Khasiat Terapi Asam Folat pada Perkembangan Penyakit Ginjal Kronis

Substudy Ginjal Stroke Tiongkok Percobaan Pencegahan Utama

PENTINGNYA Keberhasilan terapi asam folat pada hasil ginjal belum pernah diteliti
sebelumnya pada populasi tanpa fortifikasi asam folat.
TUJUAN Untuk menguji apakah pengobatan dengan enalapril dan asam folat lebih efektif
dalam memperlambat penurunan fungsi ginjal dibandingkan dengan enalapril saja di seluruh
spektrum fungsi ginjal pada awal dari penyakit ginjal kronis (CKD) normal di antara orang
dewasa Cina dengan hipertensi.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Dalam subpenelitian uji coba Pencegahan
Primer China Stroke (CSPPT) yang memenuhi syarat, 15 104 peserta dengan perkiraan laju
filtrasi glomerulus (eGFR) 30 mL / min / 1,73 m2 atau lebih, termasuk 1671 pasien dengan
CKD, direkrut. dari 20 komunitas di provinsi Jiangsu di Cina.
INTERVENSI Peserta secara acak menerima tablet tunggal setiap hari yang mengandung 10
mg enalapril dan 0,8 mg asam folat (n = 7545) atau 10 mg enalapril saja (n = 7559).
HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Hasil utama adalah perkembangan CKD, didefinisikan
sebagai penurunan eGFR 30% atau lebih dan ke tingkat kurang dari 60 mL / min / 1,73 m2
jika eGFR dasar adalah 60 mL / min / 1,73 m2 atau lebih, atau penurunan eGFR 50% atau
lebih jika eGFR awal kurang dari 60 mL / menit / 1,73 m2; atau penyakit ginjal stadium
akhir. Hasil sekunder termasuk gabungan dari hasil primer dan kematian karena semua
penyebab, penurunan fungsi ginjal yang cepat, dan tingkat penurunan eGFR.
HASIL Secara keseluruhan, 15.104 orang dewasa Tiongkok dengan usia rata-rata (kisaran)
60 (45-75) tahun direkrut; median follow-up adalah 44 tahun. Ada 164 dan 132 peristiwa
utama dalam kelompok enalapril dan kelompok asam enalapril-folat, masing-masing.
Dibandingkan dengan kelompok enalapril, kelompok asam enalapril-folat mengalami
penurunan 21% dalam peluang acara utama (rasio odds [OR], 0,79; 95% CI, 0,62-1,00) dan
tingkat penurunan eGFR yang lebih lambat (1,28). % vs 1,42% per tahun; P = 0,02). Di
antara peserta dengan CKD pada awal, terapi asam folat menghasilkan penurunan yang
signifikan dalam risiko untuk acara utama (OR, 0,44; 95% CI, 0,26-0,75), penurunan cepat
fungsi ginjal (OR, 0,67; 95% CI , 0,47-0,96) dan kejadian komposit (OR, 0,62; 95% CI, 0,43-
0,90), dan penurunan fungsi ginjal lebih lambat 44% (0,96% vs 1,72% per tahun, P <0,001).
Di antara mereka yang tidak memiliki CKD pada awal, tidak ada perbedaan antara kelompok
pada titik akhir primer.
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Terapi asam enalapril-folat, dibandingkan dengan
enalapril saja, secara signifikan dapat menunda perkembangan CKD di antara pasien dengan
CKD ringan hingga sedang.
.
.
Penyakit ginjal kronis (CKD) adalah masalah kesehatan masyarakat di seluruh dunia yang
mengarah pada hasil yang buruk dan biaya tinggi; CKD secara substansial meningkatkan
risiko pengembangan menjadi penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dan penyakit
kardiovaskular (CVD) . Diperkirakan bahwa lebih dari 119 juta orang Cina memiliki CKD
dan berisiko tinggi mengembangkan ESRD. Terapi antihipertensi, terutama yang bertujuan
menghambat sistem renin-angiotensin, tetap menjadi pengobatan utama untuk memperlambat
penurunan fungsi ginjal. Namun, meskipun ada pengobatan, jumlah pasien dengan ESRD dan
diobati dengan terapi penggantian ginjal terus meningkat. Intervensi terapeutik baru yang
memperlambat penurunan fungsi ginjal pada pasien dengan CKD sangat dibutuhkan.
Tingginya prevalensi hyperhomocysteinemia pada pasien dengan CKD telah menghasilkan
minat dalam peran potensial untuk hyperhomocysteinemia sebagai faktor risiko untuk
pengembangan CKD. Meskipun studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa
hyperhomocysteinemia dikaitkan dengan risiko mengembangkan albuminuria dan CKD,
studi intervensi menggunakan asam folat dan vitamin B dosis tinggi termasuk
sianokobalamin, yang dilakukan dalam populasi dengan fortifikasi asam folat, tidak
menunjukkan manfaat atau efek berbahaya pada hasil ginjal. Studi sebelumnya menunjukkan
bahwa fortifikasi asam folat dapat menjadi pengubah utama untuk kemanjuran terapi asam
folat pada penyakit kardiovaskular dan stroke.Namun, hingga kini, belum ada penelitian yang
mengevaluasi kemanjuran terapi asam folat tanpa sianokobalamin pada hasil ginjal pada
populasi tanpa fortifikasi asam folat.
Percobaan Pencegahan Stroke Utama China (CSPPT) membandingkan kemanjuran
kombinasi enhibril enzim penghambat angiotensin converting dan asam folat dengan
enalapril saja dalam mengurangi risiko stroke pertama pada orang dewasa Cina dengan
hipertensi. , berusaha untuk menguji efek kombinasi enalapril dan asam folat dengan
enalapril saja dalam mengurangi risiko penurunan fungsi ginjal pada populasi hipertensi.
Aspek unik dari penelitian ini adalah bahwa hal itu dilakukan dalam populasi tanpa fortifikasi
asam folat, yang melibatkan peserta di seluruh spektrum fungsi ginjal pada awal dari CKD
normal hingga sedang, dan bahwa cyanocobalamin tidak digunakan dalam terapi.
Metode Desain Studi Dasar pemikiran dan desain studi untuk CSPPT telah dijelaskan secara
rinci sebelumnya. Secara singkat, CSPPT adalah uji coba acak, tersamar ganda, dan
dikendalikan secara aktif yang dilakukan dari Mei 2008 hingga Agustus 2013 di 32
komunitas di provinsi Anhui dan Jiangsu di Tiongkok. Studi ini mendaftarkan 20702 orang
dewasa dengan hipertensi dan tanpa riwayat CVD utama. Peserta secara acak menerima
pengobatan dengan kombinasi enalapril dan asam folat atau enalapril saja dan ditindaklanjuti
selama rata-rata 4,5 tahun. Substansi hasil ginjal dirancang untuk menyelidiki efek asam folat
pada perkembangan CKD pada orang dewasa dengan hipertensi. Komite etika dari Institut
Biomedis, Universitas Kedokteran Anhui dan komite etika tematis dari Rumah Sakit
Nanfang, Universitas Kedokteran Selatan menyetujui substitusi ginjal, dan persetujuan untuk
substitusi ginjal dihapuskan. Untuk protokol percobaan,

