Melanoma kulit: Dari patogenesis ke terapi (Ulasan)

Abstrak. Dalam waktu kurang dari 10 tahun, pengobatan melanoma telah

direvolusi dengan persetujuan inhibitor tirosin kinase dan penghambat
pemeriksaan kekebalan, yang telah terbukti memiliki dampak yang signifikan
pada prognosis pasien dengan melanoma. Langkah awal transformasi ini telah
terjadi di laboratorium penelitian. Jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK),
jalur phosphoinositol-3-kinase (PI3K) mempromosikan perkembangan melanoma
melalui berbagai perubahan genomik pada berbagai komponen jalur ini. Selain itu,
sel melanoma sangat berinteraksi dengan lingkungan mikro tumor dan sistem
kekebalan tubuh. Pengetahuan ini telah menyebabkan identifikasi target terapi
baru dan strategi pengobatan. Dalam ulasan ini, fitur epidemiologi melanoma kulit
bersama dengan mekanisme biologis yang terlibat dalam perkembangan dan
perkembangannya dirangkum. Keadaan terkini dari strategi pengobatan melanoma
stadium lanjut dan bukti yang tersedia saat ini tentang penggunaan biomarker
prediktif dan prognostik juga dibahas.

Isi
1. Epidemiologi dan faktor risiko
2. Genesis melanoma maligna
3. Melanoma biologi
4. Prinsip perawatan medis
5. Biomarker prediktif dalam melanoma
6. Kesimpulan

Kata kunci: melanoma, jalur kinase protein aktif-mitogen, jalur phosphoinositol-3-

kinase, biomarker, terapi target, imunoterapi
1. Epidemiologi dan faktor risiko
Kejadian melanoma kulit di seluruh dunia telah meningkat setiap tahun
pada tingkat yang lebih cepat dibandingkan dengan jenis kanker lainnya (1). Pada
2012, 232.000 kasus baru melanoma dan 55.000 kematian didaftarkan di seluruh
dunia, peringkat ke-15 di antara kanker paling umum di seluruh dunia (2). Insiden
melanoma kulit sangat bervariasi antara negara dan pola kejadian yang berbeda ini
dianggap berasal dari variasi fenotipe kulit rasial, serta perbedaan paparan sinar
matahari. Selain itu, tidak seperti tumor padat lainnya, melanoma sebagian besar
mempengaruhi individu muda dan setengah baya (usia median saat diagnosis, 57
tahun). Insiden meningkat secara linear setelah usia 25 tahun sampai usia 50
tahun, dan kemudian menurun, terutama pada jenis kelamin perempuan. Ketika
menganalisis data insiden dalam kaitannya dengan seks, wanita lebih sering dalam
kelompok usia yang lebih muda, sedangkan seks pria berlaku sejak usia 55 tahun
ke atas (3).
Ultraviolet (UV) radiasi cahaya dari sinar matahari adalah faktor risiko
lingkungan utama untuk pengembangan kanker kulit melanoma (4-6).
Peningkatan risiko melanoma karena paparan sinar matahari secara langsung
terkait dengan tingkat UV dan khususnya untuk spektrum UV-B (5). Selain itu,
pola dan waktu paparan sinar matahari telah dikaitkan dalam sejumlah penelitian
dengan peningkatan risiko melanoma. Secara khusus, paparan sinar matahari yang
intens dan intermiten (khas dari sejarah sengatan matahari) dikaitkan dengan
risiko yang lebih tinggi dibandingkan dengan pola terpapar terus menerus dari
paparan sinar matahari yang lebih sering dikaitkan dengan actinic keratosis dan
kanker kulit non-melanoma (7-10) . Selain itu, riwayat terbakar sinar matahari di
masa kanak-kanak atau remaja dikaitkan dengan risiko tertinggi mengembangkan
melanoma dan individu yang mengalami> 5 episode sengatan matahari yang parah
memiliki peningkatan risiko 2 kali lipat (8,11). UV-Paparan dari sumber buatan
juga dikaitkan dengan peningkatan risiko melanoma. Tindak lanjut dari pasien
dengan psoriasis yang menerima fototerapi radiasi UV-A, serta pada individu
yang menggunakan sunbed telah mengungkapkan peningkatan risiko melanoma
pada populasi ini (12,13). Secara khusus, beberapa studi dan meta-analisis telah
menunjukkan hubungan positif antara risiko mengembangkan melanoma dan
jumlah penggunaan sunbed, terutama dari usia muda, sehingga meningkatkan
masalah kesehatan masyarakat utama (12,14,15). Sinar UV dari sunbeds telah
secara resmi diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia (14). Tidak ada faktor
lingkungan lain, termasuk kecanduan tembakau / asap, telah dikaitkan dengan
melanoma (1).
Selain itu, faktor risiko inang, seperti jumlah nevi melanositik kongenital dan
didapat, kerentanan genetik dan riwayat keluarga memainkan peran sentral dalam
perkembangan melanoma (16-18). Sekitar 25% kasus melanoma muncul pada
nevus yang sudah ada sebelumnya (19). Dalam konteks ini, tidak hanya jumlah
total nevi, tetapi juga ukuran dan jenis nevi, secara individu terkait dengan
peningkatan risiko melanoma (20-23).
Berkenaan dengan kerentanan genetik, polimorfismereseptor melanocortin 1
(MC1Rgen), bertanggung jawab untuk berbagai fenotipe kulit manusia yang
berbeda. Individu dengan karakteristik, seperti rambut merah, kulit cerah dan mata
ringan menunjukkan pigmentasi rendah, dengan sensitivitas yang tinggi terhadap
paparan sinar UV (24). Sekitar 7-15% kasus melanoma terjadi pada pasien dengan
riwayat keluarga melanoma (25). Namun, melanoma herediter sejati (yaitu, multi-
generasi, silsilah unilateral, lesi primer multipel dan onset awal penyakit) jarang
terjadi; pengelompokan keluarga dari penyakit dianggap bertanggung jawab atas
adanya mutasi genetik yang ditransmisikan (25,26). Selama beberapa tahun
terakhir, melanoma juga ditemukan muncul pada keluarga yang umumnya rentan
terhadap pola spesifik keganasan, seperti sindrom multipel mole-melanoma
familial (sindrom FAMMM) dan variannya, sindrom melanoma-astrocytoma
(MAS) (26). Mutasi germline pada penghambat kinase tergantung-siklin 2A
(CDKN2A atau p16) dan mutasi yang kurang umum pada cyclin-dependent kinase
4 (CDK4) adalah kelainan genetik yang paling sering ditemukan pada keluarga-
keluarga ini (26-28). Kondisi lain yang diwariskan terkait dengan peningkatan
risiko mengembangkan melanoma adalah xeroderma pigmentosum,
retinoblastoma familial, sindrom Lynch tipe II dan sindrom kanker Li-Fraumeni
(25).

