obat ini mungkin terbukti bermanfaat untuk pengobatan
hiperandrogenisme dan hirsutisme subsequen, tetapi sekarang ini tidak lagi disetujui
untuk digunakan dalam PCOS (Wonggokusuma, 2014).
Hirsutisme merupakan manifestasi hiperandrogenik yang mengganggu dari PCOS
yang mungkin memerlukan setidaknya enam bulan pengobatan sebelum perbaikan
dimulai. Menurut guideline manajemen terapi PCOS oleh Williams (2016), terapi lini
kedua untuk hirsutisme termasuk eflornithine (Vaniqa), elektrolisis, atau terapi berbasis
cahaya seperti laser. Semua ini dapat digunakan sebagai monoterapi pada kasus ringan
atau sebagai terapi tambahan pada kasus yang lebih parah. Selain untuk hirsutisme,
terapi lokal penggunaan kosmetik juga ditujukan untuk manifestasi jerawat dari PCOS.
Sebagai tambahan di lini pertama bersama terapi konstrasepsi hormonal, dapat
ditambahkan terapi jerawat topikal standar seperti krim retinoid, antibiotik dan benzoil
peroksida.

IV.2. Terapi Farmakologi

a. Clomiphene Citrate
Clomiphene Citrate (CC) adalah agen pertama yang digunakan dalam percobaan
untuk induksi ovulasi pada wanita oligomenore. Selama bertahun-tahun dan mungkin
masih menjadi pilihan terapi pertama dalam mengelola anovulasi infertilitas.
Penanganan dengan CC pada wanita PCOS anovulasi dikaitkan dengan tingkat ovulasi
60-85% dan tingkat kehamilan 30-40%. Penambahan metformin pada wanita yang
resisten CC secara signifikan memperbaiki tingkat ovulasi. Sebuah meta-analisis pada
ulasan Cochrane melaporkan manfaat yang signifikan pada metformin dibandingkan
dengan plasebo terhadap ovulasi pada wanita anovulasi dengan PCOS (Wonggokusuma,
2014).
Meskipun mekanisme aksi yang tepat tidak diketahui, obat pilihan untuk
menginduksi ovulasi pada PCOS adalah CC. Awalnya, dosis 50 mg/hari diberikan
selama 5 hari. Jika ovulasi terjadi tetapi tidak ada hasil kehamilan, 50 mg/hari selama 5
hari dilanjutkan untuk siklus berikutnya. Namun, jika ovulasi tidak terjadi setelah siklus
pertama, dosis dapat ditingkatkan menjadi 100 mg/hari selama 5 hari setidaknya 30 hari
setelah terapi sebelumnya. Perawatan lebih lanjut biasanya tidak dianjurkan setelah tiga
terapi sebelumnya; Namun, hingga enam siklus dapat dicoba sebelum terapi lebih lanjut

13
dipertimbangkan. Clomiphene menghasilkan kehamilan yang sukses sekitar 30%
namun, 20% dari kehamilan ini menghasilkan aborsi spontan. Efek samping dapat
meliputi pembesaran ovarium, sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS), kehamilan
ganda, hot flashes, dan distensi gastrointestinal (GI), kembung, dan ketidaknyamanan
GI (Williams, 2016). Prosedur teknologi reproduksi yang dibantu seperti hiperstimulasi
ovarium terkontrol dengan injeksi FSH yang diikuti dengan fertilisasi in vitro digunakan
untuk pasien yang tidak merespon terhadap CC, diet dan modifikasi gaya hidup (Kabel,
2016).

