RESUMEN
PALABRAS CLAVE
pérdida del diente. Hoy se conocen pormenorizada- ca, pueden llevar a una mayor destrucción tisular que
mente las vías y los factores que, finalmente, desenca- la únicamente explicable por la acción de la PGE2. Por
denan tales procesos, y por ello distintas investigacio- ejemplo, el TNFα segregado por los macrófagos es
nes se han centrado en proponer fármacos que inhiban capaz de aumentar la acción de la COX2, promovien-
estas cascadas de forma coadyuvante al tratamiento do así la síntesis de mas PGE2. IL1ß también puede
periodontal con el fin de disminuir al máximo la infla- desencadenar por sí solo la producción de MMPs por
mación periodontal y la destrucción tisular. los fibroblastos y se ha visto cómo la IL6, en acción
sinergística con la PGE2, tiene efecto estimulador en
la regulación genética de la expresión de las MMPs.
INFLAMACIÓN PERIODONTAL
Y DESTRUCCIÓN TISULAR
B. DESTRUCCIÓN DE LOS TEJIDOS DUROS
A. DESTRUCCIÓN DE LOS TEJIDOS BLANDOS:
Progresivamente, la enfermedad avanza hacia planos
El ligamento periodontal es uno de los tejidos de ma- mαs profundos, consecuencia de la interacción entre
yor actividad metabólica del organismo y el metabo- la reacción inmune exagerada del huésped y la acción
lismo del colágeno representa la mayoría de esta acti- de los patógenos periodontales y es en este momento
vidad. La razón biológica tal vez esté relacionada con cuando la destrucción tisular empieza a afectar al hue-
la capacidad adaptativa ante las fuerzas oclusales, exis- so alveolar. En la destrucción del tejido óseo entran
tiendo un equilibrio similar al que ocurre en la remo- en juego otros factores, sobre todo relacionados con
delación del tejido óseo. En las lesiones periodonta- el metabolismo de los osteoclastos (factor de activa-
les, este equilibrio está interrumpido e incluso durante ción osteoclástica, algunas interleuquinas...), pero tam-
la gingivitis inicial, las fibras colágenas gingivales ya bién están presentes las prostaglandinas, que siem-
están empezando a degradarse para dar paso a la en- pre se han visto relacionadas con la reabsorción ósea.
trada de células inflamatorias. Cuando esta destruc- Miyauchi et al (35) han visto cómo la aplicación tópica
ción se cronifica, se puede producir el avance de la de 1 mg/ml de PGE2 aumentaba significativamente el
lesión hacia estructuras mαs profundas y después la número de osteoclastos en comparación con el grupo
destrucción de fibras colágenas del ligamento perio- control, mostrando una relación dosis-dependiente,
dontal, junto con el hueso alveolar de sostén. pero el mayor aumento en el número de osteoclastos
se observaba a 0,1 mg/ml. Ante una mayor presencia
La patogénesis de la enfermedad periodontal cursa, de PGE2 (2 mg/ml), no existían diferencias estadísti-
en el momento inicial de la destrucción tisular, con la camente significativas con respecto al grupo control,
degradación de los tejidos blandos gingivales, des- efecto también observado por otros estudios en fun-
trucción clínicamente apreciable como falta de inte- ción a la liberación de calcio (39), posiblemente debi-
gridad tisular en la encía, inflamación, enrojecimien- do a un proceso tóxico no específico sobre las células
to, hemorragia espontánea o ante estímulos mínimos... óseas. Otros estudios han visto (36) una mayor libera-
Hoy se sabe que el brazo efector final en este proceso ción de iones calcio y un aumento del número de os-
lo constituyen las metaloproteinasas (MMPs), que ca- teoclastos a dosis bajas de PGE2 y Rifkin et al (37) tam-
talizan la hidrólisis de colágeno y proteoglicano, los bién vieron cómo los osteoclastos duplicaban su
mayores componentes de la matriz extracelular. El número en presencia de PGE2, observando modifica-
papel de estos enzimas en la destrucción tisular ha sido ciones onduladas en la membrana, indicativas de ini-
demostrada numerosos estudios (1-4) y su relación con cio de reabsorción ósea. Se cree que, a nivel de la
la enfermedad periodontal estα muy bien documen- médula ósea, la PGE2 podría inducir la producción de
tada. células similares a los osteoclastos al estimular la fu-