2. Genesis melanoma maligna

Melanosit adalah sel neural crest-derived yang dapat ditemukan terutama
pada epidermis basal dan folikel rambut, sepanjang permukaan mukosa, meninges
dan di lapisan choroidal mata (29). Menanggapi kerusakan DNA imbas UV,
keratinosit kulit menghasilkan melanocyte stimulating hormone (MSH) yang
mengikat reseptor melanocortin 1 (MC1R) pada melanosit itu daripada
memproduksi dan melepaskan melanin. Pigmen melanin akhirnya beroperasi
sebagai perisai untuk radiasi UV, sehingga mencegah perubahan DNA lebih lanjut
(30).
Melanoma kulit secara umum dapat diklasifikasikan dalam populasi
Kaukasia oleh asalnya dari kulit yang terpapar matahari secara kronis atau
intermiten yang diterjemahkan ke dalam tempat asal yang berbeda, tingkat
paparan UV kumulatif, usia saat diagnosis, jenis driver onkogenik dan beban
mutasi (9) . Memang, melanoma pada kulit yang terpapar matahari kronis
biasanya muncul pada individu yang berusia lanjut (> 55 tahun), pada daerah yang
terkena sinar matahari kronis, seperti kepala dan leher, serta daerah dorsal
ekstremitas atas. Driver genetik utama adalah B-Raf proto-oncogene (BRAF),
neurofibromin 1 (NF1) dan mutasi NRAS, dan biasanya melanoma yang terkait
dengan kulit yang terpapar matahari kronis memiliki beban mutasi yang tinggi
terkait dengan paparan sinar UV (9,31,32) . Di sisi lain, melanoma yang terkait
dengan kasus kulit yang terpapar matahari terjadi pada individu yang berusia lebih
muda (<55 tahun), pada area yang kurang terpapar sinar matahari, seperti batang
dan ekstremitas proksimal, dan biasanya terkait dengan BRAFV600E dan yang
lebih rendah. beban mutasi (31,32).
Selama beberapa tahun terakhir, pemahaman yang lebih dalam tentang
perkembangan melanoma dan biologi telah tercapai. Telah menjadi jelas bahwa
perkembangan melanoma yang berevolusi sepenuhnya dari lesi pra-neoplastik
tidak direpresentasikan oleh pola evolusi tunggal. Setiap subtipe melanoma dapat
berevolusi dari lesi prekursor yang berbeda, dan dapat melibatkan mutasi gen
yang berbeda dan tahap transformasi (33). Temuan yang menarik adalah bahwa
BRAF bermutasi hingga 80% dari nevi jinak, menghasilkan proliferasi
melanocyte terbatas melalui aktivasi penuaan sel onkogen yang dimediasi oleh sel
(34,35). Nevi ini tetap indolen selama beberapa dekade juga karena pengawasan
kekebalan (36). Oleh karena itu, BRAF onkogenik saja tidak cukup untuk
perkembangan melanoma dan jarang benign nevi kemajuan lebih lanjut untuk
melanoma (33,37). Ketika ini biasanya terjadi, ini terkait dengan perolehan mutasi
berikutnya pada gen kunci, seperti TERT atau CDKN2A. Di sisi lain, melanoma
yang berhubungan dengan kulit yang terkena sinar matahari kronis biasanya tidak
muncul dari nevi yang sudah ada sebelumnya, tetapi dari melanoma in situ atau
lesi displastik dan membawa serangkaian mutasi yang berbeda (33). Karakterisasi
histologis adalah andalan diagnosis melanositik neoplasia saat ini dan definisi
potensi keganasannya. Namun, histopatologi kadang-kadang dikaitkan dengan
karakterisasi samar-samar lesi ini, yang mengarah ke stratifikasi risiko yang tidak
tepat (38). Meningkatnya pemahaman tentang determinan biologis evolusi
melanoma dan potensi integrasi mereka dalam manajemen pasien melanoma dapat
menyebabkan peningkatan diagnosis dan pengenalan lesi pada peningkatan risiko
perkembangan, sehingga meningkatkan stratifikasi risiko pasien (Gambar 1).
Gambar 1. Transformasi maligna melanosit. Secara fisiologis, keratinosit menginduksi proliferasi
melanosit melalui produksi hormon MSH dan pengikatannya dengan MC1R. Iradiasi UV-A
menginduksi transformasi melanosit melanosit melalui dua mekanisme yang berbeda:
Transformasi langsung melanosit normal pada sel neoplastik melalui terjadinya beberapa mutasi
yang mempengaruhi gen proto-onkogen dan tumor supresor (TP53, NF1, PTEN, dll). Transformasi
melanosit menjadi nevi jinak yang pada 80% kasus menyimpan mutasi BRAFV600E. Nevi ini
tetap indolen selama beberapa dekade juga karena pengawasan kekebalan; namun, sinar UV dapat
menentukan permulaan mutasi genetik tambahan, seperti TERT dan CDKN2A, yang mengarah
pada transformasi nevi yang ganas. MSH, hormon perangsang melanosit; MC1R, reseptor
melanocortin 1; BRAF, B-Raf proto-oncogene; CDKN2A, inhibitor kinase tergantung siklin 2A;
TERT, telomerase reverse transcriptase; ARID2, domain interaksi kaya AT 2; PTEN, fosfatase dan
tensin homolog; NF1, neurofibromin 1; TP53, protein tumor p53; KIT, KIT proto-onkogen
reseptor tirosin kinase.

