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algunas de las hormonas, que se pensaba que sólo actuaban con receptores
citosólicos también, tienen receptores de membrana.
HORMONAS ESTEROIDEAS
Las hormonas esteroideas son estímulos lipofílicos responsables de
regular diversos procesos fisiológicos, tales como la reproducción (estrógenos
y progesterona), metabolismo de la glucosa y respuesta al estrés (cortisol) y
balance salino (aldosterona). Los esteroides actúan mediante dos mecanismos
principales: el genómico y el no genómico.
La acción genómica depende del hecho de que los esteroides son hidrofóbicos
y, por ello, pueden pasar a través de la membrana plasmática para unirse a receptores
intracelulares los que, a su vez, son factores de transcripción capaces de activar la
transcripción de los genes.
La acción no genómica depende de la unión de los esteroides a receptores de
la superficie celular que están acoplados a proteínas G que activan vías de
señalización intracelulares convencionales (Fig. 2).
A continuación se describe el mecanismo genómico de acción de los
esteroideas, que también es compartido (aunque con algunas características propias)
por las hormonas tiroideas y la vitamina D3.
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H2N-
IDENTIDAD DE 0% 42 – 94 % 15 – 57 %
AMINOÁCIDOS
DOMINIO VARIABLE ENTRE 100 Y 500 AMINOÁCIDOS
Fig. 8 – Formas
activa e inactiva
del receptor de
esteroides y su
unión al ADN.
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Modelo
Modelo para una proteína Ras
monomérica
El cAMP ejerce sus distintos efectos sobre todo por activación de la enzima
proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA). Normalmente, esta enzima se
mantiene inactiva en un complejo que forma con otra proteína. La unión del
cAMP produce un cambio en su conformación que libera la cinasa activa. La
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En algunos casos los efectos de una activación de la cascada del cAMP son
rápidos, en otros los efectos son lentos.
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Por ejemplo, en las células del músculo esquelético la PKA activada fosforila
enzimas que participan en el metabolismo del glucógeno y desencadena el
mecanismo de degradación del mismo hasta glucosa. Esta respuesta se
produce en segundos.
Fig. 25 – Ejemplos de
vías rápidas
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Fig. 28 – Interacción de
BARK y β-arrestina con
los receptores
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Hay que tener en cuenta que existen dos tipos de PKA: la PKA I y la
PKA II que, primariamente, difieren en el tipo de subunidad R que se asocia
con la subunidad C. Existen cuatro isoformas de la subunidad R (RIα, RIβ, RIIα
y RIIβ) que tienen propiedades ligeramente diferentes con respecto a su
afinidad por el cAMP y a su habilidad de asociarse a las proteínas de anclaje
de la cinasa A (AKAP) y que definen las propiedades de las dos PKA.
En muchos tipos celulares, una elevación del nivel de cAMP puede producir
una respuesta requerida en una parte de la célula, pero no lo es tal o resulta
perjudicial en otra parte. Una familia de proteínas de anclaje localiza las
isoformas de la PKA en localizaciones subcelulares específicas, por lo que
restringen las respuestas dependientes de cAMP a dichas ubicaciones. Estas
proteínas, denominadas proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAP, A kinase
anchoring proteins), tienen una estructura de dos dominios: un dominio que
confiere una localización subcelular específica y otra que se fija a la subunidad
reguladora de la PKA.
Todos los genes regulados por cAMP tienen una secuencia de ADN de acción
cis, el elemento de respuesta de cAMP (CRE), que fija la forma fosforilada de
un factor de transcripción denominado proteína de unión CRE (CREB) que se
encuentra sólo en el núcleo. Las subunidades catalíticas activadas de PKA se
translocan al núcleo y fosforilan la proteína CREB en la serina-133.
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Las vías que pueden activar las proteínas G monoméricas al asociarse a otras
moléculas pequeñas son:
• Los mecanismos de señalización Arf (ADP-ribosylation factor)
• Los mecanismos de señalización Cdc42
• Los mecanismos de señalización Rab
• Los mecanismos de señalización Rac
• Los mecanismos de señalización Ras
• Los mecanismos de señalización Rap
• Los mecanismos de señalización Rho
Fig. 33 – Señalización
por la proteína Ras
Fig. 40 – Mecanismo de
señalización del Ca++
Esta función se describió por primera vez en las células cardíacas (ver
acoplamiento conformacional y RYRs). Una interacción similar es evidente en
los canales de entrada y liberación de Ca++ neuronales.