sión de mononucleares precursoras (38), pero debe-
La expresión de estos enzimas viene regulada por la mos tener en cuenta que la PGE2 no tiene su origen, en
presencia de citoquinas como la PGE2, segregadas ante la enfermedad periodontal, en el propio hueso, sino
ciertos estímulos por las células inflamatorias locales en el tejido periodontal, de modo que los resultados
y que estimulan a los fibroblastos para que segreguen arrojados por estos estudios hacen pensar en que este
las MMPs. La PGE2 ha sido la mas estudiada a la hora mediador inflamatorio, originado en la encía y el teji-
de evaluar la destrucción tisular de las MMPs, pero no do periodontal superficial a causa de un estímulo ex-
es la única en desencadenar este proceso, sino que terno como es la aparición de LPS bacteriano ante una
existe una red de citoquinas que, de forma sinergísti- colonización, penetra en el tejido periodontal profun-
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AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal
do causando allí donde estα presente la reabsorción tromboxanos, prostaciclina y otras prostaglandinas,
ósea por medio del estímulo para la proliferación y como la PGE2 o la PGF2α, según la célula en que se dé:
diferenciación de osteoclastos. en las plaquetas, por ejemplo, la vía conduce a la sín-
tesis del TxA2; en el endotelio vascular, conduce a la
síntesis de prostaciclina; los mastocitos sintetizan PGD2,
C. PRINCIPALES FACTORES INVOLUCRADOS y los macrófagos implicados en la respuesta inmune
EN LA DESTRUCCIÓN TISULAR sintetizarían en una fase tardía PGE2 y F2α. Se trata bá-
sicamente de hormonas locales de vida breve que al-
A lo largo de la literatura, todos estos factores han sido teran la actividad de la célula donde son sintetizadas y
revisados e investigados, y se ha llegado a la conclu- de las células adyacentes. La naturaleza de estos efec-
sión de que, en la cascada inflamatoria de la destruc- tos varían de una célula a otra, a diferencia de las hor-
ción tisular están presentes muchas citoquinas que ac- monas globales, que tienen efectos mαs uniformes. Las
túan de forma sinérgica, destacando entre todas la prostaglandinas estimulan la inflamación, regulan el
prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaglandina F 2 α flujo sanguíneo local, controlan el transporte trans-
(PGF2α), leucotrieno 4 (LTB4) y factor activador de pla- membrana, modulan la transmisión sináptica e indu-
quetas (PAF). cen el sueño.
En primer lugar, existe una relación positiva entre los El mal llamado PAF tiene efecto sobre una gran varie-
niveles de PGE2 en el fluido crevicular y el incremento dad de células diana diferentes y se considera un me-
de la severidad y agresividad de la enfermedad, y se diador importante en estados inflamatorios como la
ha visto una relación con la tasa de pérdida de inser- destrucción periodontal, incluso a concentraciones
ción de los tejidos periodontales y con la destrucción muy bajas. Este mediador se genera en concierto con
del hueso alveolar. La PGE2 ha sido asociada a la pér- lípidos mediadores derivados del ácido araquidóni-
dida de inserción en enfermedad periodontal y sus co. Como sinergiza con estos mediadores amplifican-
niveles en fluido crevicular son mayores en pacientes do la respuesta inflamatoria, parece que ejerce un pa-
con periodontitis agresiva (9). pel crítico en la inflamación en procesos tanto agudos
como crónicos (16), aunque no existe mucha eviden-
Se ha descubierto su relación con otras citoquinas, cia científica de su acción todavía (17).
como la IL6 (10), muy implicada en la destrucción tisu-
lar, aunque la relación de esta con la PGF2α es mas fuer- Produce aumento de la permeabilidad vascular y ede-
te. También se ha visto relacionada la expresión de la ma. Es una importante quimiotaxina para los PMNs y
PGE2 con los niveles de IL1ß. macrófagos. Puede activar la fosfolipasa A2 (PLA2) y
producir por ello eicosanoides.
También se ha visto la relación que presenta con las
MMPs (11). Nishikawa et al (2002) han visto cómo la
PGE2, paradójicamente, puede inhibir la síntesis de la FÁRMACOS A EMPLEAR
MMP13 regulada por el TNFα.
