Anda di halaman 1dari 24

TUGAS RESUME 9

KONTROL GENETIK TERHADAP RESPON IMUN

Disusun untuk memenuhi Tugas Matakuliah Genetika Lanjut


yang dibina oleh Prof. Dr. Siti Zubaidah, M.Pd

Oleh:
Kelas B/ Kelompok 2
Arika Masruroh 170341864569
May Hastuti Lubis 170341864502
Nosi Qadariah 170341864565

UNIVERSITAS NEGERI MALANG


PASCASARJANA
S2 PENDIDIKAN BIOLOGI
Maret 2018
KONTROL GENETIK TERHADAP RESPON IMUN
Secara sederhana, ketika suatu antigen memasuki aliran darah kita, maka tubuh kita
akan menghasilkan antibodi yang secara spesifik dapat mengenali dan menyingkirkan antigen
tersebut. Berbagai macam antibodi dapat dihasilkan oleh tubuh sejalan berbagai macam
antigen yang menyerang tubuh. Genome rearrangements merupakan salah satu mekanisme
yang terlibat saat antibodi tersebut di sintesis dalam tubuh.

A. KOMPONEN-KOMPOONEN SISTEM IMUN


Ada tiga tipe sel darah putih yang memaiñkan peràn penting dalam respon imun
vertebrata, yaitu: (1) limfosit-B (disebut sel-sel B karena mereka dihasilkan dalam sum-sum
tulang); (2) limfosit-T (disebut sel-sel T karena mereka dihasilkan dalam kelenjar tiymus);
dan (3) makrofag. Antibodi disintesakan oleh limfosit B dan akan disekresikan ataupun akan
tetap mengikat pada membran permukaan set B tergantung kondisi. Pada saat terjadi imunitas
humoral (terkait dengan kemampuannya mensintesis antibodi yang dikeluarkan ke sistem
sirkulatori kita), antibodi-antibodi ini berikatan dengan antigen-antigen bebas yang ada di
dalam sistem sirkulasi dan menggumpalkan (aglutinasi) mereka. ikatan komplek antibodi-
antigen yang terjadi selanjumya dicernakan dan didegradasi oleh makrofag (Gbr. 1, kanan).
Limfosit-T memperantarai respon imun (imunitas) seluler (terkait dengan mekanismenya
mendegradasi sel yang membawa antigen). Sel-sel T mensintesa reseptor-reseptor antigen
yang mengenali antigen-antigen di permukaan sel dan memicu lisis sel-sel yang mengandung
antigen oleh sel-sel T yang teraktivasi (Gbr. 2, kiri). Lirnfosit-limfosit-T yang berbeda
menjalankan fungsi ini dengan cara yang sàdikit berbeda. Namun, secara umum, agar sel T
bisa menyerang sel pembawa antigen, dibutuhkan reseptor sel T spesifik dan satu atau lebih
reseptor-reseptor histokompatibilitas antigen. Mekanisme pembentukan seperti pada diagram
berikut
Gambar 1. Mekanisme respon imunitas humoral (kanan) dan imunitas selular (kiri)
Gambar 1 Diagram skematik menunjukkan komponen utama dari respon imun pada
vertebrata. Sebuah zat asing seperti protein mantel virus bertindak sebagai antigen untuk
memicu sintesis sejumlah besar antibodi yang bereaksi secara spesifik dengan antigen dan
menghapusnya dari sistem peredaran darah. Dua jenis respon imun terjadi (1) limfosit B
mensintesis dan mensekresi antibodi yang kompleks dengan antigen bebas dalam aliran
darah; kompleks ini kemudian dicerna dan dihancurkan oleh makrofag. (2) limfosit T
mensintesis reseptor antigen yang tetap terikat pada permukaan sel T. Reseptor antigen
bertindak dalam mencapai persetujuan dengan reseptor histocompability antigen untuk
mengenali dan menghancurkan sel yang membawa antigen. Dengan demikian, sel B
melakukan respon imun humoral dan sel T melaksanakan respon imun seluler. Keragaman
yang luas dari kedua antibodi dan reseptor sel T diproduksi oleh genom penataan ulang yang
berlangsung selama diferensiasi B dan T limfosit dari sel induk. Antigen histokompatibilitas
dikodekan oleh sekelompok besar gen dalam kompleks histokompatibilitas utama (MHC).