b. Anti Androgen
Terapi anti androgen telah digunakan sebagai monoterapi lini kedua dan sebagai
tambahan terapi dalam lini pertama dalam pengobatan PCOS. Spironolakton, flutamide,
dan finasteride adalah antiandrogen yang bekerja pada PCOS dengan menurunkan kadar
androgen, sehingga mengurangi tanda-tanda hirsutisme dan jerawat. Antiandrogen ini
juga dapat meningkatkan kadar lipid, yang dapat meningkat pada pasien dengan PCOS
(Ndefo et al, 2013).
Dua jenis anti androgen yang digunakan dalam manajemen PCOS yaitu
penghambat reseptor androgen seperti spironolakton, flutamid dan progestin generasi
ketiga, cyproterone acetate dan inhibitor 5-α reduktase seperti finasteride yang
mencegah konversi testosterone menjadi DHT. Spironolakton merupakan yang paling
banyak digunakan karena ketersediaannya dan profilnya yang aman dengan dosis awal
25 mg/hari yang dapat ditingkatkan hingga 200 mg/hari. Pada saat inisiasi,
spironolakton mungkin dikaitkan dengan ketidakteraturan menstruasi sementara atau
adanya bercak, nyeri payudara, dan kadang-kadang kelelahan atau ortostasis dari
penipisan volume. Flutamide tidak tersedia di beberapa negara dan jarang digunakan
karena kekhawatiran mengenai potensi hepatotoksisitasnya pada dosis tinggi (> 250
mg/hari). Bukti menunjukkan bahwa 1 mg/kg/hari efektif dan tidak hepatotoksik,
bahkan dengan penggunaan jangka panjang. Anti androgen secara signifikan
mengurangi hirsutisme dibandingkan dengan plasebo dan menormalkan siklus
menstruasi dan variabel endokrin-metabolik lebih baik daripada monoterapi dengan
metformin. Kemanjuran ditingkatkan ketika dikombinasikan dengan OCP (oral
contraceptive pills), metformin, atau anti-androgen lainnya (Ibáñez et al, 2017).
Spironolakton, dengan dosis 25 hingga 100 mg dua kali sehari, merupakan antiandrogen

14
yang paling umum digunakan karena keamanan, ketersediaan, dan biaya yang rendah.
Karena peningkatan risiko teratogenisitas pada janin laki-laki (melawan pembentukan
genital), kontrasepsi dianjurkan ketika pasien menggunakan antiandrogen untuk
pengobatan PCOS (Ndefo et al, 2013).

c. Pil Kontrasepsi Oral / Oral Contraceptive Pills (OCP)

Wanita dengan PCOS yang tidak mengharapkan kehamilan dapat
mempertimbangkan penggunaan kontrasepsi oral. Mekanisme kerja untuk OCP dalam
pengobatan PCOS terutama melalui pengaturan periode menstruasi. Obat-obatan ini
juga mengurangi hirsutisme, jerawat, dan menurunkan kadar androgen. Kombinasi
estrogen dan progestin adalah kontrasepsi oral utama yang digunakan dalam pengobatan
hirsutisme dan jerawat yang berhubungan dengan PCOS. Meskipun datanya jarang,
beberapa OCP baru mengandung progestin antiandrogenik, seperti drosperenone (Yaz)
dan dienogest (Natazia). Secara teoritis, obat ini lebih efektif untuk mengobati gejala
androgenik dibandingkan dengan formulasi terdahulu. Wanita dengan hirsutisme
biasanya melihat perbaikan klinis setelah sekitar 6 bulan perawatan dengan OCP. Data
juga menunjukkan bahwa kontrasepsi oral dapat dikombinasikan dengan antiandrogen
untuk efek sinergi (Ndefo et al, 2013).

d. Obat Antidiabetes Oral

Obat-obatan lain dapat ditambahkan dengan clomiphene untuk menghasilkan hasil
yang lebih baik untuk ovulasi. Obat antidiabetes dapat digunakan untuk meningkatkan
kesuburan, menurunkan resistensi insulin, dan mengurangi kadar androgen yang
bersirkulasi. Lebih banyak data tersedia untuk metformin daripada untuk
thiazolidinediones dalam mengobati PCOS (Ndefo et al, 2013). Penggunaan pengobatan
insulin-sensitizing seperti metformin dalam penanganan PCOS telah menjadi
ketertarikan yang besar. Penggunaannya dapat menurunkan resiko hiperinsulinemia,
diabetes tipe 2, dan sindrom metabolik. Pengurangan hiperinsulinemia juga telah
menunjukkan induksi ovulasi dan regulasi siklus menstruasi. Penggunaan metformin
pada remaja muda dengan PCOS dapat meregulasi siklus menstruasi dan mengurangi
efek hiperandrogenik. (Wonggokusuma, 2014).
Penggunaannya telah meningkat selama lebih 10 tahun meskipun tidak
dilisensikan untuk PCOS. Meta-analisis penggunaan metformin dengan atau tanpa
perubahan gaya hidup pada PCOS hingga Agustus 2014 menunjukkan adanya efek

