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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A

ANTICUERPOS INHIBIDORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL

INMUNOLÓGICO DE PACIENTES ONCOLÓGICOS

XERENCIA XESTIÓN INTEGRADA FERROL


MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A ANTICUERPOS INHIBIDORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO DE PACIENTES ONCOLÓGICOS

CONSIDERACIÓNS XERAIS 2

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DIGESTIVOS 3

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS RENALES 4

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS PULMONARES 5

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS HEPÁTICOS 6

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS 7

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CUTÁNEOS 8

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DE ENDOCRINO 9

BIBLIOGRAFÍA 10

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A ANTICUERPOS INHIBIDORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO DE PACIENTES ONCOLÓGICOS

CONSIDERACIÓNS XERAIS

- Intentar siempre descartar causas alternativas.

- Ante la duda SOSPECHAR SIEMPRE de Acontecimiento Adverso asociado a la inmunoterapia.

- Contactar con Oncología Médica a la brevedad.

- En general, para toxicidades grado 1-2: manejo sintomático y para grado 3-4 o 2 persistentes:

esteroides.

- Suspensión definitiva de la terapia para toxicidades grado 3-4, salvo:

 Cutánea y endocrina grado 3 (retrasar)

 Hepática grado 3 con Bna <5 y ALT o AST <8x: puede considerarse continuar si vuelve

a grado 1 o menor.

- No se debe reducir la dosis de la terapia inmune.

- Las reacciones cutáneas frecuentemente descritas son rash y prurito.

- Entre los acontecimientos adversos neurológicos se han notificado casos de neuropatías motoras y/o

sensitivas, con reportes de síndrome de Guillain – Barré y síntomas parecidos a la miastenia gravis.

En estas situaciones se deben descartar las causas no inflamatorias como la progresión tumoral,

síndromes metabólicos, infecciones y tratamientos concomitantes.

- Estas terapias pueden causar inflamación de los órganos del sistema endocrino y manifestarse como

hipofisitis, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo. En estos casos, los síntomas

pueden ser poco específicos y simular otras causas como las metástasis cerebrales o una enfermedad

subyacente. La presentación clínica más frecuente incluye cefalea y astenia. También pueden referir

defectos del campo visual, alteraciones de la conducta e hipotensión arterial. Se debe sospechar

sobre todo si se acompaña de alteraciones electrolíticas. La crisis suprarrenal debe descartarse como

causa de los síntomas que refiera el paciente.

- Para tratamiento antibióticos profilácticos para las infecciones oportunistas consultar protocolos del

comité de infecciones del centro.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DIGESTIVOS

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico. Los opiáceos/narcóticos pueden
enmascarar los síntomas de perforación. Infliximab no debe de usarse en caso de perforación o sepsis.

GRADO DE LA DIARREA/ COLITIS


MANEJO SEGUIMIENTO
GRADO (CTCAE del NCI, v4)
1
Diarrea: < 4 deposiciones/día respecto a las - Continuar con el tratamiento - Vigilancia estrecha del empeoramiento de los síntomas
basales; inmunoloncológico según protocolo - Educar al paciente para notificar empeoramiento
inmediatamente
Colitis asintomática - Tratamiento sintomático - Si empeora: tratar como Grado 2 ó 3/4
Si mejora a grado 1
- Vigilancia estrecha del empeoramiento Reanudar el tratamiento inmunooncologico según el protocolo
Diarrea: 4-6deposiciones/día respecto a las
de los síntomas Si persiste > 5-7 días
basales; están indicados líquidos IV< 24
- Educar al paciente para notificar - 0,5- 1,0 mg/Kg/día de de metilprednisolona o equivalentes VO
GRADO horas; No interfiere con las AVD
- Cuando los síntomas mejoren a grado 1, reducir
2 Colitis: dolor abdominal; sangre en las heces empeoramiento inmediatamente
progresivamente los esteroides a lo largo de al menos 1 mes,
- Si empeora: tratar como Grado 2 ó ¾ valorar cobertura antibiótica contra patógenos enterales y
reanudar tratamiento inmunooncológico según el protocolo
Si empeora o persiste >3-5 días con esteroides orales
- Tratar como grado ¾
Diarrea (G3≥7 deposiciones al día respecto a
las basales; incontinencia líquidos IV≥ 24 - Discontinuar tratamiento Si mejora
inmunooncológico según protocolo Continuar los esteroides hasta que pase a grado 1,
horas;
- 1,0 a 2,0 mg/Kg / día de luego reducir progresivamente a lo largo de al menos
No interfiere con las AVD, interfiere con las 1 mes
GRADO AVD metilprednisolona IV o equivalentes IV
Si persiste > 3-5 días o recurre después de la mejoría
3-4 - Valorar cobertura antibiótica contra
Colitis (G3): dolor abdominal intenso, está - Añadir infliximab 5 mg (si no hay contraindicación)
indicada intervención médica, signos patógenos enterales - NOTA: no debe usarse infliximab en casos de
- Valorar endoscopia inferior perforación
peritoneales
(G4) potencialmente mortal, perforación

- Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva
o antes, una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien
a las dosis equivalentes de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS RENALES

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico.