3. Melanoma biology
Cutaneous melanoma adalah salah satu bentuk paling agresif dari kanker
kulit dan salah satu penyebab utama kematian terkait kanker karena kekuatan
metastatiknya. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa melanoma menyebar
adalah hasil dari mutasi genetik dan tumor perubahan lingkungan mikro,
dikarakterisasikan dengan overekspresi protein dapat mendukung invasi tumor
dan infiltrasi sekitarnya(39-44).Secara khusus, peran kunci dimainkan oleh
overekspresi metal-loproteinase matriks (MMP), khususnya MMP-9 dan MMP-2,
yang menginduksi degradasi komponen matriks ekstraseluler, sehingga
mendukung infiltrasi sel tumor dan menyebar melalui aliran darah (40-42).
Overekspresi protein dan perubahan mikro-lingkungan tumor ini diperantarai oleh
perubahan genetik dan disregulasi jalur faktor nuklir (NF) -kB. Telah ditunjukkan
bahwa ekspresi berlebih MMP-9 yang diamati pada melanoma disebabkan oleh
fenomena metilasi intragenis yang mengarah pada overekspresi protein (42).
Selanjutnya, juga telah ditunjukkan bahwa NF-kB menginduksi ekspresi berlebih
dari MMP-9 oleh aktivasi osteopontin (OPN), protein lain dari mikro-tumor
mikro, sehingga memainkan peran mendasar dalam perkembangan dan
perkembangan melanoma (43). , 44).
Terlepas dari perubahan mikroenvironmental tumor, melanoma
berhubungan dengan salah satu beban terbesar dari perubahan genetik somatik
dari semua tumor manusia (45,46). Mutasi somatik yang paling sering pada
melanoma kulit yang terpapar matahari secara kronis atau intermittent
mempengaruhi gen yang mengontrol proses seluler sentral, seperti proliferasi
(BRAF, NRAS dan NF1), pertumbuhan dan metabolisme [fosfatase dan tensin
homolog (PTEN) dan reseptor KIT proto-onkogen tirosin kinase (KIT)], resistansi
terhadap apoptosis [protein tumor p53 (TP53)], kontrol siklus sel [cyclin-
dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A)] dan rentang hidup replikatif
[telomerase reverse tran-scriptase (TERT)] (47,48 ). Perubahan genomik ini
biasanya mengarah pada aktivasi yang menyimpang dari dua jalur sinyal utama
dalam melanoma: roda pensinyalan RAS / RAF / MEK / ERK [juga dikenal
sebagai jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK)] dan phosphoinositol-3-
kinase ( PI3K) / jalur AKT (49).
Jalur MAPK secara fisiologis terlibat dalam transduksi sinyal
ekstraseluler, seperti faktor pertumbuhan dan hormon, ke nukleus, yang mengarah
ke ekspresi gen yang merupakan penggerak utama proliferasi sel, diferensiasi dan
kelangsungan hidup (50,51). Selain itu, telah ditunjukkan bahwa aktivasi MAPK
adalah pemain penting dalam biologi berbagai jenis kanker dan merupakan jalur
yang paling sering diaktifkan secara menyimpang di melanoma (52). Jalur PI3K
biasanya terlibat dalam homeostasis seluler dan aktivasi nya telah terbukti menjadi
pusat dalam berbagai jenis kanker, termasuk melanoma di mana itu adalah jalur
yang paling sering diaktifkan kedua (53,54).
Jalur MAPK secara fisiologis terlibat dalam transduksi sinyal
ekstraseluler, seperti faktor pertumbuhan dan hormon, ke nukleus, yang mengarah
ke ekspresi gen yang merupakan penggerak utama proliferasi sel, diferensiasi dan
kelangsungan hidup (50,51). Selain itu, telah ditunjukkan bahwa aktivasi MAPK
adalah pemain penting dalam biologi berbagai jenis kanker dan merupakan jalur
yang paling sering diaktifkan secara menyimpang di melanoma (52). Jalur PI3K
biasanya terlibat dalam homeostatis seluler dan aktivasi telah terbukti menjadi
sentral dalam berbagai jenis kanker, termasuk melanoma di mana itu adalah jalur
yang paling sering aktif kedua (53,54).