A. INTRODUCCIÓN
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AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal
COX1 y COX2. Por ello, se ha especulado desde hace durante 6 semanas, observando que 14 días de en-
tiempo con la posibilidad de ejercer dicha acción a juague con ketorolaco controlaba la elevación de
nivel periodontal evitando o disminuyendo la destruc- PGE2 en el fluido crevicular. Sin embargo, no se ob-
ción tisular. Hemos visto como está relacionada la COX2 servaban cambios detectables en los niveles de PGE2
en la síntesis de prostanoides implicados en la infla- a las 12 horas siguientes del primer enjuague (18).
mación. Sin embargo, la mayoría de los fármacos AINEs — Offenbacher et al (1992) evaluaron en perros
son inhibidores de ambas isoenzimas, aunque varían beagle los efectos en comparación de: tres formu-
en el grado de inhibición de cada una de ellas (en laciones diferentes de ibuprofeno, naproxeno sis-
paréntesis aparece la razón COX1/COX2): témico, flurbiprofeno tópico o placebo durante 6
— Relativamente selectivos de COX1: ácido acetil sa- meses. Llevaron a cabo mediciones en cuanto a los
licílico (166), indometacina (60), sulindaco (100), cambios en la pérdida de hueso, viendo que el ín-
piroxicam (250), tolmetín (175). dice de pérdida en animales no tratados era del
— Menos selectivos para la COX1: ibuprofeno (15) y 38%, mientras que en el los grupos test variaba del
paracetamol (7,5). 21 al 36.9%, una variación no significativa, aunque
— Equipotentes sobre ambas enzimas: naproxeno veían una significativa disminución del nivel de
(0,6), flurbiprofeno (1,3), diclofenaco (0,7), nabu- PGE2 en el fluido crevicular (19).
metona (1,4). — Abramson et al (1992) evaluaron el efecto del
— Más selectivos para la COX2: nimesulida (0,018), flurbiprofeno sistémico en 21 pacientes. No reali-
celecoxib y rofecoxib. zaron mediciones clínicas, aunque observaron que
la PGE2 y el tromboxano A2 se mantuvieron cons-
Tenemos así AINEs no selectivos y selectivos de la tantes desde el día 29 al 50. El flurbiprofeno des-
COX2. aparece a los 7 días del organismo sin efectos se-
cundarios (20).
— Li et al (1996) estudiaron el efecto del ketoprofeno
NO SELECTIVOS tópico en 8 primates (Macaca Rhesus) durante 6
meses. Se trata de un estudio muy completo en el
La capacidad de un AINE de inhibir la COX2 explica- que, por un lado, se hicieron mediciones óseas
ría su acción terapéutica, y la capacidad de inhibir la mediante radiografía digital, encontrando incluso
COX1, los efectos secundarios. Por lógica, nuestro ob- aumento del nivel óseo en comparación con la pér-
jetivo sería la inhibición específica de la acción COX2, dida observada en el grupo placebo, a los 3 y 6
que es la implicada en la producción de los prostanoi- meses. Por otro lado, estudiaron sus efectos en los
des, y por ende, de las citadas PGs y, sin embargo, en niveles tisulares de distintos mediadores, viendo
muchos estudios, se han venido empleando desde el que:
principio distintos AINEs (la mayoría no COX-especí- • LTB4 y PGE2 disminuían, lo cual resulta paradóji-
ficos) con resultados bastante alentadores. co dado que el LTB4 no se obtiene por medio de
la COX.
En este sentido se han aplicado distintos fármacos pre- • IL1ß y TNFα: no mostraban cambios significati-
sentes en todos los grupos antes descritos, desde la vos (21).
indometacina, como menos selectiva al flurbiprofeno, — O’Brien et al (1996) estudiaron los efectos de ibu-
que tiene una acción equitativa para las dos isoformas. profeno de forma controlada con un placebo en 12
Los resultados de estos estudios tienen como clara pacientes durante 2 semanas. No realizaron medi-
conclusión la reducción de los niveles de PGE2 en los ciones clínicas, pero observaron los altos niveles
tejidos periodontales, pero, como se ve en algunos, no de PEG2 y LTB4 en los tejidos periodontales des-
ejercen ningún efecto significativo sobre otros media- pués de una cirugía. Concluyen que el ibuprofeno
dores como la IL1ß, la IL6 o los LTB4, ante los cuales puede inhibir satisfactoriamente la PGE2 y reducir
hay datos muy contradictorios. Aunque algunos estu- estos efectos, pero no tiene efecto como el LTB4
dios son muy alentadores en cuanto a las mediciones como es lógico (22).