Poin-Poin Utama
Pertanyaan: Apakah terapi asam folat efektif dalam menunda penurunan fungsi ginjal pada
pasien dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis (CKD)?
Temuan Dalam percobaan klinis acak ini dari 15 104 pasien (1671 dengan CKD), terapi asam
folat mengurangi risiko pengembangan CKD dan laju penurunan laju filtrasi glomerulus yang
diperkirakan.
Pasien dengan CKD mendapat manfaat lebih banyak dari terapi, dengan penurunan 56% dan
44% dalam risiko pengembangan CKD dan tingkat penurunan eGFR, masing-masing.
Arti Terapi asam folat harus dipertimbangkan untuk manajemen klinis CKD, terutama di
daerah tanpa fortifikasi asam folat.

Peserta, Intervensi, dan Tindak Lanjut

Kriteria inklusi dan eksklusi terperinci untuk uji coba CSPPT dijelaskan di tempat lain.
Substitusi ginjal mendaftarkan peserta CSPPT yang memenuhi syarat dari masyarakat di
provinsi Jiangsu, tidak termasuk mereka yang memiliki perkiraan laju filtrasi glomerulus
(eGFR) kurang dari 30 mL / menit / 1,73 m2 atau eGFR yang hilang pada awal. Diagram alir
peserta (diagram CONSORT) disajikan dalam gambar 1 di Tambahan 2. Peserta secara acak
menerima dosis oral harian 1 tablet yang mengandung 10 mg enalapril dan 0,8 mg asam folat
(kombinasi pil tunggal; kelompok asam enalapril-asam folat) ) atau 1 tablet yang
mengandung 10 mg enalapril saja (kelompok enalapril). Kelas obat antihipertensi lainnya,
sebagian besar penghambat saluran kalsium dihidropiridin dan hidroklorotiazid, dapat
diresepkan secara bersamaan jika perlu. Peserta ditindaklanjuti setiap 3 bulan. Pada setiap
kunjungan, tekanan darah dan denyut nadi peserta diukur, jumlah pil yang diambil antara
kunjungan dihitung, dan obat-obatan serta efek samping dicatat. Sebelum penelitian berakhir,
kunjungan keluar dilakukan untuk pengumpulan sampel serum dan urin dan penilaian hasil
ginjal

Tes Laboratorium
Sampel serum dan urin spot dari partisipan dikumpulkan pada baseline dan kunjungan keluar.
Kreatinin serum, homosistein total, lipid, dan glukosa puasa diukur menggunakan analisis
klinis otomatis (Beckman Coulter) di laboratorium inti Pusat Penelitian Klinis Nasional untuk
Penyakit Ginjal, Guangzhou, Cina. Secara khusus, serum kreatinin diukur menggunakan uji
enzimatik yang telah dikalibrasi untuk dilacak spektrometri massa isotop dilacak. Koefisien
variasi untuk pengujian adalah 1,4%. Estimasi GFR dihitung menggunakan persamaan
Kolaborasi Penyakit Ginjal Kronis (CKD-EPI). Proteinuria ditentukan menggunakan tes
dipstick (Dirui-H100).

Hasil
Hasil utama adalah perkembangan CKD, didefinisikan sebagai penurunan eGFR 30% atau
lebih dan ke tingkat kurang dari 60 mL / min / 1,73m2 pada kunjungan keluar jika eGFR
dasar adalah 60 mL / min / 1,73 m2 atau lebih, atau penurunan eGFR 50% atau lebih pada
kunjungan keluar jika eGFR awal kurang dari 60 mL / min / 1,73 m2 atau penyakit ginjal
tahap akhir (eGFR <15 mL / min / 1,73 m2 atau perlu dialisis) . Hasil-hasil sekunder meliputi
yang berikut: (1) hasil gabungan dari hasil primer dan semua penyebab kematian; (2)
penurunan fungsi ginjal yang cepat, didefinisikan sebagai penurunan rata-rata eGFR 5 mL /
menit / 1,73 m2 atau lebih per tahun; dan (3) tingkat penurunan relatif tahunan eGFR,
diperkirakan sebagai

di mana t adalah jangka waktu bertahun-tahun dari baseline hingga kunjungan keluar.

Definisi Lainnya
Peserta dengan eGFR kurang dari 60 mL / min / 1,73 m2 dan / atau proteinuria pada awal
diklasifikasikan sebagai memiliki CKD. Diabetes didefinisikan sebagai memiliki riwayat
diabetes atau glukosa puasa 7mmol / L (untuk mengkonversi mmol / L tomg / dL, dibagi
dengan 0,0555) atau lebih pada awal atau di bawah terapi penurun glukosa. Kepatuhan
pengobatan dihitung sebagai persentase dari hari mengambil studi selama percobaan. Obat
bersamaan secara teratur didefinisikan sebagai 180 hari atau lebih kumulatif mengambil obat
yang diinginkan.