Hingga 90% melanoma menunjukkan aktivasi jalur MAPK yang

menyimpang dan ini merupakan langkah sentral dalam pengembangan

melanoma, yang bertanggung jawab untuk deregulasi siklus sel dan

penghambatan apoptosis (50,55,56). Di antara mekanisme yang berbeda

yang bertanggung jawab untuk sinyal jalur MAPK abnormal dalam

melanoma, kelainan genetik yang paling sering, sejauh ini, mutasi BRAF

(37,47). Memang, 37 hingga 50% melanoma membawa mutasi somatik

pada gen BRAF dengan frekuensi tertinggi dalam melanoma kulit yang

berasal dari kerusakan paparan sinar matahari yang intermiten (sekitar 60%

membawa mutasi BRAF) (31). Biasanya, mutasi BRAF terdeteksi pada

melanoma kulit adalah mutasi missense yang menentukan substitusi asam

amino pada valin 600. Sekitar 80-90% mutasi BRAF adalah V600E (valine

untuk asam glutamat), sedangkan 5-12% adalah valin untuk substitusi lisin

(V600K) dan ≤5% adalah V600D (valine to aspartic acid) atau V600R (valine

to

arginine) (57,58).
Protein BRAF adalah protein kinase serin / treonin dari 766 asam amino
yang diorganisasikan dalam tiga domain: Dua dengan fungsi regulasi dan satu
domain katalitik yang bertanggung jawab untuk MEK fosforilasi (59). Domain
katalitik juga bertanggung jawab untuk menjaga protein dalam konformasi tidak
aktif, melalui interaksi hidrofobik antara 'yang disebut' glisin-kaya loop dan
segmen aktivasi, sehingga tidak dapat diakses untuk pengikatan ATP (59). Dalam
mutasi BRAFV600E, valin hidrofobik digantikan oleh polar, asam glutamat
hidrofilik, menghasilkan perubahan abnormal dari domain katalitik yang
menghasilkan konformasi aktif konstitutif dengan aktivitas kinase 500 kali lipat
lebih tinggi daripada kinase BRAF tipe liar (60, 61). Sebagian besar mutasi non-
V600E BRAF bertindak sama melalui perubahan loop kaya glisin dan interaksi
segmen aktivasi, sehingga meningkatkan aktivitas kinase BRAF (61).
Penyebab paling umum kedua dari penyimpangan sinyal melalui jalur
MAPK di kulit melanoma diwakili oleh NRAS mengaktifkan mutasi. NRAS
bermutasi dalam 15-30% melanoma dan pada sebagian besar kasus, mutasi ini
merupakan mutasi missense dari kodon 12, 13 atau 61 (yang terakhir bertanggung
jawab untuk 80% dari semua mutasi NRAS di melanoma) (31,62) . Mutasi kodon-
kodon ini mengarah pada perpanjangan status aktif GTP-terikat NRAS, sehingga
secara abnormal mempertahankan pensinyalan NRAS melalui jalur MAPK dan
PI3K (47,63,64). Yang penting, mutasi NRAS dan BRAF dianggap saling
eksklusif; Namun, co-mutasi jarang dapat terjadi (sekitar 0,5% pada pasien yang
belum pernah menggunakan pengobatan) (64).
 NF1 adalah gen penekan tumor bermutasi pada 10-15% kasus melanoma
dan merupakan gen ketiga paling sering bermutasi dalam melanoma (65,66).
Protein NF1 mengatur keluarga RAS dengan mengubah aktif RAS-guanosin
trifosfat (RAS-GTP) ke inaktif RAS-guanosine difosfat (RAS-GDP), sehingga
menghambat sinyal RAS hilir (67). Oleh karena itu, kehilangan fungsi NF1
menentukan hiperaktivasi protein NRAS dan dengan demikian, meningkatkan
pensinyalan jalur MAPK dan PI3K (65,67,68). Perubahan genomik NF1 lebih
sering terjadi pada melanoma yang terkait dengan kulit yang terpapar matahari
