Anda di halaman 1dari 125

Cedera dan Kematian Sel

Ed Friedlander, M.D., Pathologist


(http://www.pathguy.com)
Translated by Jum’atil Fajar
Learn First
• Nekrosis adalah perubahan anatomis yang
disebabkan oleh kematian sel yang tidak normal
dalam tubuh makhluk hidup. Mikroskop cahaya
pertama membuktikan bahwa sebuah sel yang
mati intinya mengecil dan terfragmentasi.
• Sebagian besar nekrosis disebabkan oleh
kehilangan suplai darah ke bagian dari tubuh.
Hipoksia adalah ketidakmampuan tubuh untuk
mengeluarkan fosforilasi oksidatif.
• Nekrosis koagulasi mempertahankan batas sel.
• Nekrosis liquefaksi biasa terjadi sesudah
kehilangan seluruh darah yang menuju ke
otak, atau bila netrofil memakan jaringan
sebagaimana yang terjadi pada sebagian besar
infeksi bakteri.
• Nekrosis kaseosa adalah hancurnya jaringan, dan
paling sering terjadi pada tuberculosis.
• Nekrosis lemak enzimatik disebabkan oleh aksi
dari lipase pancreas pada lemak pinggang.
• Apoptosis adalah aktivasi program kematian sel-
tunggal, seringkali atas perintah dari program
perkembangan atau sel T-killer atau pada kondisi
cedera sel yang sublethal, dengan kata lain, tubuh
menyingkirkan sel-sel yang tidak diinginkan.
• Hipertrofi berarti sel-sel tumbuh menjadi lebih
besar.
• Hiperplasia berarti pertumbuhan sel-sel menjadi
lebih banyak.
• Atrofi berarti organ menjadi mengecil.
• Metaplasia adalah perubahan dari satu jenis
jaringan menjadi jenis lain yang normal,
karena gen-gen telah dinyalakan secara
fisiologis dan/atau dimutasi.
• Anaplasia adalah sel-sel yang aneh. Ini berarti
bahwa genom menjadi tidak stabil.
• Displasia adalah anaplasia yang mengecil dan
dibungkus oleh sebuah epitel, dengan kata
lain prekanker. Definisi dan pengertian ini akan
menjadi penting ketika kita mendiskusikan
neoplasia – pembentukan organ baru yang
tidak berguna
APA YANG MEMBUAT SEL TERLUKA?
Skin necrosis, Brown recluse spider bite
• Nekrosis adalah kematian dari sel sebelum
kematian dari organisme, dan dia dapat dilihat
(secara kasat mata dan/atau secara
mikroskopik).
• Hipoksia, atau kehilangan kemampuan untuk
membawa pernapasan aerobic oksidatif yang
mencukupi, adalah penyebab terbanyak dari
cedera dan kematian sel. Hal ini masih
menjadi model.
Penyebab hipoksia
• Iskemia (“hipoksia iskemik”; “hipoksia stagnan”):
kehilangan aliran darah arteri
– Penyebab local
• Tertutupnya arteri yang membawa darah segar
• Tertutupnya vena yang memungkinkan darah untuk
keluar, sehingga darah segar dapat masuk
• Adanya hubungan antara darah arteri disuatu tempat
(“sindrom pencurian”; sindrom “Robin Hood”)
– Penyebab sistemik
• Kegagalan jantung untuk memompa darah dalam jumlah
yang mencukupi
• Hipoksemia: terlalu sedikit oksigen yang tersedia
dalam darah
– Masalah oksigen (“Hipoksia hipoksik”)
• Terlalu sedikit oksigen di udara
• Gagal untuk memventilasi paru-paru secara baik
• Kegagalan paru-paru untuk mengoksigenasi darah secara
baik
• Kegagalan jantung untuk memompa cukup darah melalui
paru-paru
• Ruang mati di paru-paru bertambahah sangat banyak (ada
udara tetapi tidak ada darah, biasanya karena
tromboembolus paru)
– Masalah hemoglobin (“hipoksia anemia”)
• Tidak adekuatnya massa sel darah merah yang
bersirkulasi (“anemia”)
• Ketidakmampuan hemoglobin untuk membawa oksigen
(keracunan karbon monoksida, methemoglobinemia)
• Hemoglobin yang “tinggi affinitasnya” yang tidak akan
melepaskan oksigen mereka ke jaringan.