Analisis Statistik
Peserta dengan hasil ginjal yang tidak diketahui (n = 2187 [14%]) dikeluarkan dari analisis
hasil ginjal. Peserta yang hidup pada kunjungan keluar dengan hasil ginjal yang tidak
diketahui (n = 1802 [12%]) dikeluarkan dari analisis hasil gabungan. Ada juga nilai-nilai
yang hilang pada kolesterol total serum (n = 1), indeks massa tubuh (BMI [dihitung sebagai
berat dalam kilogram dibagi dengan tinggi dalam meter kuadrat], n = 3), status merokok (n =
6), serum total homocysteine (n = 10) dan folat (n = 173), dan tes dipstick proteinuria (n =
554) pada awal. Beberapa imputasi digunakan untuk menangani nilai-nilai yang hilang dalam
analisis hasil.
Karakteristik dasar dikelompokkan berdasarkan kelompok perlakuan dan disajikan asmean
(SD) untuk variabel kontinu dan hitung (persentase) untuk variabel kategori. Perbedaan
antara kelompok pengobatan untuk kepatuhan pengobatan, penggunaan bersamaan obat,
perubahan folat dan homocysteine serum, dan penurunan tekanan darah selama percobaan
dibandingkan dan diuji menggunakan uji Wilcoxon-Mann-Whitney atau tes χ2. Efek
pengobatan, dinyatakan sebagai rasio odds (OR) untuk hasil dikotomis dan antara perbedaan
kelompok untuk tingkat penurunan eGFR, diperkirakan menggunakan model regresi linier
umum dengan penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, BMI, eGFR, proteinuria, tekanan darah
sistolik (SBP), glukosa serum dan kolesterol total pada awal, serta rata-rata waktunya SBP.
Efek pengobatan strata-spesifik pada peserta dengan dan tanpa CKD pada awal juga
diperkirakan dan dibandingkan dengan model regresi yang sama. Sebagai analisis eksplorasi
tambahan, kemungkinan modifikasi efek pengobatan pada hasil primer pada peserta dengan
CKD pada awal juga dinilai untuk variabel termasuk jenis kelamin, genotipe MTHFR C677T,
usia, eGFR, adanya diabetes, dan tertile dari BMI, serum folat, dan homocysteine total pada
awal. Kami melakukan analisis pada hasil utama dalam populasi total, CKD, dan non-CKD.
Untuk menyesuaikan tes formultiple, distribusi nilai P testwise di bawah nol diperoleh secara
empiris dengan permutasi dari tugas pengobatan. Untuk hasil primer, nilai 2-tailed testwise
dari 0,027 dianggap signifikan secara statistik pada tingkat kesalahan tipe I yang dipelajari
secara studi sebesar 0,05. Semua analisis data dilakukan menggunakan versi R.
Hasil
Partisipan Studi dan Karakteristik Baseline Substitusi ginjal meliputi total 15 104 pasien
dengan hipertensi dari CSPPT, termasuk 1671 (11,1%) dengan CKD pada awal. Dari peserta,
12.917 (85,5%) menyelesaikan penilaian hasil ginjal, dan 385 (2,5%) meninggal sebelum
akhir CSPPT dengan hasil ginjal yang tidak diketahui (Gambar 1 dalam Tambahan 2). Para
peserta dengan hasil yang tidak diketahui tidak berbeda dari mereka yang memiliki data hasil
lengkap dalam karakteristik dasar (eTable 1 dalam Lampiran 2). Karakteristik dasar dari
peserta, dikelompokkan berdasarkan kehadiran CKD, yang sebanding di antara 2 kelompok
perlakuan (Tabel 1). Usia peserta berkisar antara 45 hingga 75 tahun dengan amean 60 tahun.
Para peserta dengan CKD memiliki tekanan darah lebih tinggi, serum total homocysteine, dan
glukosa puasa daripada mereka yang tidak CKD. Prevalensi peningkatan total homosistein
serum (> 15 μmol / L) dan diabetes adalah 42% dan 24%, masing-masing, pada kelompok
CKD, masing-masing dibandingkan dengan 26% dan 12%, pada kelompok non-CKD.

Perawatan Kepatuhan dan Tekanan Darah

Lama masa tindak lanjut berkisar dari 4,0 hingga 4,8 tahun dengan median 4,4 tahun.
Kepatuhan pengobatan rata-rata, didefinisikan sebagai persentase dari obat studi yang
sebenarnya diambil selama percobaan, adalah 76% pada kedua kelompok perlakuan. Dalam
populasi penelitian total, tekanan darah rata-rata waktu selama percobaan adalah 140/84 mm
Hg, mewakili penurunan rata-rata 28/12 mm Hg dari awal. Penurunan tekanan darah sedikit
lebih besar pada peserta dengan kelompok CKD daripada mereka yang tidak. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam tekanan darah selama seluruh periode percobaan
antara 2 kelompok perlakuan (Gambar 2 dalam Tambahan 2).