Otra función principal de la CICR es la de determinar las ondas de Ca++
intracelular cuando un elevado nivel de Ca++ en una región de la célula (el lugar
de producción) se propaga por el resto del citoplasma como una onda
regenerativa de Ca++. Las ondas pueden progresar reclutando otros RYRs o
InsP3Rs. Estas ondas de Ca++ están armadas a partir de eventos elementales
de Ca++ tales como las chispas o exhalaciones producidas por respectivamente
los RYRs y los InsP3Rs. Estos eventos unitarios son los que son utilizados
para generar las ondas regenerativas que producen las señales globales de
Ca++.
Buffers de Ca++
Las células expresan un gran número de proteínas ligadoras de Ca++
que pertenecen a uno de los dos principales grupos: los sensores de Ca++ y los
buffers de Ca++. Los sensores de Ca++ responden a cambios del Ca++
intracelular activando algunos procesos efectores corriente abajo. En un
sentido, todas las proteínas capaces de unirse al Ca++ podrían actuar como
buffers y esto también se aplica a los sensores. Sin embargo, la concentración
de estos sensores habitualmente es algo baja de modo que tienen una
capacidad buffer limitada. El papel de minimizar las variaciones del Ca++ lo
lleva acabo otro grupo de proteínas ligadoras de Ca++. Las células tienen varios
buffers capaces de unirse al Ca++ ya sea en el citoplasma o en el lumen de RE.
La única función de estos buffers es unir al Ca++, lo que tiene una importante
función en la forma que tendrá tanto la respuesta temporal como la espacial de
la señal de Ca++. Los principales buffers citosólicos son: la parvalbúmina (PV),
la calbindina D28-k (CB) y la calretinina (CR). Los principales buffers que
trabajan en el lumen del RE son: la calsecuestrina (CQS) en el retículo
sarcoplásmico de las células musculares y la calreticulina (CRT) del RE de las
células no musculares.
Uno de los parámetros importantes para determinar la capacidad de los
buffers es su concentración. Otros parámetros claves son: la afinidad por el
Ca++ y otros iones metálicos, la cinética de la unión, la liberación y la movilidad
del Ca++.
Se ha asociado la esquizofrenia con alteraciones de los buffers de Ca++.
señalización debido a que puede tanto actuar local como globalmente. Por
ejemplo, la contracción muscular es activada por un incremento global del Ca++
mientras que la liberación de neurotransmisores resulta de un pulso puntual
mínimo de Ca++ enviado directamente a las vesículas atracadas a un sensor de
Ca++ estrechamente asociado con la maquinaria de exocitosis. Entre estos dos
extremos existe una gran variedad de formas mediante las cuales se presenta
la señal del Ca++ a las células. Probablemente, las más dramáticas sean las
ondas de Ca++ que se inician en lugares fijados y luego recorren el citoplasma
de una manera regenerativa mediante el proceso de CICR.
Estos aspectos espacio/temporales incrementan grandemente la
versatilidad de la señalización del Ca++ proporcionando, de esta manera, la
flexibilidad para regular muchos procesos celulares.
Como su nombre lo indica, los canales iónicos operados por voltaje, que
introducen Ca++ a la célula, son regulados mediante un cambio en el voltaje
existente en la membrana plasmática. En general, estos canales se encuentran
cerrados mientras la membrana está híper polarizada pero se abren luego de la
despolarización. El gran número de VOCs ha sido dividido en tres familias:
CaV1, CaV2 y CaV3. La terminología y clasificación de los VOCs ha causado
bastante dificultad; aquí se usará la más frecuentemente utilizada.
La familia CaV1 de canales tipo L contiene cuatro canales tipo L que
produce el Ca++ duradero realmente encontrado en el músculo esquelético, el
corazón, las neuronas y las células endocrinas.
La familia CaV2 de canales de tipo N, de tipo P/Q y de tipo R contiene a
estos tipos de canales que se encuentran principalmente en el sistema
nervioso en donde funcionan en la transmisión sináptica.