kronis dan biasanya dikaitkan dengan sejumlah mutasi genomik yang tinggi,
termasuk terjadinya mutasi dengan BRAF atau NRAS (68,69).
Reseptor tirosin kinase KIT secara fisiologis terlibat dalam proliferasi
melanoma dan kelangsungan hidup melalui jalur PI3K / AKT dan RAS / RAF /
MEK / ERK. Mutasi aktivasi somatik pada gen ini telah ditemukan pada 2-8%
dari semua melanoma maligna dan lebih sering pada melanoma akral dan dengan
melanoma yang timbul pada kulit yang terpapar matahari yang terekspos (70, 71).
BRAF, NRAS, NF1 dan KIT deregulasi genom dianggap sebagai
perubahan driver dalam perkembangan melanoma; Namun, sejumlah gen lain
terlibat dalam karakteristik genotipe melanoma invasif dan metastatik. Mutasi
promotor TERT memberi keuntungan proliferatif terhadap sel melanoma dan
bersama dengan perubahan CDKN2A heterozigot, telah sering terdeteksi pada
melanoma in situ (72). Gen CDKN2A mengkodekan untuk p16INK4A, inhibitor
kinase cyclin-depen- dent. Inaktivasi bi-alel lebih lanjut dari CDKN2A adalah
langkah berikutnya untuk fenotipe invasif melanoma, jarang diamati pada lesi
prekursor (72-74). PTEN adalah gen penekan tumor yang terlibat dalam kontrol
perkembangan siklus sel. Disregulasi PTEN biasanya terdeteksi pada fase
pertumbuhan vertikal melanoma dan metastasis dengan frekuensi 10-30% dari
melanoma kulit (47,75). Missense dan frameshift mutations atau penghapusan
kromosom adalah perubahan yang paling sering terdeteksi di PTEN tetapi juga
mekanisme epigenetik dan microRNA pasca regulasi transkripsi ekspresi PTEN
telah ditemukan (76). Perubahan genom melibatkan PTEN biasanya saling
eksklusif dengan mutasi NRAS, tapi sering co-terjadi dengan BRAF gain-dari-
fungsi. Ini menemukan rasional biologis dalam hilangnya PTEN dikaitkan dengan
peningkatan aktivasi jalur PI3K / AKT (77,78). Memang, mutasi BRAF dan
kehilangan fungsi PTEN bersama-sama mengaktifkan jalur MAPK dan jalur
PI3K, sehingga berpotensi setara dengan aktivasi hanya-NRAS (78,79). Dalam
pengaturan klinis, PT loss-of-function merupakan salah satu mekanisme yang
bertanggung jawab untuk resistansi yang diperoleh dari BRAF mutan melanoma
yang diobati dengan inhibitor BRAF (80).
Meskipun model konklusif perubahan berulang yang mengarah ke
perkembangan metastasis belum dapat dijelaskan, aktivasi pensinyalan WNT yang
dimediasi β-catenin telah terbukti berhubungan dengan diseminasi metastasis,
serta pembentukan melanoma (37,81). CTNNB1 (β-catenin) mutasi gen terdeteksi
pada 2-4% melanoma maligna dan bertindak melalui stabilisasi β-catenin dan
peningkatan transkrip gen target responsif TCF / LEF (82).
4. Prinsip perawatan medis
Mayoritas pasien dengan melanoma yang baru didiagnosis memiliki
penyakit stadium awal. Untuk pasien ini, eksisi bedah merupakan pengobatan
pilihan dan kuratif dalam sebagian besar kasus (83). Namun, beberapa pasien
kemudian akan kambuh dengan penyakit disebarluaskan, sementara sekitar 10%
kasus melanoma didiagnosis pada stadium lanjut, dan tidak dapat direseksi atau
sudah metastasis. Di antara tumor stadium IV, sekitar sepertiga memiliki
keterlibatan visceral dan otak saat diagnosis, dengan prognosis yang parah dan
probabilitas yang lebih rendah untuk memiliki tanggapan berkelanjutan terhadap