15
menguntungkan pada BMI dan siklus menstruasi. Beberapa penelitian telah
menunjukkan manfaat jangka pendek metformin pada remaja PCOS yang sebagian
besar kelebihan berat badan atau obesitas. Hanya ada 2 penelitian observasional kecil
pada remaja PCOS non-obesitas dengan hiperinsulinemia menunjukkan peningkatan
ovulasi dan kadar testosteron dengan dosis sebesar 850 mg/hari. Secara keseluruhan,
metformin dikaitkan dengan ketidaknyamanan pencernaan, tetapi tidak ada efek
samping serius yang telah dilaporkan (Ibáñez et al, 2017).
Metformin disetujui oleh FDA untuk digunakan pada pasien berusia 10 tahun dan
lebih tua dengan diabetes tipe 2. Namun, metformin dapat menyebabkan efek samping
gastrointestinal, yang dapat membatasi penggunaannya di beberapa remaja. Efek
samping ini sering bersifat sementara dan dapat dikurangi dengan peningkatan dosis
perlahan hingga dosis maksimal yang dapat ditoleransi. Pasien dengan gangguan fungsi
ginjal, disfungsi hati, dan peminum alkohol memiliki peningkatan risiko asidosis laktat
dengan penggunaan metformin dan dengan demikian merupakan bukan kandidat yang
tepat untuk terapi ini (Wonggokusuma, 2014).
Antidiabetika Oral selain Metformin. Tiazolidinedion adalah pengobatan kelas
lain yang juga digunakan untuk pasien diabetes melitus dan termasuk rosiglitazone dan
pioglitazone. Agen-agen ini mengikat reseptor insulin pada sel di seluruh tubuh,
menyebabkan mereka menjadi lebih responsif terhadap insulin dan dengan demikian
menurunkan kadar glukosa serum dan insulin. Mirip dengan metformin, rosiglitazone
dan pioglitazone telah terbukti meningkatkan ovulasi pada beberapa pasien. Data
menunjukkan bahwa baik metformin dan rosiglitazone meperbaiki fungsi ovarium dan
hirsutisme pada pasien dengan PCOS. Namun, perbaikan rosiglitazone tampaknya lebih
baik daripada metformin dalam pengobatan hirsutisme dan memiliki toleransi pasien
yang lebih baik (Wonggokusuma, 2014). Dalam suatu meta-analisis membandingkan
pioglitazone dengan metformin di antara pasien PCOS, pioglitazone menunjukkan hasil
lebih efektif dalam mengurangi kadar insulin puasa dan metformin lebih efektif dalam
mengurangi berat badan (Ndefo et al, 2013).

e. Inhibitor Aromatase
Letrozole adalah inhibitor aromatase yang disetujui untuk pasien dengan kanker
payudara terkait hormon, tetapi juga telah diteliti untuk menginduksi ovulasi pada
PCOS. Inhibitor aromatase dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan resistensi

16
clomiphene atau untuk wanita yang bukan kandidat clomiphene maupun gonadotropin
karena risiko abnormalitas bawaan yang terkait dengan kelas obat ini (Ndefo et al,
2013).