La familia CaV3 de canales de tipo T contiene tres canales tipo T,
denominados así por su cinética transitoria. Estas propiedades de los canales
tipo T son la que les permiten su función especial al generar verdaderos
canales marcapasos en el nodo sinoatrial, acoplamientos de estímulos de
secreción en las células de la glomerulosa adrenal, la existencia de ritmos en
las neuronas, la reacción del acrosoma espermático y la proliferación celular.
La estructura general de los VOCs es similar en todas las familias y
consiste en un complejo multimérico.
En los animales los latidos cardíacos son controlados por dos grupos de
fibras nerviosas: un grupo acelera el ritmo cardíaco y el otro grupo lo enlentece.
Éstos últimos liberan acetilcolina, la que se une a un receptor asociado a una
proteína G ubicado en la superficie de las células cardíacas. Cuando la
acetilcolina se une a dicho receptor se activa una proteína G (Gi) que se disocia
en una subunidad α y un complejo βγ. En este ejemplo, el complejo βγ es el
componente activo de la señalización; se une a la cara intracelular de un canal
de K+ en la membrana plasmática de la célula cardíaca y, al hacerlo, fuerza al
canal iónico a mantener una conformación abierta que permite el flujo de K+
hacia el exterior de la célula. Esto altera las propiedades eléctricas de la célula
e inhibe su actividad. La señal se interrumpe –y los canales de K+ se cierran
nuevamente- cuando la subunidad α se desactiva por hidrolizar el GTP unido a
ella y se vuelve a asociar al complejo βγ para formar nuevamente una proteína
G inactiva.
Estas interacciones de las proteínas G con los canales iónicos producen
cambios inmediatos en el estado y el comportamiento de la célula.
DAG cinasa
La DAG cinasa α es una de una familia de nueve isotipos de los
mamíferos, tiene varios dominios entre los cuales hay un motivo mano EF para
unir Ca++ y el dominio N-terminal de homología a la recoverina (está
relacionado con la familia de la recoverina que son sensores de Ca++
neuronales. Ambos dominios parecen actuar como una unidad cuando el Ca++
induce la activación de la DAGKα que, en respuesta al aumento de Ca++, se
transloca a la membrana para fosforilar el DAG y formar ácido fosfatídico.
DAG Lipasa
La DAG lipasa es la responsable de remover una de las colas de ácidos
grasos de la posición sn del DAG para formar monoacilglicerol. Esta hidrólisis
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Receptor de Insulina
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Este gas disuelto se difunde con rapidez hacia fuera de la célula que lo
genera y penetra en las células vecinas.
El rápido metabolismo de las ROS asegura que H2O2, así como otros
mensajeros intracelulares, tenga una vida muy corta. Este metabolismo es
llevado a cabo por un conjunto de enzimas, entre las que se incluyen la
catalasa, la glutatión peroxidada (GPx) y la peroxidoxina (Prx). Dado que el
lado interno de la célula es un medio altamente reductor, las dos últimas
enzimas pueden manejar un reservorio de equivalentes reductores de modo de
metabolizar las ROS. La célula tiene una alta capacidad buffer redox bajo la
forma del glutatión, que funciona manteniendo el balance redox de la célula. El
hecho de que el H2O2 es rápidamente metabolizado indica que su sitio de
acción se encuentra localizado muy próximo a su sitio de producción.
La función de mensajero ROS del H2O2 depende de su habilidad para
reaccionar con los residuos de cisteína de cierto grupo de proteínas blanco.
Éstas son marcadas debido a que contienen grupos tiol hiperreactivos que son
rápidamente oxidados para formar enlaces disulfuro. El retorno al estado de tiol
totalmente reducido lo conducen los sistemas de glutatión y/o tioredoxina.
Finalmente, las proteínas blanco oxidadas activan varios procesos
sensibles a la oxidación que proporcionan una serie de respuestas celulares,
tales como la activación de los genes, la modulación de canales iónicos y la
actividad de otras vías de señalización (la cascada MAPK y la señalización con
Ca++). Por lo que no es sorprendente que la señalización redox participe en la
proliferación y el cáncer. También hay una gran evidencia de la relación entre
la señalización redox y la esquizofrenia.