KEANEKARAGAMAN ANTIBODI
Hal yang paling menyolok dan respon imun, setidaknya dari sisi genetika, adalah
“keanekaragaman yang nyaris tak terbatas dari antibodi-antibodi yang bisa disintesikan
untuk merespon antigen-antigen sebelumnya yang tidak pernah ditemui oleh hewan.”
Bagaimana caranya kita (dan hewan) mampu memproduki jutaan antibodi padahal bila kita
hitung, panjang genom kita tidak akan mampu menyediakan gen sebanyak jumlah variasi
antibodi tersebut? Berbagai penelitian terkait imunitas yang telah dilakukan oleh para
imuwan beberapa dekade inilah yang mampu menjawab pertanyaan tersebut.

Hipotesa: Basis Genetik dan Keanekaragaman Antibodi


Upaya-upaya di masa lalu untuk menjelaskan basis/landasan genetik dan
keanekaragaman antibodi secara kasar bisa dikelompokkan menjadi tiga hipotesa:
1. Hipotesa “turunan kuman (germ line)” yang menyatakan bahwa setiap antibodi
memiliki germ line gene yang berbeda, terdapat gen turunan penyandi-kuman yang
terpisah untuk setiap antibodi.
2. Hipotesa “mutasi somatik” yang menatakan sebenarnya hanya ada satu atau beberapa
germ line gene saja yang bertanggung jawab terhadap banyaknya variasi antibodi yang
dihasilkan, namun variasi yang muncul tersebut sangat dipengaruhi oleh tingginya mutasi
somatik yang terjadi dalam materi genetik yang terlibat
3. Hipotesa “minigen” yang menyatakan bahwa keberagaman antibodi yang ada dihasilkan
dari peristiwa pembentukan berbagai rekombinasi antara segmen-segmen kecil yang
berasal dari beberapa gen saja. Rekombinasi tersebut terjadi di dalam sel somatic.
Hipotesis yang ketiga merupakan hipotesis yang paling dapat menggambarkan kejadian yang
sebenarnya terjadi di dalam tubuh. Meskipun demikian, bukan berarti bahwa hipotesis
pertama dan kedua salah 100%.

B. STRUKTUR ANTIBODI
Antibodi merupakan kelas protein, disebut immunoglobulin. Setiap antibodi adalah
tetramer, tersusun atas 4 polipeptida (2 rantai ringan identik & 2 rantai berat identik)
dihubungkan oleh ikatan disulfida. Setiap rantai terdapat ujung amino variable region, urutan
amino bervariasi pada antibodi tertentu untuk antigan-antigen yang berbeda. Dan ujung
karboksil constan region, urutan asam-aminonya sama untuk semua antibodi kelas
immunoglobullin (lg) tertentu, tergantung spesifiksi antigen-binding. Daerah protein yang
membawa fungsi khusus (Domain). Setiap antibodi punya 2 antigen-binding site dan domain.
Keduanya dibentuk oleh variable region dari satu rantai ringan dan satu rantai berat. Constan
Region dari 2 rantai berat berinteraksi membentuk domain ketiga yang disebut effetor
function domain yang dapat merespon interaksi yang sesuai dari antibodi dengan komponen
lain sistem imun. PengelompOkan antibodi menjadi 5 kelas (lgM, lgD, lgG, lgE, dan lgA)
menurut fungsi ditentukan oleh struktur rantai berat daerah konstan , yaitu struktur effector
function domainnya. Struktur rantai ringan ada 2 tipe : kappa dan lamda.
Molekul antibodi dasar memiliki empat rantai polipeptida yang dihubungkan ke
bentuk Y (Gambar 2) Dua sisi Y identik, dengan satu rantai ringan terpasang ke satu rantai
yang berat. Kedua lengan, atau daerah Fab, membentuk antigen binding site yang
mengandung antibodi spesifik. Batang molekul antibodi berbentuk-Y dikenal sebagai wilayah
Fc. Wilayah Fc menentukan kelas Ig dimana antibodi berada. Suatu daerah engsel antara
lengan dan batang memungkinkan dilakukan posisi lengan.