clínicas radiográficas (para la medición de la pérdida — Jeffcoat et al (1995) llevaron a cabo un completo
de hueso), hay otros que no ven efectos positivos y los estudio en 55 pacientes durante 6 meses, a los que
plazos de seguimiento son muy variables: distribuyeron en tres grupos: enjuagues de keto-
— Preshaw et al (1998) realizaron un estudio en 42 rolaco con una tableta de placebo, enjuagues de
pacientes evaluando los efectos del Ketorolaco tó- placebo con tabletas de flurbiprofeno y placebo en
pico (enjuague) en comparación con un placebo cápsula y enjuague. Realizaron mediciones clínicas
mediante radiografías, viendo en el grupo del como nefropatía analgésica, que puede llevar a la ne-
flurbiprofeno una pérdida mayor que en el grupo crosis papilar renal. Actualmente, hay estudios que ven
del ketorolaco. Además vieron una reducción sig- indicios de que el paracetamol y otros AINEs podrían
nificativa en el nivel de PGE2, concluyendo que la estar relacionados con estos efectos.
aplicación de ketorolaco preservaría mas hueso
alveolar que el flurbiprofeno sistémico (23).
— Cavanaugh et al (1998) evaluaron los efectos del SELECTIVOS
ketorolaco en enjuagues en 55 pacientes durante
6 meses. Llevaron a cabo mediciones clínicas me- Aunque inicialmente se considerara a la PGE2 como
diante radiografías de aleta de mordida, pero no molécula fundamental en la mediación de la destruc-
vieron grandes efectos. Estudiaron los niveles de ción tisular inflamatoria, posteriormente se fueron des-
PGE2 e IL1ß en el fluido crevicular, viendo los cla- cubriendo nuevos mediadores que también estaban
ros efectos sobre la PGE2 pero no sobre la interleu- implicados. Por otro lado, se descubrieron las isofor-
quina (24). mas de la COX. Con el avance en el conocimiento de
— Abramson et al. (1992) vieron cómo la administra- las cascadas de la inflamación, se vio que los datos tan
ción parenteral de flurbiprofeno reducía momen- alentadores que arrojaban los estudios sobre los AINEs
táneamente (durante la administración) las concen- no selectivos eran sólo aplicables a la disminución de
traciones de TxB2 y PGE2 en el fluido crevicular de los niveles de la PGE2, pero no en cuanto a otros me-
pacientes con periodontitis leve (no agresiva, por diadores como la PGF2α, los leucotrienos, el PAF o la
ejemplo) (25). IL6, como vieron distintos estudios. Muy pocos estu-
— Blom et al (1997) han visto cómo la indometacina dios mostraban, por ejemplo, claros descensos en la
es capaz de reducir significativamente los niveles secreción de IL6 (implicada también junto con la PGE2
de PGE2 pero no la IL6, aunque este estudio se cen- en la producción de MMPs) mediante indometacina,
traba en la enfermedad de Alzheimer (26). por ejemplo (10), mientras que la mayoría concluían
que los AINEs no selectivos tenían poco o ningún efecto
Efectos secundarios y reacciones adversas: en la ma- sobre su secreción (26-28). Otros estudios (22) veían
yoría de los pacientes no se producen ningún tipo cómo estos fármacos no tenían ningún efecto sobre la
de efectos secundarios importantes. En principio, si otra vertiente del metabolismo del ácido araquidóni-
no existe ninguna intolerancia al fármaco por parte co, aquella que generaba los leucotrienos. Realmente
del paciente, sólo a dosis altas y continuadas en el no se sabe con certeza por qué algunos AINEs como
tiempo suelen aparecer reacciones adversas. Estas la indometacina son incapaces de regular la secreción
reacciones son más frecuentes a nivel gastrointesti- de IL6, pero se piensa que posiblemente se deba a la
nal (las náuseas y las molestias o dolor de estómago acción de estos fármacos en otras cascadas de la infla-
son las más frecuentes). En algunas ocasiones se mación. En el caso concreto de la indometacina, pare-
puede producir diarrea y rara vez, hemorragia di- ce que no tiene efecto inhibitorio sobre la regulación
gestiva. Los pacientes que utilizan piroxicam o del NFκB su efecto sobre la expresión de la IL6. Se cree
meloxicam tienen un mayor riesgo de hemorragia que la PGE2 producida vía COX2 (mediante la IL1ß),
gástrica. Con diclofenaco y naproxeno el riesgo es contribuye a la producción de IL6, estando IL6 y PGE2
menor, con ibuprofeno el riesgo es aún menor y con implicadas en la destrucción tisular y siendo por tanto
nimesulida es mínimo. Estas reacciones se deben a la necesario inhibir ambas.