– Kegagalan sitokrom (“hipoksia histotoksik”)
• Keracunan sianida
• Keracunan dinitrophenol
• Keracunan bahan lain
Belum diketahui mengapa sel harus mati hanya
karena mereka tidak dapat melakukan
pernapasan aerobic. Lihat dibawah.

• Neuron mengalami frank nekrosis sesudah kekurangan


oksigen selama 3-5 menit pada suhu normal (dan
secara klinis, kerusakan otak terjadi dalam interval
yang lebih singkat)
• Sel-sel otot jantung dapat bertahan sampai 30-60
menit
• Sel-sel hati dan sel-sel tubulus ginjal dapat bertahan
selama 1-2 jam tanpa oksigen sebelum mereka
mengalami kerusakan yang irreversible
• Sebuah kaki dapat bertahan selama beberapa jam
• Nutrisi yang buruk mempengaruhi sel
sebagaimana orang biasa. Sel-sel yang
berbeda bereaksi secara berbeda terhadap
kondisi kelaparan. Sebagai contoh, kekurangan
glukosa menghasilkan kerusakan otak yang
sama dengan hipoksia. Sel-sel yang lain Cuma
mengecil dan mati.
• Agen-agen infeksius mencederai sel dengan
berbagai macam cara.  Topik “Penyakit Infeksi”
• Cedera imun (dengan kata lain, antibody atau T-
cell mediated).
• Agen-agen kimia dan agen-agen fisik meliputi api,
pembekuan, listrik, trauma tekanan, dan radiasi
yang mengionisasi adalah penyebab cedera sel
yang tidak terlalu sulit untuk dianalisa.
CEDERA HIPOKSIA
• Pada cedera hipoksia, rangkaian kejadian cedera
dan kematian sel masih mengungkapkan
rahasianya.
• Perubahan pertama adalah kehilangan produksi
ATP oleh mitokondria. Kandungan ATP seluler
menurun secara cepat dan berhenti bekerja.
(Sebagai contoh, sebuah serat otot jantung
berhenti berdenyut dalam waktu 60 detik
sesudah berhentinya aliran darah).
• Rangkaian kejadian mematikan mungkin
dimulai dengan pergantian ke metabolism
anaerobic. Peningkatan jumlah AMP
merangsang glikolisis anaerobic, glikogen
berkurang, asam laktat dan fosfor
berakumulasi, dan pH sel menurun secara
drastic, menghancurkan protein.
• Ketika sel menjalani metabolism anaerobic, untuk
beberapa alas an membrane sel kehilangan
kemampuan untuk menahan sodium dan air yang
berdifusi ke dalam sel. Mungkin ada sebagian hidrolisis
dari makromolekul yang berlangsung segera, dan hal
ini meningkatkan tarikan osmotic. Terjadi
pembengkakan seluler akut (“cellular edema”).
Sebagian besar cairan ini berada dalam reticulum
endoplasma, dan hal ini terlihat sebagai dilatasi pada
mikroskop electron. Pada waktu yang sama, pompa
sodium gagal karena kekurangan ATP. Sodium
memasuki sel dan potassium keluar. Enzim mulai
tumpah dari sitoplasma ke aliran darah.
• Berikutnya, ribosom mulai terlepas dari
reticulum endoplasma kasar. Translasi RNA
berhenti. Mikrovili (jika ada)
mendatar, gelembung terbentuk pada
permukaan sel, dan membrane dari organel
yang hancur membentuk gambaran lapisan
tahan air (seperti myelin) dalam sitoplasma
yang cedera.
Myelin figures, Chinese pathology site
Myelin figures, Acute muscle cell injury
• Sampai titik ini, semua perubahan bersifat
reversible jika fosforilasi oksidatif dipulihkan.
Tanda yang membedakan dari cedera hipoksia
yang irreversible yang dini dalah “pengapuran
dari mitokondria”. Mitokondria menjadi
permeable terhadap kalsium (bahan-bahan yang
lain juga masuk dan keluar), yang bergabung
dengan fosfat setempat (ADP & ATP) sebagai
sebuah “amorphous density” yang tidak larut. Hal
ini membuat mereka rusak secara permanen.