Perubahan Serum Homocysteine dan Folate

Level serum dasar asam folat dan homocysteine sebanding antara 2 kelompok perlakuan
dalam populasi total serta dalam subkelompok CKD (Tabel 2). Pada kunjungan keluar, kadar
folat serum meningkat masing-masing 5,1 dan 15,4 ng / mL (untuk mengkonversi ng / mL
menjadi nmol / L, dikalikan dengan 2,266), dari baseline pada enalapril dan kelompok asam
enalapril-asam folat. Seperti yang diharapkan, kelompok asam enalapril-folat memiliki
penurunan yang jauh lebih besar dalam serum homosistein daripada kelompok enalapril (1,9
vs 0,2 μmol / L [untuk mengubah μmol / L menjadi mg / L, bagi 7.397];
P <0,001). Pada kelompok asam enalapril-folat, baik ukuran peningkatan folat serum dan
penurunan homocysteine lebih besar pada peserta dengan CKD dibandingkan pada mereka
yang tidak CKD. Secara khusus, penurunan terbesar dalam serum homocysteine adalah pada
TT homozigot dari polimorfisme MTHFR C677T, sedangkan besarnya penurunan pada
mereka dengan genotipe CC / CT relatif kecil (Gambar 3 dalam Tambahan 2).

Efek Perawatan pada Hasil Primer dan Sekunder

Dalam total populasi, peristiwa utama terjadi pada 164 (2,5%) dan 132 (2,1%) peserta,
masing-masing, pada kelompok enalapril dan kelompok asam enalapril-folat (Tabel 3).
Dibandingkan dengan kelompok enalapril, kelompok asam enalapril-folat mengalami
penurunan 21% dalam risiko yang disesuaikan dari peristiwa utama (OR, 0,79; 95% CI, 0,62-
1,00), tingkat penurunan eGFR yang secara signifikan lebih lambat (1,28% vs 1,42% per
tahun; P = 0,02), dan penurunan 9% dan 11% dalam risiko penurunan fungsi ginjal yang
cepat dan hasil komposit, masing-masing, meskipun trennya tidak signifikan secara statistik.
Kami terutama tertarik untuk mengevaluasi efek asam folat pada peserta dengan CKD yang
berisiko lebih tinggi mengalami disfungsi ginjal. Di antara mereka dengan CKD, acara utama
terjadi pada 46 (6,8%) dan 24 (3,3%) peserta, masing-masing, pada kelompok enalapril dan
kelompok asam enalapril-asam folat (Tabel 4). Dibandingkan dengan kelompok enalapril,
kelompok asam enalapril-folat memiliki pengurangan yang signifikan dalam peluang yang
disesuaikan dari peristiwa primer (OR, 0,44; 95% CI, 0,26-0,75), penurunan cepat fungsi
ginjal (OR, 0,67; 95% CI, 0,47-0,96), dan acara komposit (OR, 0,62; 95% CI, 0,43-0,90).
Pengobatan dengan asam enalapril-folat juga menghasilkan penurunan fungsi ginjal 44%
lebih lambat (0,96% vs 1,72% per tahun; P <0,001). Sebaliknya, di antara peserta tanpa CKD
ada sedikit perbedaan antara 2 kelompok perlakuan dalam efek pada hasil primer dan
sekunder. Tes interaksi menunjukkan bahwa kehadiran CKD pada awal adalah pengubah
signifikan untuk efek pengobatan