GRADO DE ELEVACIÓN DE LA
CREATININA MANEJO SEGUIMIENTO
GRADO
(CTCAE del NCI, v4)
1
- Continuar con el tratamiento inmunooncológico Si vuelve a la situación basal
Creatinina > límite superior de la normalidad según protocolo - Reanudar la vigilancia habitual de la creatinina según el
( LSN) y > basal pero ≤ 1,5 x basal - Vigilar la creatinina semanalmente protocolo
Si empeora: tratar como Grado 2 ó 3/4
- Retrasar tratamiento inmunoncológico según el Si vuelve a grado 1
protocolo - reducir progresivamente los esteroides a lo largo de al
- Vigilar la creatinina cada 2-3 días menos 1 mes, urocultivo e inicio de antibioterapia
GRADO empírica, reanudar tratamiento inmunooncológico y la
Creatinina > 1,5 x valor basal a ≤ 6 x LSN - 0,5 a 1,0 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o
2-3 vigilancia habitual de la creatinina según protocolo
equivalentes VO
- Valorar la posibilidad de biopsia renal Si las elevaciones persisten > 7 días o empeoran
- Tratar como grado 4
Diarrea (G3≥7 deposiciones al día respecto a - Discontinuar el tratamiento inmunooncológico
las basales; incontinencia líquidos IV≥ 24 según protocolo
horas; No interfiere con las AVD interfiere - Vigilar la creatinina diariamente Si vuelve a grado 1
con las AVD - reducir progresivamente los esteroides a lo
GRADO - 1,0 a 2,0 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o
largo de al menos 1 mes y si sospecha ITU:
3-4 Colitis (G3): dolor abdominal intenso, está equivalentes IV urocultivo e inicio de antibioterapia empírica
indicada intervención médica, signos - Consultar al nefrólogo
peritoneales - Valorar una biopsia renal
(G4) potencialmente mortal, perforación

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis equivalentes
de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS PULMONARES

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico. Evaluar con pruebas de imagen
y consultas a un neumólogo.

GRADO DE NEUMONITIS
MANEJO SEGUIMIENTO
(CTCAE del NCI, v4)
GRADO - Valorar retraso del tratamiento inmunoloncológico
1 - Vigilar síntomas cada 2-3 días Reevaluar mediante pruebas de imagen al menos cada 3
Cambios radiográficos semanas
exclusivamente - Valorar consulta a neumólogo y especialista en Si empeora
enfermedades infecciosas Tratar como Grado 2 ó 3/4

- Repetir pruebas de imagen cada 1-3 días


- Retrasar tratamiento inmunooncológico según el protocolo Si mejora
- Cuando los síntomas vuelvan a una situación parecida
- consulta a neumólogo y especialista en enfermedades a la basal, reducir progresivamente los esteroides a lo
GRADO Síntomas nuevos leves a infecciosas largo de al menos 1 mes y luego reanudar el
2 moderados - Vigilar síntomas diariamente, valorar hospitalización tratamiento inmunooncológico según el protocolo y
- 1,0 mg/Kg/día de metilprednisolona o equivalentes VO valorar cobertura antibiótica según protocolo del
- Valorar broncoscopia, biopsia pulmonar centro para infecciones comunitarias o nosocomiales
- y Si no mejora después de 2 semanas o empeora:
- Tratar como grado 3/4
- Discontinuar tratamiento inmunooncológico según
Si mejora hasta la situacion basal
protocolo - reducir progresivamente los esteroides a lo largo de al
Nuevos síntomas severos; - Hospitalizar menos 6 semanas
Hipoxia nueva/ en - Consulta a neumólogo y especialista en enfermedades
GRADO infecciosas Si no mejora despues de 48 horas o empeora
empeoramiento; - Añadir inmunosupresión adicional (p.e j infliximab,
3-4 - 2-4 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o equivalentes IV
potencialmente mortal ciclofosfamida, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o
- Valorar cobertura antibiótica según protocolo del centro
para infecciones comunitarias o nosocomiales micofenolato mofetil)
- Valorar broncoscopia y biopsia pulmonar

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis equivalentes
de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A ANTICUERPOS INHIBIDORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO DE PACIENTES ONCOLÓGICOS

MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS HEPÁTICOS

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico. Valorar la posibilidad de obtener
pruebas de imagen para evaluar la obstrucción.