inhibición de la COX1, que actúa inhibiendo la secre-
ción ácida. Los inhibidores de la COX no selectivos pueden dis-
minuir la producción de IL6 en células humanas de
También se describen reacciones cutáneas, aunque es diferente forma según el tipo de célula, pero no hay
raro en los fármacos citados. un efecto unificado de inhibición de la secreción de
IL6 por estos fármacos. En el caso de los antiCOX2,
Otros efectos secundarios que se pueden producir parece que la inhibición de la PGE2 puede ser simple-
sería a nivel renal, pues existen prostanoides implica- mente una parte del mecanismo de acción de estos
dos en el mantenimiento de la hemodinámica renal y, fármacos, que también implica la inhibición de la se-
más concretamente, de la vasodilatación compensato- creción de IL6.
ria mediada por PGE2 en respuesta a la acción de la
noradrenalina o de la angiotensina II. Se podría pro- Desde que empezaron a aparecer AINEs más selecti-
ducir en un consumo prolongado lo que se conoce vos de COX2 en el mercado, distintos autores comen-
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AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal
zaron a evaluar los distintos fármacos en este campo, tan eficaces como los no selectivos, pero sin efectos
empezando por inhibidores selectivos que ni siquiera secundarios como los gastrointestinales. Reciente-
había salido al mercado. Algunos ni siquiera eran to- mente, el inhibidor de la COX2 celecoxib (Celebrex)
talmente selectivos de la COX2, como el caso de la parece ser una esperanza importante para el trata-
nimesulida, pero recientemente aparecen estudios miento y prevención del cáncer, y es actualmente el
evaluando los efectos de fármacos como el Celecoxib centro de atención de más de 40 ensayos clínicos del
o el Rofecoxib: National Cancer Institute. Sin embargo, con la recien-
— Tipton et al (2003) hicieron una innovación e inclu- te retirada voluntaria del mercado de rofecoxib
yeron en su estudio (sobre fibroblastos gingivales (Vioxx) por preocupaciones de que puede aumen-
in vitro) la valoración de la acción de la IL6 estimu- tar el riesgo de problemas cardiovasculares, muchos
lada por la IL1ß en la respuesta inflamatoria. En su profesionales se están preguntando si todos los in-
estudio, compararon el efecto de la indometacina hibidores de la COX2 podrían plantear problemas
con el ejercido por antiCOX2 (rofecoxib y cele- similares de inocuidad. Según las casas farmacéuti-
coxib) tanto sobre la IL6 como sobre la PGE2, en- cas, parece que Vioxx y Celebrex difieren sustan-
contrando que los niveles de PGE2 descendían en cialmente en su composición molecular y en el tiem-
ambos grupos pero que la IL6 sólo se reducía en el po que permanecen en el organismo. Se piensa que
grupo de los antiCOX2. De hecho, en algunos casos difieren en su grado de especificidad a la COX2 y
de indometacina incluso aumentaba su secreción. actividad inhibidora y, probablemente lo que es más
Concluyen que si bien los AINEs no selectivos dis- importante, en sus interacciones con blancos que no
minuyen la secreción de PGE2, su efecto no es tal sean la COX2. La experiencia con Vioxx, no obstante,
con respecto a la IL6, cosa que sí se observa con los es un valioso recordatorio de que, a pesar de su his-
anti COX2 (29). toria de inocuidad, todos los medicamentos tienen
— Vardar et al (2003) realizaron un estudio sobre 30 algún riesgo. La decisión de recetar o estudiar un me-
pacientes con periodontitis crónica evaluando el dicamento en un ensayo clínico requiere que se pon-
naproxeno (no selectivo) en comparación con la deren cuidadosamente los riesgos y beneficios po-
nimesulida (muy selectivo de COX2) y vieron cómo tenciales. Es precisa una mayor investigación acerca
la nimesulida disminuía significativamente los ni- de estos fármacos antes de aplicarlos indiscrimina-
veles tisulares de PGF2α, pero no mucho los de PGE2. damente.