Obat bersamaan
Obat-obatan bersamaan yang paling umum adalah dihydropyridine dan hydrochlorothiazide,
yang masing-masing digunakan pada 78% dan 57% peserta (eTable 2 dalam Suplemen 2).
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam pengobatan bersamaan selama percobaan antara
2 kelompok perlakuan. Penggunaan obat antihipertensi kelas lain, penurun lipid,
penurun glukosa, dan obat antiplatelet sangat jarang, semua pada frekuensi kurang dari 2%.
Analisis Subkelompok Eksplorasi
Kami selanjutnya melakukan analisis subkelompok eksplorasi untuk menilai efek pengobatan
pada hasil utama dalam berbagai subkelompok di antara peserta dengan CKD (Gambar).
Penurunan yang lebih besar dalam risiko peristiwa primer diamati pada subkelompok eGFR
awal kurang dari 60 mL / min / 1,73 m2 dibandingkan dengan eGFR awal 60 mL / min / 1,73
m2 atau lebih, meskipun perbedaannya tidak mencapai statistik. signifikansi (P = .10).
Variabel lain, termasuk kadar folat serum dan total homosistein, tampaknya tidak mengubah
efek pengobatan. Perlu dicatat bahwa pada ukuran sampel yang ada, kekuatan untuk
mendeteksi interaksi sedang dalam tes cukup terbatas, sehingga temuan negatif dalam tes
tidak serta merta memastikan tidak adanya interaksi.