pengobatan (84). Untuk pasien yang menghadapi penyakit stadium lanjut,
pengobatan melanoma telah mengalami revolusi sejak 2011, dengan persetujuan
dari beberapa agen terapeutik. Agen-agen ini termasuk inhibitor RAF dan MEK
kinase, serta penghambat checkpoint imun [anti-sitotoksik limfosit terkait-T-4
antibodi (anti-CTLA4) dan anti-programmed protein kematian sel 1 antibodi (anti-
PD1)]. Memang, dalam pengaturan stadium lanjut, antibodi anti-PD1 dan anti-
CTLA4 (seperti nivolumab, pembrolizumab dan ipilimumab), serta inhibitor
BRAF yang selektif (vemurafenib dan dabrafenib) sendiri dan / atau dalam
kombinasi dengan inhibitor MEK ( cobimetinib dan trametinib) telah
menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis (Tabel I) (85-93). Saat ini,
hanya kehadiran mutasi BRAFV600E yang dievaluasi dalam pengaturan klinis,
karena penting untuk mendorong strategi pengobatan yang tepat. Mutasi driver
lain, seperti NRAS, NF1, CKIT, CDKN2A dan PTEN, belum dimasukkan dalam
praktik klinis standar. Namun, identifikasi perubahan genom ini dapat
mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat dari pendekatan
eksperimental dalam uji klinis.
Immunotherapy dan inhibitor kinase saat ini merupakan tulang punggung terapi
sistemik, sementara kemoterapi dianggap sebagai pilihan kedua, atau bahkan lebih
jauh, pilihan pengobatan (94-96) (Gbr. 2). Antibodi anti-PD1 dan, dengan obat
terapi anti-CTLA4 berkekuatan lebih rendah, menawarkan tingkat respons yang
lebih rendah, tetapi respon tahan lama yang dapat bertahan lama (85,91,92). Pada
BRAFV600E melanoma, ada pendekatan yang masuk akal untuk penggunaan
inhibitor BRAF dengan inhibitor MEK. Kombinasi ini telah menyebabkan tingkat
respons yang tinggi (70%) dan induksi respon cepat dan kontrol gejala, dengan
kelangsungan hidup bebas perkembangan sekitar 12 bulan (89,90,93). Untuk saat
ini, bagaimanapun, tidak ada data yang tersedia dari uji coba prospektif pada
pilihan optimal untuk pengobatan garis depan dan urutan perawatan, setidaknya
untuk yang terbaik dari pengetahuan kita. Nivolumab dan pembrolizumab telah
terbukti efektif pada BRAF mutan melanoma setelah resistansi inhibitor BRAF
telah meningkat, tetapi tidak ada data yang serupa untuk ipilimumab atau untuk
terapi penghambat BRAF pada mereka yang memiliki resistansi primer atau
sekunder terhadap terapi anti-PD-1 (97- 99). Saat ini, kombinasi dari dua inhibitor
pemeriksaan-titik kekebalan yang berbeda atau kombinasi anti-PD1 / anti-CTLA4
dengan terapi yang ditargetkan harus dipertimbangkan sebagai pendekatan
eksperimental dalam uji klinis. Setiap strategi memiliki manfaat yang jelas dan
penelitian dasar telah menunjukkan efek sinergis yang signifikan yang perlu
ditimbang dengan potensi peningkatan toksisitas (100.101).
Dimasukkannya karakteristik pasien [parameter biokimia kinetika melanoma,
seperti kita laktat dehidrogenase (LDH)] dan profil toksisitas yang diharapkan,
serta komorbiditas dan preferensi pribadi pasien adalah elemen sentral untuk
diperhitungkan untuk definisi strategi pengobatan garis depan. Dalam lansekap
yang berkembang pesat ini, sangat penting partisipasi pasien dalam uji klinis acak.

