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Exercícios Latenciação

1- Uma indústria detentora da patente de um antiinflamatório desenvolveu recentemente um


pró-fármaco a partir da molécula do antiinflamatório anteriormente patenteado. Sabendo que, por
definição, um pró-fármaco é um composto que requer biotransformação metabólica depois da
administração, para produzir o composto farmacologicamente ativo desejado é preciso
considerar que (ENADE 2007):
I - para garantir a inovação e os direitos sobre o produto, a indústria precisará patentear o
desenvolvimento do pró-fármaco;
II- para fins de registro junto ao Ministério da Saúde a forma farmacêutica contendo o pró-
farmaco terá de ser submetida a todas as etapas de registro de um novo medicamento lançado no
mercado;
III- dependendo da velocidade metabólica de conversão de um pró-fármaco em fármaco
ativo, ela pode ser útil para proporcionar liberação prolongada, aumentando a sua atividade
terapêutica;
IV- por tratar-se de um pró-fármaco de uma molécula já submetida a registro e na qual foi
mantida a mesma forma farmacêutica, serão necessárias, para fins de registro, as avaliações de
liberação, biodisponibilidade, estabilidade e toxicológicas.
São corretas, apenas, as afirmações
(A) I e III.
(B) I e IV.
(C) II e III.
(D) I, II e IV.
(E) I, III e IV.

O antibiótico cloranfenicol (1) é empregado por diversas vias de administração, seja em


sua forma livre ou na forma latente. Dois pró-fármacos típicos dele são conhecidos, os ésteres
hemi-succinato (2) e o palmitato (uso pediátrico, 3). Com base nisso, e no que foi visto no
assunto de latenciação, responda aos itens abaixo.

OR H Cl
N
Cl
H 1: R = H cloranfenicol
O 2: R = CO(CH2)14CH3 éster palmitato
OH
H 3: R = CO(CH2)2CO2H éster succinato
O2N

a- O cloranfenicol possui logP adequado para absorção oral. Por outro lado, sua solubilidade
em água não é tão elevada a fim de permitir sua dispersão na forma de solução. Em vista
disso, justifique o uso dos dois pró-fármacos do cloranfenicol.
b- Utilizando as fórmulas dos reagentes dados abaixo, proponha o mecanismo de formação
dos dois ésteres latentes do cloranfenicol.
cloreto de palmitoíla anidrido succínico

Cl O O O

O
c- Que tipo de reação metabólica será responsável pela bioativação de 2 e 3?
3-A ampicilina é uma penicilina relativamente estável em meio ácido, mas é pobremente
absorvida por via oral (30 a 40%). Foram preparados ésteres aciloximetílicos (ex, bacampicilina)
lábeis a hidrólise. Ela é hidrolisada por estearases do plasma levando a um hemiacetal lábil no
pH fisiológico, que se decompõe em ampicilina e acetaldeído.
NH2 NH2 H
H
N N S
S estearase
O N H2O O N
O O
O
C C
O Instável O OH
O O
bacampenicilina O
bacampicilina
H2O

NH2 H
O N S
C +
CH3 H O N
acetaldeído O
ampicilina C
OH
O

Com relação à ampicilina e bacampicilina:


a- É um análogo inativo que é biotransformado em fármaco ativo por reação de hidrólise
catalisada por uma enzima que é uma esterase.
b- É um pró-fármaco obtido através de latenciação da ampicilina por uma reação de
hidrólise enzimática.
c- É um isóstero, cuja biotransformação ocorre por reação de óxido-redução.
d- É um pró-fármaco cuja biotransformação se inicia por reação de hidrólise catalisada por
uma enzima que é uma esterase.
e- A bacampicilina é um pró-fármaco bioprecursor

4- De acordo com as estruturas e reações químicas abaixo mostradas, bem como com o que se
conhece sobre as estratégias da indústria farmacêutica para a produção de novos fármacos que
atendam às exigências de testes farmacológicos e toxicológicos, assinale a afirmativa incorreta
(Prova - Farmacêutico - COPEVE – 2012):
a- A latenciação de fármacos, empregada pela indústria farmacêutica, compreende o
processo onde um composto biologicamente ativo é modificado de forma que o derivado
regenere o composto de origem após ataque enzimático ou reação química in vivo.
b- O enalapril, um inibidor da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), foi desenvolvido a
partir do captopril, com a intenção de se diminuir seus efeitos colaterais, como tosse seca e
erupções cutâneas.
c- A amoxicilina é um antibiótico semissintético produzido a partir de modificações estruturais
da benzilpenicilina, com a intenção de se evitar sua inativação no trato gastrointestinal.
d- A indometacina, um agente anti-inflamatório, pode causar irritações gastrintestinais
decorrentes de sua acidez. Nesse sentido, foi desenvolvido um bioprecursor que se apresenta
na forma esterificada, menos irritante ao trato gastrointestinal, que, após oxidação
metabólica, é biotransformado em indometacina.

5- A latenciação de fármacos consiste na transformação do fármaco em forma de transporte


inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de
ação ou próximo dele. Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido
empregadas como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do conhecimento de
que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos tecidos
normais. Os vasos dos tecidos tumorais apresentam as propriedades de permeabilidade e
retenção aumentadas, as quais desempenham papel essencial na distribuição do fármaco no
espaço intersticial. A figura a seguir ilustra uma representação esquemática de pró-fármaco.
CHUNG, M.C.; SILVA, A. T. A. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. Brazilian
Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 41, p. 155-179, 2005 (adaptado). (ENADE 2013)

BUNDGAARD, H., ed. Prodrug design. Amsterdam: Elsevier, 1985. 360 p., apud. CHUNG, M.C.;
SILVA, A. T. A. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. Brazilian Journal of
Pharmaceutical Sciences, v. 41 p. 156, 2005 (adaptado).

O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas


relacionados aos fármacos atuais. Para permitir o aprimoramento das propriedades do fármaco
matriz, os pró-fármacos devem possuir características como
I. aumento da estabilidade.
II. redução da biodisponibilidade.
III. aumento da seletividade de ação.
IV. ausência de toxicidade do transportador.
É correto apenas o que se afirma em:
a- I e II;
b- I e III;
c- II e IV;
d- I, III e IV;
e- II, III e IV

6- A candesartana cilexetila (1) e a olmesartana medoxomila (2) são pró-fármacos dos anti-
hipertensivos candesartana (3) e olmesartana (4) respectivamente, que são bioativados durante o
processo de absorção no trato gastrointestinal. Para estes compostos responda as questões que
seguem:
a- Qual o tipo de reação que promove a bioativação destes compostos?
b- Qual o objetivo para produção destes pró-farmacos?
c- Proponha uma alternativa de substituição do grupamento circulado na molécula 2. Como
esta substituição afetaria a farmacocinética?