• Pada waktu yang sama, lisosom juga rupture
dan mulai mencerna sel. Jelasnya, ketika gen
sudah menjadi potongan-potongan kecil,
kerusakan sudah irreversible.
• Perubahan inti merupakan tanda pembeda pada
mikroskop cahaya bagi cedera yang irreversible.
Pyknosis adalah pengecilan dan penggelapan inti
karena terlalu rendahnya pH. Tanda yang
meyakinkan yang lain dari kematian sel meliputi
karyorrhexis, atau fragmentasi dari nucleus yang
mengecil (menjadi “debu inti”), dan karyolysis,
yang sederhananya berarti bahwa tidak ada
satupun inti yang dapat dilihat lagi, kecuali kabut
tipis yang berwarna ungu.
Necrosis, nuclear changes
• Pada tahun 1990-an ada ketertarikan yang cukup besar
pada radikal bebas sebagai mediator dari cedera
reperfusi, dengan kata lain hal-hal berbahaya
tambahan yang terjadi hanya bila darah dikembalikan
ke organ yang rusak. Kemudian, bila aliran darah
dikembalikan ke sel yang rusak, kalsium yang baru
tersedia akan mengucur melalui membran sel yang
rusak dan masuk ke dalam mitokondria, hal ini
membunuh sel lebih cepat lagi.
Selanjutnya, neutrofil, yang memerangi penyakit
menggunakan radikal bebas, berakumulasi di tempat
cedera jaringan. Tentu saja, jika aliran darah tidak
dipulihkan, jaringan akan mati juga.
RADIKAL BEBAS
• Cara terakhir yang sering terjadi pada
berbagai bentuk cedera sel, meliputi cedera
yang dibawa oleh sel-sel peradangan, ada
pembentukan radikal bebas. Radikal bebas
tunggal mencetuskan reaksi berantai yang
merusak sejumlah besar dari molekul organic.
Akibat dari pembentukan radikal bebas

• Oksidasi dari asam lemak tidak bebas dalam


membrane
• Cross-linking dari protein kelompok sulfhidril
• Mutasi genetic
Radikal bebas dapat dibentuk dengan
cara-cara sebagai berikut:
• Dengan menyerap energy cahaya (ultraviolet,
rontgen)
• Sebagai bagian dari metabolism normal
• Sebagai bagian dari metabolisme obat dan
racun
• Radikal bebas yang paling penting adalah yang
diturunkan dari oksigen, dengan kata
lain, superoksida (O-2) dan radikal hidroksil
(OH); hydrogen peroksida, meskipun bukan
sebuah radikal bebas, dua radikal hidroksil
bergabung.
Kita memiliki kemampuan yang terbatas
untuk membuang radikal bebas.
• Molekul-molekul tertentu (“antioksidan”) membuang
radikal bebas. Yang perlu diingat adalah vitamin
E, senyawa sulfhydryl, asam askorbat (vitamin
C), melatonin dan metalloprotein ceruloplasmin dan
transferrin. Semuanya kecuali obat-obatan adalah
“antioksidan endogen”.
• Superoksida biasanya didetoksifikasi oleh superoksida
dismutase menjadi H2O2.
• Katalase membantu kita dengan mengubah H2O2
menjadi oksigen dan air.
• Gluthathion peroksidase sangat mempercepat
konsumsi dari radikal bebas
• Radikal bebas bertanggung jawab terhadap
berbagai mutasi genetic yang menyebabkan
kanker dan cacat lahir.
• Membakar lemak dengan berolahraga
membentuk radikal bebas. Jika fit secara
fisik, anda memproduksi lebih sedikit radikal
bebas saat anda berolahraga karena anda
membakar lemak lebih efisien. Jika jantung
anda gagal dan mencoba untuk
berolahraga, anda menghasilkan lebih banyak
radikal bebas.
CEDERA KIMIA
• Asam dan alkali menghidrolisis membrane,
dan racun yang mengerikan seperti ion air
raksa mengikat kelompok sulfhydry dan
menghancurkan sel. Formalin/formaldehyde
“crosslink” kelompok amino pada protein dan
asam nukleat
• Racun klasik lain mempengaruhi bagian sel
yang lebih rentan, bergantung pada racun dan
dosis, nekrosis bisa ada atau tidak:
– Membrane sel: digitalis
– Fosforilasi oksidatif: sianida
– Ribosom: jamur beracun
– Gen-gen: agen kemoterapi
– Sinaps: strychnine, ergot
• Cedera kimia secara perlahan berubah
menjadi cedera lain dari cedera biologi pada
bisa protease tertentu (racun pit viper,
nekrosis sesudah gigitan brown recluse
spider).