Llevaron a cabo mediciones clínicas en las que no
vieron muchas diferencias en comparación con el
placebo (30). C. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS
— Holzhausen et al. (2002) realizaron un estudio de
seguimiento de 30 días en ratas acerca del efecto Con el fin de inhibir la vía inflamatoria dependiente
del celecoxib en la pérdida ósea y vieron cómo esta de los leucotrienos, que implica la acción del enzi-
disminuía significativamente (31). ma LOX sobre el ácido araquidónicos, es preciso em-
— Vardar et al (2005), en un estudio posterior, evalua- plear otros fármacos. Algunos autores, de hecho, han
ron el efecto de antiCOX2 y antileucotrienos (áci- especulado sobre la posibilidad de que, al inhibir
dos grasos omega-3) en los niveles de PGE2, PGF2α, la vía COX, se acumulan las moléculas de ácido ara-
LTB4 y PAF y vieron que, individualmente, los fár- quidónico y es fácil que todo el equilibrio se desvíe
macos citados presentaban un efecto parcial poco a una mayor producción de leucotrienos, que tam-
significativo pero, en combinación, presentaban una bién tienen su importancia en la respuesta inflama-
acción sinergística bastante eficaz, consiguiendo toria.
niveles muy similares a los del grupo control. En
cuanto a la PGF2α, consiguieron reducciones en los Con este fin se han venido empleando distintos fár-
niveles, aunque no fueron estadísticamente signifi- macos, sobre todo derivados de ácidos grasos de pes-
cativas. Vieron cómo el PAF era inhibido en mayor cado como son el ácido eicosapentanoico (EPA) y do-
proporción con el celecoxib que con los antileuco- cosahexanoico (DHA). Estos dos fármacos compiten
trienos (32). con el ácido araquidónico y evitan su metabolismo, so-
bre todo en las vías LOX, pero también ejercen un con-
Efectos secundarios y reacciones adversas: inicial- trol parcial sobre las COX, con lo que se producen pros-
mente, los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 se con- taglandinas de serie 3 (PG3) y leucotrienos de serie 5
virtieron en una importante alternativa en el arsenal (LTB5), que no presentan casi ningún efecto inflama-
de los antiinflamatorios no esteroideos, considerados torio. Aparte, los EPA sustituyen al ácido araquidóni-
co, con lo que disminuyen los niveles de glicerofosfo- efecto quelante sobre los cationes (38). Se han visto
colina, una importante fuente de lyso-PAF, el precur- en literatura:
sor del PAF. — Reddy et al (1995): El alendronato inhibe la pérdi-
da de densidad ósea en periodontitis inducida por
Hay otros fármacos que directamente inhiben la 5-LOX, ligaduras en perros, aunque los efectos en cuanto
inhibiendo la síntesis de todos los leucotrienos. Un parámetros clínicos fueron mínimos (39).
ejemplo es el zileuton, aún en fase de investigación. — Denoyelle et al (2003): El bifosfonato zoledronic
Se sabe poco aún de esta posibilidad y es necesaria reduce la expresión de la COX2 y por tanto la se-
una mayor investigación. creción de PGE2 (40).