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Superóxido (O2-٠)
El radical superóxido (que se forma por la reducción del oxígeno con un
electrón) tiene una vida muy corta (vida media de 10-6 s) ya que rápidamente
es transformado en peróxido de hidrógeno, lo que puede ocurrir en forma
espontánea o mediante la acción aceleradora de la superóxido dismutasa.
Esta producción tan localizada de las ROS sugiere que existen micro
dominios ROS.
Balance redox
El balance redox de la célula se mantiene gracias al metabolismo
energético, particularmente por la vía de las pentosas fosfato que ingresa
equivalentes reductores a la célula bajo la forma de NADPH. Éste es utilizado
para mantener los buffers redox tales como el glutatión (GSH) y la tioredoxina
(Trx) en su forma reducida. En el citoplasma la concentración de GSH está
entre 1 -10 mM, de lo cual el 99% está en la forma reducida GSH. Por lo tanto,
el par 2GSH/GSSG es una medida del balance redox dentro de la célula. Un
balance similar existe para el par tioredoxina oxidada y reducida. Tanto el GSH
como la tioredoxina reducida se utilizan en varios procesos reductores, tales
como el metabolismo del peróxido de hidrógeno, por la glutatión reductasa o
como una fuente de equivalentes reductores para el sistema de la
glutaredoxina.
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Tioredoxina (Trx)
Es un buffer redox que trabaja en conjunto con la tioredoxina reductasa y
el NADPH para regular el estado redox de muchas proteínas distintas.
Glutatión reductasa
Es la responsable de convertir el glutatión oxidado (GSSG) en la forma
reducida (GSH).
GSH + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+
proteínas G caen dentro de la vía todavía no está clara pero se cree que
activan proteínas que unen GTP como la Rac y la Cdc42.
El sistema de señalización MAPK opera un rizo de retroalimentación
negativa en la cual algunos genes son activados por la vía JNK codificando
para componentes de señalización.
La vía JNK contribuye al control de un gran número de procesos
celulares:
Sprouty (SPRY)
Existen dos familias de proteínas “germinadoras” que funcionan como
inhibidoras de la vía de señalización MAPK. La primera familia tiene 4
miembros (SPRY 1 - 4) mientras que la segunda, de proteínas relacionadas
con las “germinadoras”, que es la familia de la proteína que contiene el dominio
EVH1 (SPRED) tiene 3 miembros (SPRED 1 -3) junto con la EVE-3 que es una
variante de unión de SPRED3.
Las proteínas SPRY funcionan durante el desarrollo controlando la
formación de varios tejidos y órganos. Al igual que las PRY, la familia SPRED
actúa por unirse ya sea a Ras o a Raf1 para inhibir la vía de señalización
MAPK.
Vía de la p38
Este es uno de los principales cassettes de la vía de señalización MAPK.
Funciona en el control de la apoptosis y de la liberación de citoquinas por los
neutrófilos y macrófagos. Esta vía puede activarse ya sea por diferentes
mecanismos de recepción o por diversos mecanismos de estrés ambientales,
tales como el estrés osmótico, el estrés redox o el estrés por radiación.
Aspectos temporales
El desenlace de estas vías depende mucho de los aspectos temporales,
particularmente de la duración de la señal. Por ejemplo, se necesita una
exposición prolongada para inducir la proliferación celular.
Fidelidad
Otra propiedad importante de estas vías es la fidelidad. Las tres
principales vías comparten muchos aspectos comunes: con frecuencia
comparten componentes de señalización, suelen ser activadas por la misma
señal de ingreso (especialmente, en las vías JNK y p38), y también pueden
regular los mismos procesos celulares. Por lo tanto surge la pregunta de cómo
logran la fidelidad estas vías de señalización especialmente para reducir la
interferencia y asegurarse de llevar adelante sus funciones particulares. Parece
que mucha de la fidelidad se logra utilizando proteínas de andamiaje que
agrupan a todos los componentes de cada vía en un complejo multimolecular.
De esta manera la información se pasa de un componente al siguiente sin que
interfiera en las otras vías. Otro determinante de la fidelidad son los sitios de
atraque que permiten que las diferentes cinasas MAPK se unan a sus efectores
específicos corriente abajo.