Pit viper, EMBBS
Pit viper envenomation, EMBBS
CEDERA SEL YANG DIINDUKSI VIRUS
• Virus sitolitik merusak sel, sedang virus sitopatik
mengubah morfologi mereka tanpa
menyebabkan nekrosis. Virus dapat juga
dihasilkan oleh sel tanda adanya perubahan
morfologi.
• Virus-virus dapat membunuh sebuah sel dengan
mengacaukan gen-gen yang diperlukan untuk
mempertahankan strukturnya, atau dengan
berkembang biak dengan cepat sehingga sel
meletus.
• Virus pilek dapat mengacaukan silia, dan virus
pox mengacaukan vimentin seluler. Yang
paling menarik adalah “sel-sel raksasa” yang
terjadi bila beberapa sel yang terinfeksi virus
bersatu. Badan inklusi virus adalah kristaloid
dari virus-virus dalam nucleus dan/atau
sitoplasma.
• Lebih jauh lagi, sel-sel T tubuh seringkali
menyerang sel-sel yang mengandung virus.
Sebagai contoh, kerusakan sel pada hepatitis B
dilakukan oleh sel T, bukan oleh virus.
Jenis-jenis nekrosis
• Nekrosis koagulasi: kematian dari sekelompok
sel (paling sering akibat kehilangan suplai
darah), sedangkan bentuk mereka bertahan
paling sedikit selama beberapa hari.
– Secara kasat mata, daerah yang mati tampak lunak
dan pucat. Tak lama sesudah itu, dia akan
mengerut (katabolisme) dan menjadi kuning
(lemaknya dibebaskan untuk membentuk misel-
misel kecill, menjebak metabolit triptofan yang
memberikan warna kuning terhadap lemak tubuh
• Anda akan melihat nekrosis koagulasi bila hal itu
merupakan akibat dari protein yang mengalami
penghancuran (dengan kata lain, iskemia, cedera radikal
bebas yang luas). Pikirkan tentang kuning telur yang
digoreng.
Coagulation necrosis, Kidney infarct
Mercury poisoning, Striking coagulation
necrosis of proximal tubules
Coagulative necrosis, renal
infarction, microscopic
Coagulative necrosis, adrenal
infarction
Coagulative necrosis, splenic
infarctions
• Bergantung pada kondisinya, jaringan nekrosis
dapat dibungkus oleh jaringan parut, secara
total diubah menjadi jaringan parut, terinfeksi
(menghasilkan abses atau “gangren basah”),
atau pengapuran. Tentu saja, jika kerangka
jaringan pendukung tidak mati, dan sel-sel
mati berasal dari jenis yang mampu
melakukan regenerasi, anda akan mengalami
penyembuhan total.
• Ingat: nekrosis koagulasi yang sebenarnya
melibatkan sekelompok sel-sel, dan hampir
selalu disertai, sesudah satu hari atau
beberapa hari, oleh peradangan akut.
• Apoptosis adalah pola reaksi istimewa yang
menggambarkan bunuh diri sel tunggal yang
diprogram. Sel-sel sebenarnya menghabiskan
energi dalam rangka untuk mati.
• Pada apoptosis, membrane tidak rupture,
kandungan sel tidak dikeluarkan ke ruang
ekstraseluler, dan peradangan tidak terjadi.