GRADO DE ELEVACIÓN DE LAS


PRUEBAS HEPÁTICAS MANEJO SEGUIMIENTO
GRADO (CTCAE del NCI, v4)
1
AST o ALT > LSN a 3 x LSN y/o - Continuar la vigilancia delas pruebas de función hepática
bilirrubina total (Bili T.)> LSNa 1,5x - Continuar con el tratamiento inmunoloncológico según protocolo (PFH) según protocolo
LSN Si empeora: tratar como Grado 2 ó 3/4
Si vuelve a la situación basal
- Reanudar vigilancia habitual; reanudar el tratamiento
inmunooncológico según el protocolo
Si las elevaciones persisten > 5-7 días o empeoran:
AST o ALT > 3,0 x LSN ≤ 5 x LSN y/a - 0,5- 1,0 mg/Kg/día de de metilprednisolona o
GRADO - Retrasar tratamiento inmunooncológico según el protocolo
bilirrubina total (Bili T.)> 1,5x LSN equivalentes VO
2 - Aumentar la frecuencia de monitorización a cada 3 días
a ≤ 3 x LSN - Cuando la PFH mejoren a grado 1 o la situación basal,
reducir progresivamente los esteroides a lo largo de al
menos 1 mes, valorar cobertura antibiótica contra
patógenos enterales y reanudar tratamiento
inmunooncológico según el protocolo.
- Discontinuar tratamiento inmunooncológico *
- Aumentar la frecuencia de monitorización a cada 1-2 días Si vuelve a grado 2
- 1,0 a 2,0 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o equivalentes IV** - reducir progresivamente esteroides a lo largo de al
- Valorar cobertura antibiótica contra patógenos enterales menos 1 mes
AST o ALT > 5,0 x LSN y/a
GRADO Si no mejora en > 3-5 días o empeora o rebota
bilirrubina total (Bili T.)> 3 x LSN - Consultar a un gastroenterólogo
3-4 - Añadir micofenolato mofetil 1 gramo (g) dos veces al día
*El tratamiento inmunooncogénico puede retrasarse en lugar de - si no hay respuesta a otros 3-5 días, valorar otros
discontinuarse: si AST/ALT ≤ 8 x LSN y bil Total ≤ e x LSN inmunosupresores según recomendaciones de Oncología
** La dosis inicial recomendada para hepatitis de grado 4 es de Médica
2mg/Kg/día fr metilprednisolona IV

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis
equivalentes de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico.

GRADO DE LA TOXICIDAD
NEUROLÓGICA MANEJO SEGUIMIENTO
(CTCAE del NCI, v4)
GRADO
- Continuar con el tratamiento inmunoooncológico según
1
Asintomático o síntomas protocolo - Vigilancia del paciente
leves - No está indicada la intervención - Si empeora: tratar como Grado 2 ó 3/4

- Retrasar tratamiento inmunooncológico según el protocolo - Si hasta situación basal 1


Síntomas moderados;
- Tratar síntomas según protocolo del centro - Reanudar el tratamiento inmunooncológico según el
GRADO limitan actividades de vida
protocolo
2 diaria (AVD) instrumentales - Valorar 0,5 a 1,0 mg/Kg/día de metilprednisolona IV o
- Si empeora
equivalentes VO - Tratar como grado 3/4
- Discontinuar tratamiento inmunooncológico según
protocolo
Si mejora a grado 2
Síntomas severos, limitan - Tratar síntomas según protocolo del centro - reducir progresivamente los esteroides a lo largo de
AVD de autocuidados; - 1,0 a 2,0 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o equivalentes al menos 1 mes
GRADO
IV Si empeora o presentación atípica
3-4 potencialmente mortales
- Añadir antibióticos si sospecha infección activa según - Valorar IGIV u otros tratamientos inmunosupresores
según protocolo del centro
protocolo del centro
- Consulta con neurólogo

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis equivalentes
de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CUTÁNEOS

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico.