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• Familia NF κB/Rel
• Inhibidor del NF κB
• Cinasas del Inhibidor del NF κB
• Proteínas asociadas
Activación de la PLD
Los mamíferos contienen dos fosfolipasas D: la PLD1 y PLD2. La PLD1
tiene una actividad basal baja que se incrementa marcadamente por acción de
los estímulos externos mientras que la PLD2 tiene una actividad basal alta.
Mientras que la mayoría de la PLD2 se encuentra en la membrana plasmática
la PLD1 se encuentra fundamentalmente en membranas intracelulares (Golgi,
RE y endosomas) aunque se la ha encontrada también en membrana
plasmática, particularmente en las caveolas. La actividad de la PLD1 aumenta
como consecuencia de la estimulación tanto de los receptores de tirosina
cinasa (PTKRs) como de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs). Uno
de los problemas es tratar de entender cómo estos receptores activan a la
PLD1. El hecho de que esta estimulación parece depender de la activación
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En los mamíferos existen 4 JNK (JNK1, JNK2, JNK3 y Tyk2), tres de las
cuales se encuentran ampliamente distribuidas en las células mientras que la
JNK3 sólo está restringida a las células asesinas naturales (natural killer, NK) y
a los timocitos, con alguna expresión en las células del músculo liso vascular y
las endoteliales. El principal componente de la estructura de las JNKs es el
dominio de cinasa que actúa fosforilando los STATs en una tirosina clave en la
región del residuo 700 durante la cascada de activación del STAT.
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Trampas de ligandos
Existe un gran grupo de proteínas que controlan el acceso de los
ligandos a los receptores de la superficie celular. Estas trampas de ligandos
tienen un gran efecto inhibitorio ya que previenen la llegada de los ligandos a
sus receptores. Por ejemplo, la folistatina inhibe la acción de la activina sobre
los gonadotrofos.
Ligandos
Esta vía de señalización es activada por un estrecho número de ligandos
relacionados. El principal es el TGF-β pero existen varios otros, tales como la
activina y el nodal, que también actúan mediante las Smads. El nodal tiene un
papel importante en el establecimiento de la asimetría derecha-izquierda en el
desarrollo del embrión.
Receptores accesorios
Existen otros receptores de superficie celular que funcionan como co
receptores ya que promueven la unión de los ligandos a sus receptores de
señalización.
Smads
Hay tres tipos de Smads: las reguladas por receptores (R-Smads) que
son activadas por los receptores de señalización y que transportan la
información al núcleo; un único co activador Smad (co-Smad) que actúa en
conjunto con las R-Smads; y las Smads inhibitorias (I-Smads) que conforman
un rizo de retroalimentación negativa que limita la acción de las R-Smads.
Wnts
El genoma humano contiene 19 genes Wnt muchos de los cuales
parecen tener funciones distintas. Las Wnt contienen numerosos residuos de
cisteína, uno de los cuales está unido a ácido palmítico; los que hace que las
Wnt sean algo insolubles y ayuda a explicar porque son ligandos de rango
corto. Un gran número de proteínas que unen Wnt también restringen su
esfera de influencia al actuar como buffers de Wnt.
Esta vía consigue sus efectos por activar la transcripción de los genes.
La vía Hedgehog usa dos de los varios mecanismos diferentes de activación
del factor de transcripción encontrados en las células. Existen tres factores
Hedgehog de transcripción (GLI1 – 3) que, en el citoplasma, se mantienen en
forma inactiva por acción del receptor Hedgehog Patched [receptor proteico
transmembrana de 12 pasos] que inhibe a la proteína de 7 tramos suavizados
(SMO) que actúa como el transductor del Hedgehog. En ausencia de una señal
de SMO, la transcripción GLI se mantiene en estado latente al interactuar con
un gran número de factores citoplasmáticos [la función de todos estos factores
aún no ha sido descubierta]. La llegada de Hedgehog a la superficie celular
induce una cadena de eventos que activan a los factores de transcripción para
que se transloquen al núcleo para activar la transcripción.