Apoptosis
• Embrio  struktur menghilang
• Sel-sel lapisan terluar dari epidermis, sel-sel
dalam epitel usus, neutrofil yang bersirkulasi
• Payudara menyusui, folikel ovarium yang tidak
memproduksi hormon, prostat orang dewasa
 mengalami regresi sesudah hormon tidak
ada
• Apoptosis dapat mengikuti kontak oleh sel T-
killer atau faktor nekrosis alfa tumor  kanker
atau sedang diterapi secara efektif
• Limfosit dan sel-sel mikroorganisme yang
mengalami kerusakan
• Neuron-neuron yang hilang pada penyakit
Alzheimer
• Limfosit T pada penderita HIV
• Berlangsung dihati : besar (apoptosis
kurang), kecil (apoptosis berlebihan)
Apoptosis
• Inti dan sitoplasma memadat dan mudah
pecah  mumifikasi partikel-partikel kecil
yang tersisa (“badan-badan apoptosis”)
• Sel-sel apoptosis dapat difagositosis oleh
sekitarnya
• Tidak ada ruptur membran
• Sel-sel disekitarnya hidup
• Tidak pernah ada peradangan
Nekrosis liquefaktif
• Hasil dari hidrolisis
• Sel mati  dihancurkan oleh enzim lisosom
baik oleh:
– Mereka sendiri
– Leukosit netrofilik (infeksi bakteri)  pus
– Klostridia
– Racun ular
– Luka bakar asam
Liquefactive
necrosis, lung
abscesses, gros
s
Liquefactive necrosis, liver abscess,
microscopic
Liquefactive necrosis, cerebral
infarction, microscopic
Liquefactive necrosis, cerebral
infarction, microscopic
Liquefactive necrosis, cerebral
infarction, gross
Liquefactive necrosis, cerebral
infarction, gross
Nekrosis lemak (enzimatik)
• Enzim pankreas  jaringan tubuh  dicerna
• Lipase  saponikasi dari lemak setempat
Fat necrosis, pancreas, gross
Fat necrosis, pancreas, microscopic
Enzymatic fat necrosis
• Nekrosis lemak yang non-enzimatik dapat juga
terjadi setelah cedera fisik (ingat satu pukulan
ke payudara) atau cedera hipoksia pada bayi
baru lahir (anda akan melihat hal ini dibawah
kulilt), dan lemak yang dibebaskan dapat
mengalami pengapuran.
Nekrosis kaseosa
• Semua sel mati
• Arsitektur jaringan dihancurkan  tidak ada
sisa
• Berubah menjadi bubuk aerosol
Caseous
necrosis, hilar
lymph node,
gross
Caseous
necrosis, ext
ensive in
lung, gross
Caseous necrosis, lung, high power
microscopic
Mycobacterial Lymphadenopathy
• Ini adalah karakteristik dari subtype cedera
imun yang sulit dimengerti, dan umumnya
terlihat pada penyakit granulomatosa
tertentu, yang terkenal adalah
tuberculosis, dan infeksi jamur tertentu
(coccidioidomycocis, blastomycosis, dan
histoplasmosis)
Gangren (“nekrosis gangrenosa”)
• Bukan jenis nekrosis yang terpisah sama
sekali, tetapi sebuah istilah untuk nekrosis
yang lanjut dan dapat dilihat secara kasat
mata.
• Jika sebagian besar adalah nekrosis koagulasi,
kami menyebutnya, gangrene kering.
• Jika sebagian besar nekrosis liquefaktif, atau
jika ia berada dalam rongga badan yang
basah, kita menyebutnya gangrene basah.
Gangrenous necrosis, foot, gross
Gangrenous necrosis, lower
extremity, gross
Gangrene of the bowel
Anthrax, Inoculation site
an amputated foot with dead
(gangrenous) toes
Synergistic
bacterial
gangrene
Progressive
post-operative
necrotizing
lesion
• Gangren bakteri terjadi bila masalah utama
adalah infeksi oleh satu atau dua strain
bakteri, dan nekrosis jaringan yang menyebar
luas terjadi dalam waktu yang singkat.
• Gangren klostridium (termasuk “gangrene
gas”), sebuah komplikasi yang mematikan dari
luka yang kotor, dan kekurangan darah.
Klostridium mencerna jaringan secara enzimatik
dan secara cepat, seringkali mengubahnya
menjadi sup yang berbusa, biasanya terlalu cepat
untuk peradangan untuk muncul. Hitungan menit
sangat berarti.
• Gangren sinergistik sesudah
pembedahan, sebuah infeksi campuran antara
stafilokokus dan streptokokus.
• Gingivitis ulseratif (“trench mouth”),
disebabkan oleh pertumbuhan anaerob di
mulut orang yang mengalami stress ditambah
dengan kebersihan mulut yang buruk.
Noma
• Nekrosis dari bagian bawah wajah dan/atau
genitalia wanita, terlihat hanya pada orang
yang mengalami penurunan daya tahan tubuh
(biasanya akibat malnutrisi).