Gambar 2. Struktur Antibodi (Silverthorn, 2010: 796)

Gambar 3. Struktur Molekul Antibodi (Albert et al, 2008)

Gambar skematik molekul antibodi bivalen. initerdiri dari empat rantai polipeptida
dua rantai berat yang identik dan dua rantai ringan identik. Dua antigen yang mengikat situs
identik, masing-masing terbentuk oleh wilayah N-terminal rantai ringan dan wilayah N-
terminal rantai berat. Kedua rantai berat itu juga terbentuk kedua daerah ekor dan engsel dari
antibodi. Namun, rantai bervariasi di antara berbagai antibodi dan spesifik untuk klon dari
mana antibodi datang. Dua kelas imunoglobulin (IgM dan IgA) disekresikan sebagai polimer:
IgM terdiri dari molekul antibodi yang berbentuk Y, dan IgA memiliki satu hingga empat
molekul antibodi.

Gambar 4. Fungsi Sturktur Antibodi (Albert et al, 2008)

Gambar 5. Konstan dan variabel wilayah rantai imunoglobulin (Albert et al, 2008)

Rantai ringan memiliki daerah variabel dan daerah konstan yang terdiri dari 100 asam
amino. Namun pada rantai berat pada daerah konstannya terdiri dari 330-440 asam amino.
Daerah variabel rantai ringan dan rantai berat membentuk situs pengikatan antigen. konstan
rantai ringan terdiri dari Kappa dan Lambda. Sedangkan daerah konstan rantai berat
menentukan sifat biologis antibodi lainnya.
Pada daerah variabel region terdapat hipervariabel yang memiliki 5-10 asam amino
yang membentuk protein globular sebagai penentu ukuran pengikatan antigenik (Gambar 6).

Gambar 6. Daerah Hipervariabel Antibodi (Albert et al, 2008)

Kedua rantai ringan dan berat terdiri dari segmen yang berulang masing-masing
tentang 110 asam amino panjang dan masing-masing mengandung satu ikatan disulfida
intrachain. Setiap mengulangi segmen lipatan secara mandiri untuk membentuk unit
fungsional kompak yang disebut sebuah domain imunoglobulin (Ig) Gambar 7. rantai ringan
terbentuk satu variabel (VL) dan satu konstanta (CL) domain (setara dengan variabel dan
daerah konstan ditampilkan di bagian atas Gambar 5. VL berpasangan dengan domain
variabel (VH) dari rantai berat untuk membentuk daerah antigen-binding. Pasangan CL
dengan domain konstan pertama dari rantai berat (CH1), dan sisa domain konstan dari rantai
berat membentuk wilayah Fc, yang menentukan sifat biologis lainnya dari antibodi. Sebagian
besar rantai berat memiliki tiga domain konstan (CH1, CH2, dan CH3), tetapi mereka yang
IgM dan IgE antibodi punya empat. Kesamaan dalam domain mereka menunjukkan bahwa
rantai antibodi muncul selama evolusi dengan serangkaian duplikasi gen, dimulai dengan gen
primordial pengkodean untuk 110 domain asam amino tunggal dari fungsi yang tidak
diketahui. Setiap domain dari wilayah konstan rantai berat dikodekan oleh pengkodean
terpisah urutan (ekson), yang mendukung hipotesis ini Gambar 8.
Gambar 7. Immunoglobulin Domain (Albert et al, 2008)

Gambar 8. Organisasi dari Urutan DNA yang mengkodekan wilayah konstan dari antibodi yang
rantai berat (Albert et al, 2008)
Penataan Ulang Genome Selama Deferensiasi B Limfosit
Informasi genetik pengkode rantai antibodi tersimpan pada potongan perangkat (bits
and pieces), yang akan terpasang sekuens melalui penataan ulang genome selama
perkembangan sel pembentuk antibodi (limfosit B) dalam tubuh. Setiap rantai antibodi
disintesis menggunakan informasi yang tersimpan oleh lokus terpisah pada kromosom yang
terpisah. Setiap lokus berisi yang besar jumlah segmen gen yang mengkode wilayah V dari
rantai antibodi, dan satu atau lebih banyak segmen gen yang mengkodekan wilayah C.
Selama pengembangan sel B di sumsum tulang (atau hati janin). urutan pengkodean lengkap
untuk masing-masing dua rantai antibodi yang akan disintesis dirakit oleh genetik spesifik
lokasi rekombinasi. Selain menyatukan segmen gen terpisah dari gen antibodi, penyusunan
ulang ini juga aktif transkripsi dari promotor gen melalui perubahan dalam keluarga posisi
peningkat dan peredam yang bekerja pada gen. Dengan demikian, yang lengkap rantai
antibodi dapat disintesis hanya setelah DNA telah disusun kembali.