Uno de los receptores putativos es el CD44 que actúa como receptor del
ácido hialurónico aunque también puede responder al colágeno y a la
osteopontina. El blanco corriente debajo de este receptor parece ser el
supresor tumoral merlina [es codificado por el gen de la neurofibromatosis tipo
2, por lo que se la suele nombrar como NF2]. Merlina actúa regulando la
actividad de la MST1/2 que es la primera proteína cinasa de la cascada central
de cinasas. A continuación, la MST1/2 fosforila a los grandes supresores
tumorales 1 y 2 (Lsts1/2) cuya actividad está modulada por una proteína
MOB1. Los Lsts1/2 activados realizan el último paso al fosforilar los factores de
transcripción estrechamente relacionados YAP y TAZ, que quedan inactivados
y abandonan el núcleo [el YAP puede ser destruido mediante la ubiquitina].
La vía de señalización Hippo tiene múltiples funciones en las células de
mamíferos. Muchas de las cuales están relacionadas con el control de la
proliferación celular y el crecimiento celular. El papel en la proliferación celular
puede verse en numerosos ejemplos de crecimiento celular descontrolado en
muchos cánceres en los que se han perdido varios de los componentes de la
vía. Por otro lado, la sobre expresión del factor YAP puede inducir al carcinoma
hepatocelular.
el control de las decisiones del destino celular de las células madre (stem
cells). Durante la división asimétrica de las células madre una de las células
retiene para sí la función de célula madre de destino (auto renovación) mientras
que la otra (célula progenitora) adopta un estado diferente que la lleva a una
proliferación y diferenciación en un tipo celular específico. En la medida que la
célula progenitora adopta este nuevo destino celular, usa la vía Notch para
retroalimentarla con información que evita que su vecina adopte el mismo
destino celular. Este es un mecanismo de transferencia de información de
rango corto que depende del contacto directo entre las células, que es rasgo
distintivo de esta vía de señalización.
ATP
El ATP es un importante mensajero metabólico que ejerce diversas
acciones ya sea como señal interna o como señal externa Fig. 122).
Como señal interna, una de sus funciones principales es la de regular la
actividad del canal sensible al ATP-K+ (KATP) que es particularmente importante
en la regulación de la liberación de insulina. Actúa regulando la actividad de la
ADP ribosil ciclasa que genera los mensajeros movilizadores de Ca++: ADP
ribosa cíclica y NAADP.
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Bicarbonato
El CO2 generado durante el metabolismo celular es rápidamente
convertido en bicarbonato (HCO3-) que actúa como segundo mensajero para
reflejar el estado real del metabolismo. El bicarbonato activa a la adenilciclasa
soluble para producir cAMP que tiene muchas funciones de señalización.
Incluyendo el efecto sobre el metabolismo al activar el metabolismo del
glucógeno.
Ácidos grasos
Los ácidos grasos se encuentran de dos maneras: saturados o
poliinsaturados. Hay dos tipos principales de los ácidos grasos poliinsaturados:
los ácidos grasos omega-6 y los ácidos grasos omega-3 y se los conoce como
ácidos grasos esenciales dado que no son producidos en el organismo pero
son componentes de la dieta. Los omega-6 se encuentran principalmente en
aceites vegetales mientras que los omega-3 se encuentran en ciertas plantas
(ácido linolénico) y en peces marinos y mariscos (ácido eicosapentanoico y
ácido docosahexanoico). Los ácidos grasos no sólo constituyen una importante
fuente de energía sino que también se los considera como mensajeros
metabólicos que contribuyen en una serie de mecanismos de control
metabólico. Por ejemplo, participan del control de la gluconeogénesis en los
hepatocitos al activar el receptor α del proliferador activado por peroxisoma
(PPARα). Los ácidos grasos también son responsables de activar la proteína 1
no acoplada (UP1) que produce la pérdida de protones durante la producción
de calor inducida por noradrenalina en la mitocondria de las células de la grasa
parda.
El ácido araquidónico y otros ácidos grasos no saturados (ácido
docosahexanoico, ácido linolénico y ácido linoleico) pueden activar la
subfamilia TREK de los canales de potasio de dos dominios (K2P).
El rizo de retroalimentación positiva que los ácidos grasos ejercen sobre
la lipogénesis puede exacerbarse en el comienzo de la obesidad al incrementar
el almacenamiento de grasas.
La acumulación de ácidos grasos que sucede durante la obesidad juega
un papel crítico en la inducción de la insulino resistencia que conduce al
desarrollo de la diabetes.
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