Gambar 2. Perawatan medis melanoma. Pendekatan terapeutik untuk pengobatan melanoma

didasarkan pada inhibitor protein kinase serin / treonin dan penghambat checkpoint imun.
Dabrafenib dan vemurafenib adalah inhibitor RAF selektif; cobimetinib dan trametinib adalah
inhibitor MEK selektif; ipilimumab adalah antibodi monoklonal IgG1k anti-CTLA-4, sementara
nivolumab dan pembrolizumab adalah antibodi monoklonal PD-1 IgG4 dan IgG4k anti-PD-1,
masing-masing. Semua antibodi monoklonal ini meningkatkan efektivitas sistem kekebalan tubuh
yang mampu mengenali dan membasmi sel-sel tumor. GF, faktor pertumbuhan; GFR, reseptor
faktor pertumbuhan; IRS1, substrat reseptor insulin 1; SOS, putra tanpa tujuh; Protein adaptor
SHC, SHC; Grb2, reseptor protein terikat faktor pertumbuhan 2; RAS: RAS proto-oncogene
GTPase; BRAF, B-Raf proto-oncogene; C-RAF: RAF-1 proto-oncogene; MAPK, kinase protein
yang diaktifkan mitogen; ERK, protein kinase aktif mitogen 1; MHC, kompleks histocompatibility
utama; TCR, reseptor sel T; PD-1, protein kematian sel terprogram 1; PD-L1, program kematian
ligand 1; APC, sel yang menghadirkan antigen; B7-1 / 2, CD80 / CD86; CTLA-4, antigen limfosit
T sitotoksik 4.