GRADO DE LA TOXICIDAD
NEUROLÓGICA MANEJO SEGUIMIENTO
(CTCAE del NCI, v4)

Si persiste > 1-2 semanas o recurre


GRADO -Valorar biopsia cutánea
1-2 -Continuar con el tratamiento inmunooncológico según
- Continuar con el tratamiento inmunooncológico protocolo
Cubre ≤ 30% de la superficie según protocolo - Valorar 0,5- 1,0 mg/Kg/día de metilprednisolona o
corporal (SC) - Tratamiento sintomático (p.ej. Antihistamínicos, equivalentes VO. Una vez en mejoría reducir
esteroides tópicos) progresivamente los esteroides a lo largo de al menos 1
mes, valorar antibióticos contra patógenos cutáneos y
reanudar tratamiento inmunooncológico según el protocolo
Si empeora
- Tratar como grado 3/4
- Retrasar o discontinuar el tratamiento
inmunooncológico según el protocolo Si mejora a grado 1
Cubre > del 30% de la SC; - reducir progresivamente los esteroides a lo largo de al
- Valorar una biopsia cutánea
GRADO consecuencias menos 1 mes, valorar cobertura antibiótica contra
- 1,0 a 2,0 mg/Kg / día de metilprednisolona IV o
3-4 potencialmente mortales patógenos cutáneos y reanudar tratamiento
equivalente IV inmunooncológico según el protocolo
- Consulta a dermatología

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis equivalentes
de corticosteroides por vía oral.

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MANEJO DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DE ENDOCRINO

Descartar causas no inflamatorias: Si se identifica una causa no inflamatoria, tratar en consecuencia y continuar tratamiento inmunooncológico. Valorar posibilidad de pruebas
del campo visual, consulta con endocrinólogo y pruebas de imagen.

Elevación asintomática de la - Continuar con el tratamiento inmunooncológico según protocolo


hormona tiroestimulante (TSH) - Si TSH < 0,5 x límite inferior de la normalidad (LIN) o TSH > 2 x LSN o repetidamente fuera de rango en 2 mediciones
(CTCAE del NCI, v4) posteriores, incluir tiroxina (T4) en los ciclos posteriores según esté clínicamente indicado,
- Valorar la consulta a endocrinología

Endocrinopatía sintomática - Evaluar función endocrina Si mejora (con o sin sustitución hormonal):
- Valorar estudio de imagen de la hipófisis
- reducir progresivamente los esteroides a lo largo de al
Sintomático con pruebas de laboratorio/ imagen de la hipofisis menos 1 mes, valorar antibióticos profilácticos
anormales: - reanudar tratamiento inmunooncológico según el
- Retrasar el tratamiento inmunooncológico según el protocolo protocolo
- 1-2. mg/Kg/día de de metilprednisolona IV o equivalentes VO. - en pacientes con insuficiencia suprarrenal podrían
- Iniciar tratamiento hormonal adecuado tener que continuar con esteroides con componente
Sin anomalías de laboratorio/ pruebas de imagen hipofisarias, pero mineralocorticoide
los síntomas persisten
Repetir pruebas de laboratorio en 1-3 semanas/ RM en 1 mes

Sospecha de crisis suprarrenal - Retrasar o discontinuar el tratamiento inmunooncológico según el protocolo


(p. ej deshidratación grave, - Descartar sepsis
hipotensión, shock - Dosis de estrés de esteroides IV con actividad mineralocorticoidea
desproporcionado respecto a la
enfermedad actual) - Líquidos IV
- Consultar a un endocrinólogo
- Si se ha descartado crisis suprarrenal, tratar como se indicó para endocrinopatías sintomáticas

Los pacientes que reciben esteroides IV pueden cambiar a corticosteroides orales (p.ej, prednisona) a unas dosis equivalentes al comienzo de la reducción progresiva o antes,
una vez que se observe mejoría clínica sostenida. Debe de tenerse en cuenta la menor biodisponibilidad de los corticosteroides orales cuando se cambien a las dosis equivalentes
de corticosteroides por vía oral.

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BIBLIOGRAFÍA

1. Ficha técnica de Yervoy ® (revisión de septiembre 2014) http://www.ema.europa.eu/


2. Opdivo:EPAR-Risk-management-plansummary
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Riskmanagement-
plan_summary/human/003985/WC500186052.pdf 16-07-2015.
3. T. W. Chen T.W, Razak A.R, Bedard P.L., Siu A.L., et al, A systematic review of immune-related adverse
event reporting in clinical trials of immune checkpoint inhibitors. Annals of Oncology 00: 1–6,
2015doi:10.1093/annonc/mdv182.
4. Gangadhar TC, Vonderheide RH. Mitigating the toxic effects of anticancer immunotherapy. Nature
Reviews Clinical Oncology 2014; 11:91–9.
5. Ribas A. Releasing the brakes on cáncer immunotherapy. N Engl J Med 2015; September 8, (DOI:
10.1056/NEJMp1510079).
6. U.S. Department of Health and human Services.National Institu-tes of Health. National Cancer Institute.
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.o. Available in:
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_20100614_QuickReference_5 x7.pdf

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