Gambar 9. Proses Penggabungan V & J pada Rantai Ringan K (Albert et al, 2008)

Dalam DNA "germ-line" (di mana gen antibodi tidak disusun kembali dan Oleh
karena itu tidak diekspresikan), klaster dari lima segmen gen J adalah dipisahkan dari
pengkodean C-region urutan dengan intron singkat dan dari Segmen gen 40 V oleh ribuan
pasangan nukleotida. Selama pengembangan sel B, secara acak dipilih gen V segmen (V3
dalam hal ini) dipindahkan untuk berbaring tepat di sebelah salah satu segmen gen J (J3
dalam kasus ini). Itu Segmen gen J "ekstra" (J4 dan J5) dan urutan intron ditranskripsi
(bersama dengan gen V3 dan J3 yang bergabung segmen dan pengkodean C-region urutan)
dan kemudian dihapus oleh RNA splicing untuk menghasilkan molekul mRNA dengan
urutan V3, J3, dan C yang berdekatan, seperti yang ditunjukkan. MRNA ini kemudian
diterjemahkan ke dalam rantai ringan. Gen J Segmen mengkodekan C-terminal 15 atau lebih
asam amino dari wilayah V, dan pendek urutan yang mengandung segmen V-J persimpangan
mengkodekan hypervariable ketiga wilayah rantai ringan, yang merupakan bagian paling
variabel dari wilayah V. Setiap wilayah V rantai berat juga dibangun oleh menggabungkan
segmen gen, tapi di sini segmen keragaman tambahan, atau gen D segmen, juga diperlukan
Gambar 9.

Gambar 10. Lokus Rantai Berat (Albert et al, 2008)

Sejumlah besar segmen gen V, J, dan D yang diwariskan tersedia untuk pengkodean
rantai antibodi memberikan kontribusi besar terhadap keragaman antibodi, dan gabungan
kombinatorial dari segmen ini (disebut diversifikasi kombinatorial) sangat meningkatkan
kontribusi ini.
Dalam proses rekombinasi V (D) J, rekombinasi spesifik lokasi bergabung secara
terpisah. Segmen gen antibodi bersama untuk membentuk pengkodean VL-atau VH-region
urutan fungsional. Rekombinasi signal sequences mengapit setiap segmen gen dan berfungsi
sebagai situs untuk proses bergabung, Jadi, misalnya, segmen V rantai ringan akan selalu
bergabung dengan segmen J tetapi tidak ke segmen V lainnya. Enzim kompleks disebut V
(D) J rekombinase menengahi bergabung. Komplek ini berisi dua protein yang spesifik untuk
mengembangkan limfosit, serta enzim yang membantu memperbaiki DNA yang rusak di
semua sel kita. Dua gen yang terkait erat disebut Rag1 dan Rag2 (Rag = rekombination
activating genes) menyandi protein spesifik limfosit dari rekombase V (D) J, RAG1 dan
RAG2. Untuk memediasi V (D) J bergabung, kedua protein bersatu untuk membentuk
kompleks (disebut RAG), dengan fungsi seperti endonuclease, memecah ikatan double-strand
tepat di antara segmen gen yang akan disambung dan mengurutkan sinyal rekombinasi
mereka. RAG kemudian memulai rejoining proses dengan merekrut enzim yang terlibat
dalam perbaikan untai ganda DNA di semua sel. Manusia kekurangan salah satu dari dua gen
Rag sangat rentan terhadap infeksi karena mereka tidak dapat melakukan rekombinasi V (D)
J dan akibatnya tidak memiliki fungsional sel B atau sel T, suatu kondisi yang disebut severe
combined immunodeficiency (SCID). (Seperti yang kita diskusikan nanti, sel T menggunakan
rekombinase V (D) J yang sama untuk merakit segmen gen yang menyandikan reseptor
antigen-spesifik mereka).
Gambar 11. Peran dari rangkaian sinyal rekombinasi di Segmen gen yang dimediasi RAG bergabung
(Albert et al, 2008)