Gangren Fournier,
gangrene bakteri
dari skrotum
(“penyakit kantung
hitam” yang
mematikan)
• Kavitasi disebabkan oleh penyingkiran dari
bahan-bahan nekrotik (dengan kata lain,
pengaliran dari sebuah abses yang besar,
membatukkan debris kaseosa pada
tuberculosis, penyingkiran debris fisiologis
pada infark otak besar, dan lain-lain)
• Nekrosis fibrinoid adalah sebuah istilah untuk
kerusakan pada dinding arteri yang
memungkinkan plasma protein keluar. Sulit
untuk meyakinkan bahwa segala sesuatu disini
benar-benar mati, tetapi paling tidak inti
harus sudah rusak.
• Nekrosis gumatosa adalah nekrosis koagulasi
yang terllihat pada granuloma sifilis.
• Nekrobiosis adalah istilah untuk nekrosis dari
fibroblast dalam jaringan fibrosa pada yang
masih utuh.
• Ada dua karakteristiknya – nekrobiosis
lipoidika dan granuloma annulare.
PERUBAHAN DALAM SEL HIDUP
Lisosom
• Kita sering melihat bakteri atau bagian dari
sampah dalam fagolisosom
(“heterofagositosis”). Anda dapat juga melihat
organel sedang dicerna dalam fagolisosom
(“autofagositosis”). Badan residu adalah
fagolisosom yang diisi oleh debris yang sudah
dicerna, dan dalam penyakit penyimpanan
lisosom, mereka diisi dengan metabolit yang
dapat dipecah oleh pasien.
• Amiodaron, obat ritme jantung, berikatan
dengan fosfolipid dalam lisosom dan
membuat mereka tidak dapat larut
• Chloroquine meningkatkan pH dalam lisosom
dan membuat enzim mereka kurang aktif.
• Reproduksi secara cepat dari reticulum
endoplasma polos adalah pertumbuhan yang
berlebihan dari sarana yang memetabolisme
obat dari sel-sel hati yang terpapar obat.
Perubahan mitokondria
• Mitokondria raksasa terlihat pada penyakit
hati alkoholik, dan kadang-kadang yang aneh
dapat dilihat pada kanker.
MELIHAT ORGAN
Konsistensi
• Lunak: Seperti daun telinga anda. Pikirkan
lemak, paru-paru, jaringan penghubung yang
mengalami pembengkakan, tumor dengan
sedikit stroma (tumor “sel biru kecil”,
sarcoma)
• Firm (tidak lunak): Seperti otot anda yang
paling kuat ketika anda memfleksikannya.
Sebagian besar specimen patologi bersifat
firm.
• Keras: Seperti sendi engsel anda. Pikirkan
tulang, jaringan lain yang mengalami
pengapuran, jaringan penghubung yang
sangat padat
• Ingat konsistensi normal dari organ, dan
bahwa organ yang terfiksasi lebih keras
dibandingkan dengan organ yang tidak
terfiksasi.
Warna
• Merah… Darah segar atau mioglobin segar
• Merah-oranye… Bilirubin; hemosiderin
(kadang-kadang)
• Oranye… Karoten
• Kuning… Lemak (jaringan lemak; korteks
adrenal, sebagian besar nekrosis); serat elastic
(pembuluh; ligament kuning)
• Hijau… Biliverdin (fiksasi formalin mengurangi
perubahan bilirubin menjadi biliverdin)
• Biru… Kadang-kadang tidak putih terlihat
melalui permukaan reflektif (darah dalam
pembuluh vena anda melalui kulit anda;
pigmen karbon dibawah pleura; iris yang
berwarna biru; kornea pada osteogenesis
imperfekta tipe I)
• Putih… Jaringan alveolar paru dengan
sebagian karbon
• Coklat… Tinja; hemosiderin; lipofuscin;
melanin; sitokrom (sebagaimana dalam hati);
hemoglobin/mioglobin yang difiksasi dengan
formalin atau yang kekurangan oksigen; debris
• Hitam… Karbon (“pigmen antrakotik”);
melanin yang sangat banyak; asam
homogentisik (“alkapton”); hemoglobin yang
difiksasi dengan formalin menjadi coklat gelap
atau hitam, gangrene kering.