Diskusi
Kami menemukan bahwa pengobatan dengan enalapril-asam folat, dibandingkan dengan
enalapril saja, mengurangi risiko pengembangan CKD sebesar 21% dan tingkat penurunan
EGFR sebesar 10% pada pasien hipertensi. Lebih penting lagi, kehadiran CKD pada awal
adalah pengubah signifikan dari efek pengobatan (P untuk interaksi = 0,02). Pasien dengan
CKD mendapat manfaat paling banyak dari terapi asam folat, dengan penurunan 56% dan
44% dalam risiko pengembangan CKD dan tingkat penurunan eGFR, masing-masing.
Sebaliknya, efek perlindungan ginjal pada mereka yang tanpa CKD adalah nominal.
Kontrol tekanan darah sangat penting untuk memperlambat perkembangan CKD. 21,22
Dalam penelitian kami, tekanan darah, kepatuhan pengobatan, dan penggunaan obat
antihipertensi konvensional lainnya tetap sebanding antara 2 kelompok perlakuan di semua
tahap percobaan. Kami juga menyesuaikan SBP awal, rata-rata waktunya SBP, dan perancu
lain yang mungkin dalam analisis hasil kami. Oleh karena itu, efek menguntungkan dari
terapi asam enalapril-folat yang kami amati tidak dapat dikaitkan dengan perbedaan dalam
kontrol tekanan darah selama penelitian. Selain itu, karena beban penyakit pembuluh darah
yang rendah dan frekuensi rendah penggunaan obat pelindung pembuluh darah dalam
populasi penelitian, hasil kami tidak mungkin dipengaruhi oleh kemungkinan interaksi obat.
Penelitian kami adalah yang pertama menunjukkan perlindungan ginjal yang signifikan dari
terapi asam folat pada populasi tanpa fortifikasi asam folat . Sebaliknya, percobaan
sebelumnya telah melaporkan efek nol atau berbahaya dari suplementasi dengan asam folat
dan vitamin B termasuk cyanocobalamin. Penelitian HOST13 melaporkan bahwa pengobatan
dengan asam folat dosis tinggi (40 mg / hari) dan vitamin B lainnya (vitamin B6, 100 mg /
hari; vitamin B12, 2 mg / hari) tidak meningkatkan kelangsungan hidup atau menunda waktu
untuk memulai dialisis pada pasien dengan CKD atau ESRD lanjut.13 Percobaan DIVIN12
menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan asam folat (2,5 mg /
hari) dan vitamin B (vitamin B6, 25 mg / hari; cyanocobalamin, 1 mg / hari) menghasilkan
penurunan GFR yang lebih besar dan peningkatan kejadian vaskular pada 238 pasien dengan
nefropati diabetik. Perbedaan ini sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan karakteristik
pasien dan skema perawatan di antara studi ini. Pertama, kadar asam folat awal mungkin
berdampak pada efektivitas terapi asam folat. Penelitian kami dilakukan pada populasi tanpa
fortifikasi biji-bijian asam folat sementara 2 penelitian lainnya dilakukan di daerah dengan
fortifikasi asam folat. Rata-rata serum folat awal adalah 7,7 ng / mL dalam penelitian kami,
jauh lebih rendah dari rata-rata 15 hingga sekitar 16,5 ng / mL dalam studi HOST dan
DIVIN. Studi CSPPT sebelumnya menunjukkan bahwa terapi asam folat dapat mengurangi
risiko stroke dengan ukuran efek yang secara signifikan lebih besar pada mereka yang
memiliki folat serum lebih rendah pada awal. 16 Kedua, peserta penelitian kami adalah
mereka yang menderita CKD ringan hingga sedang, sementara studi HOST pasien yang