Peralihan Kelas
Pada saat sintesis antibodi dimulai dalam perkembangan limfosit B. segmen-segmen
gen CH tetap ada, terpisah dari segmen gen yang baru terbentuk, yaitu segmen gen LH VH DJH
oleh sekuen noncoding yang memendek. Fenomena “class switching” seringkali melibatkan
genom reanangement selama segmen gen CH yang terdekat pada gabungan segmen gen LH
VH DJH mengalami delesi. Kelas Antibodi yang dihasilkan setelah class switching ditentukan
oleh gen yang menjadi terdekat dengan segmen gen LH VH DJH.
Gambar 12. Contoh Penataan Ulang yang Mengalami Class Switching (Albert et al, 2008)

C. KEANEKARAGAMAN ANTOBODI
Penyusuan Kembali Genome Selama Limfosit B Berdiferensiasi
Informasi genetik dikode oleh rantai antibodi yang disimpan dalam Bits dan pieces.
yang bersama –sama dalam sekuen yang tepat oleh peristiwa penyusunan kembali genom,
selama perkembangan produksi antobodi (limfosit B) dari tubuh. masing-masing limfosit B
menghasilkan single tipe dari antibodi. Masing-masing rantai antibodi di sintesis
menggunakan penyimpanan informasi di dalam gen dari segmen gen.
Rantai Ringan Kappa
Sintesis kappa dikonrtol oleh 3 segmen gen yang berbeda. 1) Vk segmen gen,
mengkode N0terminal 95 asam amino daerah variabel, 2) J k segmen gen, mengkode 13 asam
amino terakhir dari daerah variabel. 3) Ck segmen genmengkode C-terminal daerah konstan.
Selama perkembangan Limfosit B , gen khusus rantai terang kappa akan di ekspresikan di
dalam sel yang dirakit dari satu segmen Lk - Vk satu Jk segmen dan single Ck oleh proses
rekombinasi somatik.
Rantai Ringan Lambda
Gen Rantai terang lamda juga dirakit dare segemen yang terpisah selama limfosit B
berkembang. 5 persen antibodi tikus yang memiliki rantai terang lambda. 40 persen dari
antobodi pada manusia yang memiliki rantai terang lambda.
Rantai Berat
Informasi genetik untuk antibodi rantai berat di organisasi ke dalam Lh-Vh, Jh, dan
Ch. segmen gen beranalog dengan rantai terang kappa, tetapi ada satu penambahan segmen
gen yang disebut dengan D untuk keanekaragaman “diversity” yang mengkode 12-13 asam
aminodari daerah variabel. Daerah variabel dari rantai berat mengkode 3 segmen gen yang
terpisahyang harus bergabung selama limfosit B berkembang.
Class Switching “Kelas Pengganti”
Sintesis antibodi bermula dari perkembangan Limfosit B, semua segmen gen Ch
masih hadir , terpisah dari Lh-Vh, Djhsegmen gen oleh sekuen pendek noncoding. Pada fase
ini semua antibodi disintesis memiliki IgM rantai berat. Jika antigen dikenali dan mengikat
pada antibodi pada permukaan limfost B. Sel merangsang untuk berdeferensiasi menjadi
Limfosit B yang matang, Selama diferensiasi limfosit B akan mengganti dari produksi
antibodi kelas IgM untuk memproduk antibodi lain dari kelas lain. Proses ini dipengaruhi
oleh penyusunan kembali gen selama segmen gen Ch terdekat bergabung dengan segmen gen
Lh-VhDJh dihapus.
Jalur Alternatif Splicing Transkripsi
Tipe lain dari kelas penggantu selama Limfosit B berdiferensiasi terjadi pada level
proses pembentukan RNA (Splcing). Limfosit B yang matang memperoduksi antibodi IgM
dan IgD. Antibodi hany berbeda dalam fungsi efektor domain, sebenarnya mereka memiliki
kesamaan antigen binding domain yang spesifik oleh VkJk(atau VᵞJᵞ) dan VhDJh segmen gen
yang bergabung.
Antibody pertama yang nampak dalam perkembangan Limfosif B adalah molekul
membran bound IgM. Sel ini berganti untuk memproduksi bentuk sekret dari IgM. Ada dua
bentuk IgM hany berbeda di dalam bagian C terminal dari rantai berat. rantai berat dari
membran bound adalah 21 asam amino lebih panjang dai bentuk sekretnya. Membran bound
dari rantai berat adaah sepanjang 41 asam amino denngan sekuen drophobik pada C terminal
yang memungkinkan bertanggung jawab atas penjankarannya pada permukaa sel. Sekuen
hidrofobik ini digantikan oleh 20 asam amino sekuen hidrfobik dalam bentuk sekret.
Exon dari sekuen segmen gen Ch disela oleh sekuen non koding (intron) seperti pada
eukariotik pada umumnya. Segmen gen Ch berisi 4 -6 exon dan 3-5 intron. Pada sisi
pengikatan membran pada antibodi, rantai berat daerah konstan diproduksi oleh sambungan 6
exon. Selama pembentukan membran bound, exon Ch kelima melakukan splicing ke daerah
20 kodon dari exon keempat. Didala, sekresi antibodi rantai berat yang konstan memproduksi
4 aexon pertama.
Jalur alternatif dari transkriosi dan proses RNA untuk mensintesis membran bound
dan sekret membentuk kelas antibodi IgM. Jalur alternatif dari transkripsi dan splicing
bertanggung jawab untuk memproduksi membran bound dan sekret dari kelas imunoglobim.
Sinyal Sekuen Pengatur Penataan Ulang Genome
Bagaimana regulasi penataan ulang genome yang terjadi selama perkembangan B
limfosit? Beberapa cluster dari DNA kromosomal membawa cluster gen V, gen D, dan gen
J. Gen-gen tersebut dapat berpasangan membentuk cluster penggabungan sekuen V-J, V-D,
dan D-J. Masing-msing cluster gen V, D, dan J memili sinyal sekuen yang berbeda namun
memiliki kesamaan. Sinyal sekuen yang mengontrol penggabungan sekuen V-J, V-D, dan D-
J tersusun atas 7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang (nonamer) basa yang dipisahkan oleh
spacer “pemisah” yang memiliki panjang spesifik. Pada cluster penggabungan VK-JK, sinyal
pada gen VK sebesar 12 pasang nukleotida dan pada gen JK sebesar 22 pasang nukleotida.
Sinyal sekuen tersebut memiliki potensi membentuk struktur “stem and loop” dan membawa
gen VK dan JK untuk bergabung. Penggabungan akan terjadi ketika ada satu sinyal sekuen
yang mengandung spacer 12 pasang basa nukleotida dan yang mengandung 22 pasang basa
nukleotida. Syarat ini diduga diperlukan oleh protein khusus yang berperan dalam memediasi
penggabungan gen V, D, dan J.