f. Medroxyprogesterone asetat
Dalam rejimen dosis 5 hingga 10 mg setiap hari selama 10 hingga 14 hari setiap
bulan, medroxyprogesterone acetate (MPA) dapat digunakan untuk mengobati
amenorea atau perdarahan uterus disfungsional pada wanita dengan PCOS yang tidak
ingin dan tidak berisiko untuk hamil. Terapi progestin bulanan meniadakan proliferasi
endometrium yang abnormal tetapi tidak menekan produksi androgen ovarium. MPA
juga dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan profil lipid pada pasien dengan PCOS
(Ndefo et al, 2013).

g. Statin
Statin dipertimbangkan dalam pengobatan PCOS karena kemampuannya untuk
mengurangi kadar testosteron, serta kolesterol LDL, trigliserida, dan kolesterol total.
Sebagai perbandingan simvastatin dan metformin pada wanita dengan PCOS, kadar
testosteron total berkurang masing-masing sebesar 17,1% dan 13,6%. Simvastatin
memiliki efek superior dibandingkan dengan metformin tunggal, tetapi kombinasi ini
tidak ditemukan lebih unggul daripada simvastatin saja sebesar 15,1 % (Ndefo et al,
2013).

h. Terapi Kombinasi
Beberapa terapi kombinasi telah diinvestigasi untuk penanganan PCOS pada
remaja. Kombinasi yang direkomendasikan mencakup terapi metformin ditambah
kontrasepsi oral, terapi spironolakton ditambah kontrasepsi oral, metformin ditambah
spironolakton atau penggunaan dari ketiga kombinasi (Wonggokusuma, 2014).
Penurunan perlahan gejala PCOS dapat diperoleh dengan kombinasi insulin-sensitizing
dan generik anti-androgenik, kombinasi dosis rendah yang paling menjanjikan saat ini
mungkin adalah metformin (850 mg/hari), spironolakton (50 mg/hari), dan pioglitazone
(7,5 mg/hari). Kombinasi tiga ini tampaknya menormalkan risiko kardiovaskular dan
komposisi tubuh lebih banyak dari kombinasi hanya metformin dan anti-androgen saja
dan menghasilkan pola pasca perawatan yang lebih baik dalam sirkulasi androgen dan
laju ovulasi dari asupan kontrasepsi oral (Ibáñez et al, 2017).

17
 Kombinasi clomiphene dengan metformin dapat dicoba jika terapi tunggal gagal,
tetapi bukti peningkatan hasil terbatas. Clomiphene sendiri atau dalam kombinasi
dengan metformin dibandingkan dengan metformin tunggal dalam sebuah RCT
double-blind. Kelompok clomiphene (n = 209) menerima 50 mg setiap hari selama 5
hari dimulai pada hari ke-3 menstruasi; dosis ini dititrasi dengan 50 mg per siklus
hingga 150 mg. Dosis metformin (n=208) dititrasi hingga 1.000 mg dua kali sehari, atau
kombinasi kedua rejimen diberikan (n=209). Tingkat kelahiran hidup adalah 22,5%
pada kelompok clomiphene, 7,2% pada kelompok metformin, dan 26,8% pada
kelompok kombinasi. Secara keseluruhan, tingkat angka kelahiran hidup secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok kombinasi dan kelompok klomifen daripada pada
kelompok metformin (Ndefo et al, 2013).