5. Biomarker prediktif dalam melanoma

Identifikasi biomarker yang dapat memprediksi manfaat pasien terhadap
strategi pengobatan spesifik adalah tujuan utama penelitian kanker. Mutasi BRAF,
BRAFV600E tertentu, adalah penanda prediktif khas respon terhadap inhibitor
RAF. Namun, pasien ini hampir selalu mengembangkan perkembangan penyakit
setelah periode waktu yang bervariasi dan beberapa pasien dapat menampilkan
resistansi primer terhadap penghambat BRAF (+/- MEK). Beberapa penelitian
telah menggambarkan peran sentral mutasi genetik yang diperoleh yang
mempengaruhi jalur pensinyalan Ras / Raf / MEK / ERK dan PI3K / PTEN / Akt /
mTOR dalam menginduksi resistensi terhadap kemoterapi dan terapi yang
ditargetkan pada melanoma dan jenis tumor lainnya (102-104). . Khususnya,
mekanisme yang bertanggung jawab untuk resistansi inhibitor BRAF (+/- MEK)
dapat dibagi menjadi genomik (NRAS / KRAS mutasi 20%, varian sambungan
BRAF 16%, amplifikasi BRAF 13%, MEK1 / 2 mutasi 7%, memotong melacak
mutasi 11%), imunologi (perubahan epigenetik dan transkriptomik molekul yang
terlibat dalam mekanisme penyajian antigen) dan kombinasi keduanya (105.106).
Saat ini, deteksi mekanisme yang bertanggung jawab untuk resistansi
inhibitor BRAF dan MEK bukan bagian dari praktik klinis standar; Namun,
pengembangan teknik non-invasif untuk penilaian status mutasi tumor dapat
menyebabkan perubahan yang lebih cepat dalam pengaturan ini (107). Teknik
yang disebut 'biopsi cair' memungkinkan deteksi DNA bebas sel yang bersirkulasi
yang berasal dari tumor (ctDNA) dalam plasma dan muncul sebagai biomarker
berbasis darah yang menjanjikan untuk memantau status penyakit melanoma.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa deteksi BRAFV600E melalui
ctDNA sebelum memulai pengobatan adalah prediksi respon terhadap
penghambat BRAF kinase, dan bahwa tingkat ctDNA basal yang tinggi dikaitkan
dengan tingkat respons yang lebih rendah dan kelangsungan hidup bebas
perkembangan (107-109). Selain itu, ctDNA adalah indikator beban tumor dan
dinamika tumor, dan telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar ctDNA selama
pengobatan adalah indikasi perkembangan penyakit dan resistensi yang diperoleh
(107.109). Khususnya, ctDNA dapat digunakan juga untuk mendeteksi mutasi
yang bertanggung jawab untuk resistensi terhadap terapi yang ditargetkan BRAF
dan di masa depan, ini dapat digunakan untuk memandu strategi pengobatan
berikutnya (107.109).
Penghambat checkpoint imun terkait dengan tingkat respons keseluruhan
yang rendah (ORR). Ini telah mendorong upaya penelitian yang cukup besar
dalam identifikasi biomarker yang mampu memprediksi pasien mana yang lebih
mungkin mendapat manfaat dari perawatan ini. Pada titik ini, imunohistokimia
PD-L1 pada spesimen tumor bukan penanda kandidat untuk respon pengobatan
inhibitor PD-1, karena hasil yang sangat heterogen yang diperoleh dari uji klinis
(88,99). Beberapa biomarker prediktif lainnya saat ini sedang diselidiki.
Komponen spesifik dari lingkungan mikro melanoma dan khususnya aktivasi sel
T CD8 +, melalui ekspresi ekspresi gen IFN-,, telah dikaitkan dengan respon
imunologi (110111). Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan
mekanisme melalui mana perubahan genom tertentu dapat mendorong resistensi
pos pemeriksaan kekebalan melalui perubahan mekanisme antigen-penyajian dan
IFN-γ produksi (112-114). Baru-baru ini, pada manusia, telah ditunjukkan bahwa
komposisi mikrobiota usus spesifik dapat mendorong respons diferensial terhadap
penghambat pemeriksaan kekebalan (115-117). Ini bukan hanya bidang penelitian
baru yang menarik untuk biomarker imunoterapi, tetapi juga membuka jalan bagi
potensi modulasi komposisi mikrobota usus manusia untuk meningkatkan respons
imunoterapi. Mengenai identifikasi interaksi biologis yang kompleks di antara
jalur yang berbeda dan interaksi mereka dengan sistem kekebalan tubuh,
bioinformatika telah menghasilkan hasil yang menjanjikan. Dalam konteks ini,
model komputasi dapat mensimulasikan interaksi biokimia, metabolisme dan
kekebalan yang dimediasi dan ciri bagaimana mereka berpotensi terlibat dalam
pengembangan melanoma (118119). Secara keseluruhan, pendekatan komputasi
dapat berpotensi mengarah pada identifikasi target terapeutik baru dan dapat
mempercepat proses penemuan obat (120).

6. Kesimpulan
Peningkatan yang ditandai dalam pengobatan melanoma telah tercapai
selama dekade terakhir. Upaya tak kenal lelah para peneliti telah menjelaskan
mekanisme penting yang terlibat dalam biologi melanoma, membuka jalan bagi
pengobatan yang ditargetkan dan imunoterapi. Namun, melanoma tetap
merupakan jenis kanker yang mematikan, terutama ketika didiagnosis pada
stadium lanjut. Penjelasan lebih lanjut tentang biologi dan evolusi melanoma juga
dalam menghadapi tekanan pengobatan-selektif merupakan tujuan utama
penelitian kanker dalam bidang ini dan pada akhirnya dapat meningkatkan
perawatan pasien dan prognosis.