— Vardar et al (2005), en el estudio antes citado, ven — Buduneli et al (2004): Es posible que los bifosfona-
cómo los antiCOX2, obviamente, tienen poco o nin- tos inhiban la reabsorción ósea mediante el control
gún efecto sobre los leucotrienos (el LTB4), pero el de la PGE2 y la destrucción del tejido conectivo re-
empleo de ácidos grasos omega-3 los reducía sig- duciendo la actividad de las MMPs (41).
nificativamente (32). — Mundy et al (2001): Especulan que los bifosfonatos
— Alam et al (1991) han visto cómo ratas alimentadas inhiban la acción osteoclástica promoviendo su
con una dieta rica en ácidos omega 3 presentaban apoptosis (42).
un descenso en los niveles gingivales de ácido ara-
quidónico, PGE2 y LTB4 (33). En asociación, tetraciclinas y bifosfonatos parecen te-
ner un efecto sinergístico y han sido estudiados en
modelos animales, viéndose una reducción en la sín-
D. OTROS FÁRMACOS INVESTIGADOS tesis y liberación de MMPs, pero se han hecho pocos
estudios evaluando se efecto sobre otros mediadores
TETRACICLINAS como la PGE2.
— Budunelli et al (2004) realizaron un estudio sobre
Desde hace tiempo estos fármacos se han venido apli- animales evaluando los efectos de los fármacos so-
cando en Periodoncia con fines antimicrobianos, pero bre los mediadores mas implicados en la destruc-
recientemente se ha visto que presentan un efecto an- ción periodontal (PAF, PGE2, PGF2α y LTB4.) y vie-
tiinflamatorio añadido. Se cree que eliminan la inhibi- ron cómo los fármacos ejercía una acción conjunta
ción de la síntesis de colágeno, pero también se cree sinergística al disminuir los niveles de los media-
que es posible que afecten el metabolismo de los fos- dores estudiados (41).
folípidos de membrana, precursores de ácido araqui- — Llavaneras et al (2001) vieron como, por sí solos,
dónico. los bifosfonatos y las tetraciclinas conseguían lige-
— Se ha visto que bajas dosis de tetraciclinas son ca- ras reducciones den los niveles de MMPs y casi
paces de reducir los niveles de prostaglandinas y nulos efectos a nivel clínico pero, en conjunción, sí
fosfolipasa A2, y también de MMPs (34,35). se veían cambios clínicos y reducciones significa-
— Ramamurthy et al (2002) han visto reducciones sig- tivas en los niveles de MMPs (43).
nificativas en los niveles de MMPs y mediadores — Yaffe et al. (2003) también han visto este efecto si-
inflamatorios tras la aplicación de tetraciclinas (36). nergístico en comparación con la aplicación de los
— Bezerra et al (2002): Concluyen que la doxiciclina productos sin combinar (44).
inhibe la destrucción ósea alveolar (37).
Actúan modulando la respuesta del huésped reducien- La mayoría de los estudios revisados se basan en el
do el reclutamiento y la actividad de los osteoclastos. estudio de los efectos de los fármacos sobre los nive-
El alendronato sódico es un ejemplo, y actúa como un les de concentraciones de los mediadores inflamato-
agente antiosteolítico produciendo modificaciones rios citados, pero existe muy poca evidencia científica
estructurales en la membrana del osteoclasto en el del efecto de dichos fármacos sobre los hallazgos clí-
momento de la reabsorción. Tienen una gran afinidad nicos periodontales, sobre todo en humanos.
por los cristales cálcicos y han sido empleados en el — Offenbacher et al (1992), en un estudio antes cita-
tratamiento de PAGET, hipercalcemia maligna.... Ade- do, vieron cómo el empleo de AINEs no selectivos
más, parecen inhibir la acción de las MMPs por este (ibuprofeno, naproxeno sistémico y flurbiprofeno
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AINEs como tratamiento coadyuvante de la enfermedad periodontal
tópico) producía cambios poco significativos en mediadores de la inflamación, pero se han llevado a
cuanto a la pérdida ósea, viendo que el índice de pér- cabo pocos estudios en humanos evaluando paráme-
dida en animales no tratados era del 38%, mientras tros clínicos, lo que sería definitivo para determinar
que en el los grupos test variaba del 21 al 36.9% (19). la idoneidad de la aplicación de una terapia antiin-
— Jeffcoat et al (1995) realizaron mediciones clínicas flamatoria con el fin de frenar la pérdida de inser-
mediante radiografías, viendo en el grupo del ción periodontal y la reabsorción ósea alveolar una
flurbiprofeno una pérdida mayor que en el grupo vez instaurado el tratamiento periodontal, sobre todo
del ketorolaco, concluyendo que la aplicación de en casos de periodontitis agresiva, en los que se ob-
ketorolaco preservaría mas hueso alveolar que el serva una destrucción tisular exagerada por parte del
flurbiprofeno sistémico (23). huésped, muchas veces relacionada con una altísima
— Li et al (1996) estudiaron el efecto del ketoprofeno presencia observada de PGE2. Serían necesarios mas
y llevaron a cabo mediciones óseas mediante ra- estudios llevando a cabo un seguimiento fiable como
diografía digital, encontrando incluso aumento del mínimo a 6 meses, evaluando parámetros clínicos y ra-
nivel óseo en comparación con la pérdida obser- diográficos.