terdaftar dengan CKD atau ESRD lanjut. Ada kemungkinan bahwa beban penyakit pada
penelitian HOST terlalu besar untuk menghasilkan manfaat yang terukur dari suplementasi
asam folat; efek menguntungkan dari terapi asam folat mungkin paling jelas pada pasien
dengan CKD ringan sampai sedang. Ketiga, tidak seperti 2 penelitian lain, penelitian kami
menggunakan dosis rendah asam folat (0,8 mg / hari) tanpa kombinasi dengan vitamin B
lainnya. Setelah pengobatan, rata-rata serum folat naik menjadi 23 ng / mL dalam penelitian
kami dibandingkan dengan lebih dari 2000 ng / mL dalam penelitian HOST.13 Pada tingkat
yang tinggi, banyak folat dalam darah akan menjadi asam folat yang tidak termetabolisme,
dari dimana efek farmakologis pada kejadian ginjal dan vaskular belum dikarakterisasi.
Terlebih lagi, efek perlindungan ginjal mungkin diimbangi oleh efek toksik yang terkait
dengan dosis farmakologis vitamin B. Temuan kami mendukung hipotesis bahwa dosis tinggi
cyanocobalamin, yang diberikan bersama dengan asam folat, mungkin menjadi penyebab dari
hasil buruk ginjal yang diamati dalam studi DIVINe. Asupan folat yang tidak memadai lazim
di sebagian besar negara tanpa fortifikasi asam folat wajib, termasuk Cina dan negara
berkembang lainnya. Dalam analisis eksplorasi kami, kami menemukan bahwa folat awal
tidak mengubah efek asam folat pada perkembangan CKD. Namun, tertile tertinggi dari kadar
serum folat (> 8,47 ng / mL) masih sangat rendah. Selain itu, ukuran sampel penelitian kami
tidak cukup besar untuk mendeteksi efek interaksi sedang. Apakah efek perlindungan ginjal
dari asam folat yang kami amati dapat diekstrapolasi ke populasi dengan kadar folat yang
lebih tinggi akan memerlukan verifikasi lebih lanjut. Beberapa batasan patut disebutkan. Ini
adalah subtudy dari uji coba CSPPT. Fungsi ginjal dari peserta penelitian hanya dinilai pada
awal dan kunjungan keluar. Tes fungsi ginjal yang lebih sering akan memungkinkan
penilaian yang lebih akurat dari perubahan fungsi ginjal dari waktu ke waktu. Selain itu, 12%
dari peserta memiliki data hasil yang tidak lengkap dan dikeluarkan dari analisis. Namun,
karakteristik awal cukup seimbang di antara 2 kelompok perlakuan dan mereka yang putus,
yang seharusnya mengurangi bias. Selain itu, kami melakukan analisis sensitivitas dengan
menggunakan hasil gabungan yang mencakup hasil primer dan kematian karena semua dan
mengkonfirmasi efek perlindungan ginjal yang signifikan dari terapi asam folat. Karena
keterbatasan penelitian, konfirmasi temuan kami dalam populasi independen tanpa fortifikasi
asam folat sangat diperlukan.

Kesimpulan
Terapi asam enalapril-folat dibandingkan dengan enalapril saja secara signifikan
memperlambat perkembangan CKD pada pasien dengan hipertensi dengan CKD ringan
hingga sedang. Jumlah yang diperlukan untuk perawatan adalah 29. Mengingat besarnya
perlindungan ginjal yang disarankan oleh penelitian ini serta keamanan dan biaya rendah,
peran potensial terapi asam folat dalam manajemen klinis pasien dengan CKD di daerah
tanpa fortifikasi asam folat harus diperiksa dengan penuh semangat.