18
 BAB V
PENUTUP

PCOS merupakan gangguan heterogen yang kompleks dengan etiologi yang tidak
pasti dan merupakan penyebab paling umum dari hiperandrogenisme pada wanita dan
gadis remaja. Fitur utama dari PCOS adalah anovulasi, hiperandrogenisme dan
resistensi insulin. Anovulasi menyebabkan menstruasi tidak teratur, amenore, infertilitas
terkait ovarium dan ovarium polikistik. Hiperandrogenisme menyebabkan jerawat dan
hirsutisme. Resistensi insulin sering dikaitkan dengan obesitas, DM tipe 2, dan kadar
kolesterol tinggi.
Karena penyebab utama PCOS tidak diketahui pasti, pengobatan diarahkan pada
gejalanya. Sasaran pengobatan harus mencakup memperbaiki anovulasi, menghambat
aksi androgen pada jaringan target, dan mengurangi resistensi insulin. Penurunan berat
badan membantu mengurangi androgen, luteinizing hormon (LH), dan kadar insulin.
Intervensi gaya hidup sebaiknya didasarkan pada kombinasi diet kalori, terapi kebiasaan
dan latihan yang intensif. Pengobatan PCOS harus diindividualisasikan berdasarkan
keinginan pasien untuk hamil.
Clomiphene Citrate (CC) adalah agen pertama yang digunakan dalam percobaan
untuk induksi ovulasi pada wanita oligomenore. Clomiphene telah menunjukkan hasil
terbaik dalam mengobati infertilitas, sedangkan data terbatas mengenai pengobatan
farmakologis gejala androgenik. Dua jenis anti androgen yang digunakan dalam
manajemen PCOS yaitu penghambat reseptor androgen seperti spironolakton, flutamid
dan progestin generasi ketiga, cyproterone acetate dan inhibitor 5-α reduktase seperti
finasteride yang mencegah konversi testosterone menjadi DHT. Penggunaan
pengobatan insulin-sensitizing seperti metformin dapat menurunkan resiko
hyperinsulinemia, diabetes tipe 2, dan sindrom metabolik, selain metformin juga dapat
digunakan tiazolidinedion, rosiglitazone dan pioglitazone. Kombinasi OCP
mengandung komponen estrogen (etinilestradiol) dan komponen progestin mengatasi
berbagai masalah pada remaja dengan PCOS. Beberapa terapi kombinasi telah
diinvestigasi untuk penanganan PCOS.

19
 DAFTAR PUSTAKA

Abasian, Z., Rostamzadeh, A., Mohammadi, M., Hosseini, M., & Rafieian-kopaei, M.
(2018). A review on role of medicinal plants in polycystic ovarian syndrome:
Pathophysiology, neuroendocrine signaling, therapeutic status and future prospects.
Middle East Fertility Society Journal. https://doi.org/10.1016/j.mefs.2018.04.005

Alsadi, B. (2014). Polycystic ovarian syndrome: Pathophysiology and infertility. World

Journal of Laparoscopic Surgery, 7(1), 23–27. https://doi.org/10.5005/jp-journals-
10033-1212

Cunningham, P. (2017). Pathophysiology, diagnosis and treatment of polycystic ovary

syndrome. Nursing Standard, 31(39), 44–51.

Ibáñez, L., Oberfield, S. E., Witchel, S., Auchus, R. J., Chang, R. J., Codner, E., … Lee,
P. A. (2017). An International Consortium Update: Pathophysiology, Diagnosis, and
Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescence. Hormone Research in
Paediatrics, 88(6), 371–395. https://doi.org/10.1159/000479371

Kabel, A.M. (2016). Polycystic Ovarian Syndrome: Insights into Pathogenesis,

Diagnosis, Prognosis, Pharmacological and Non-Pharmacological Treatment.
Journal of Pharmacological Reports, 1(1), 1–5.

Ndefo, U. A., Eaton, A., & Green, M. R. (2013). Polycystic ovary syndrome: a review of
treatment options with a focus on pharmacological approaches. P & T : A
Peer-Reviewed Journal for Formulary Management, 38(6), 336–355.

Rosenfield, R. L., & Ehrmann, D. A. (2016). The Pathogenesis of Polycystic Ovary

Syndrome (PCOS): The hypothesis of PCOS as functional ovarian
hyperandrogenism revisited. Endocrine Reviews, 37(5), 467–520.
https://doi.org/10.1210/er.2015-1104

Williams, T., Mortada, T., & Porter, S. (2016). Diagnosis and treatment of polycystic
ovary syndrome. American Academy of Family Physicians, 94(2), 106-113.

Wonggokusuma, G. (2014). The Pathophysiology and Treatment of Polycystic Ovarian

Syndrome-A Systematic Review. CDK-213/vol.41(2), 100–103.

20
Lampiran 1. Tabel pengobatan PCOS (Williams, 2016).

21