vada en el grupo placebo, a los 3 y 6 meses (22).
— Cavanaugh et al (1998) evaluaron los efectos del A la luz de los artículos revisados, parece lógico que
ketorolaco en enjuagues en 55 pacientes durante 6 el mejor camino por ahora en la inhibición de la cas-
meses. Llevaron a cabo mediciones clínicas median- cada inflamatoria que acarrea la destrucción tisular
te radiografías de aleta de mordida, pero no vieron sería la inhibición selectiva de la COX2 mediante fár-
grandes efectos (24). macos como el celecoxib (no el rofecoxib), con lo que
— Vardar et al (2003) evaluaron en un estudio compa- inhibiríamos la creación de PGE2 y PGF2α (y también
rativo de doble ciego (controlado con placebo) los PAF e IL6 por otras vías poco claras todavía), pero tam-
efectos clínicos de la aplicación en pacientes perio- bién por inhibición de la 5-LOX, es decir, por la inhibi-
dontales tratados con terapia no quirúrgica, por un ción de la síntesis de leucotrienos, que también se
lado, de nimesulida (relativamente selectivo de encuentran asociados a la destrucción periodontal. Es
COX2) y de naproxeno por otro (no selectivo) y es- mas, si no añadimos fármacos que inhiban la LOX y
tudiaron la evolución de parámetros periodontales sólo inhibimos la COX2, el equilibrio metabólico del
(profundidad de sondaje y nivel clínico de inser- ácido araquidónico puede decantarse por una mayor
ción, índice de placa e índice de sangrado papilar) obtención de leucotrienos, con lo que los efectos so-
a 10 días y 3 meses en 30 pacientes con periodon- bre la inflamación tisular serán nulos. En cualquier
titis crónica, encontrando mejores resultados en el caso, estos fármacos siempre se deberán aplicar en
grupo de la nimesulida por ser quizá mas selectivo conjunción con un tratamiento periodontal adaptado
de la COX2: al paciente y al tiempo de periodontitis que presen-
• Profundidad de sondaje y nivel clínico de inser- ta, teniendo en cuenta la eventualidad del uso de an-
ción disminuyeron pero sólo significativamente tibióticos y antisépticos orales y sus posibles interac-
a los 3 meses. ciones farmacológicas tanto con la medicación que
• Índice de placa: disminuyó a los 10 días y 3 meses. se prescriba como con la que el paciente se halle to-
• Índice de sangrado papilar: Mostró una dismi- mando.
nución muy significativa a los 10 días, aunque
volvió a aumentar en el grupo del naproxeno a El fármaco a aplicar sería, en el campo de los inhibi-
los 3 meses. dores de la COX2, el celecoxib y, en el de la LOX, en
— Holzhausen et al (2002): vieron cómo la aplicación principio los comentados EPA y DHA, pues, aunque
del celecoxib en ratas con enfermedad periodon- existen nuevos fármacos posiblemente mas selecti-
tal disminuía significativamente la pérdida ósea vos, todavía están en fase de experimentación. Sin em-
en comparación con el grupo control. Sin embar- bargo, aún esta en el aire la inocuidad de los AINEs
go, las diferencias eran sólo significativas a los 18 específicos de la COX2 y puede que el celecoxib no
días (31). sea tan inofensivo como se cree por ahora, como ocu-
rrió con el rofecoxib. Aún es necesaria mas investi-
gación acerca de los efectos de estos fármacos a lar-
CONCLUSIONES go plazo.
La mayoría de los estudios observados sólo se centran Por supuesto, la vía de administración de elección de-
en los efectos que los fármacos tienen a nivel de los berá ser sistémica. Podría plantearse el empleo coad-
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