Gambar 13 sinyal sekuen dan peranan dalam penggabungan gen VK dan JK.
Keberagaman Site Penggabungan Dan Mutasi Somatik
Berdasarkan hasil analisis terhadap sekuen asam amino pada daerah junction “daerah
penggabungan” pada gen V-J menunjukkan adanya perbedaan atau variasi antara hasil
prediksi sekuen asam amino dengan melalui analisis sekuen gen pengkode asam amino.
Berdasarkan penelitian lanjutan menunjukkan bahwa keberagaman ini lebih banyak
disebabkan variasi rekombinasi sekuen nukleotida selama proses penggabungan gen V-J.
Variasi rekombinasi sekuen ini juga terjadi pada penggabungan gen Vλ-Jλ dam VH-D-JH.
Oleh karena itu, penggunaan sisi atau daerah rekombinasi selama proses penggabungan
terlibat dalam pembentukan gen antibodi yang matang sehingga memberikan mekanisme
tambahan dalam keberagaman antibodi.

Gambar 14 Keberagaman sisi penggabungan gen VKJK melalui mekanisme variasi


rekombinasi.
Mekanisme yang lain dalam memberikan tambahan pada keberagaman antibodi yaitu
adanya mekanisme somatic mutation “mutasi somatik” yang khusus terjadi pada sekuen
DNA pengkode daerah variable pada rantai antibodi. Frekuensi mutasi ini sangat tinggi dan
sering disebut somatic hypermutation. Mekanisme ini sangat penting dalam membentuk
keberagaman antigen-binding site. Tanpa mekanisme ini jumlah antibodi hanya terbatas
sejumlah gen pada genom. Virus dan patogen lain secara konstan memunculkan dan
menghasilkan varian baru dengan sisi antigen yang baru. Oleh karena itu, untuk membentuk
pertahanan yang kuat, sistem imun harus mampu dengan cepat merespon perubahan ini.
Dengan menggunakan berbagai mekanisme penggabungan segmen gen antibodi maka dapat
dihasilkan antibodi yang jumlahnya tidak terbatas.
Regulasi Transkripsi: Ehnancer Yang Spesifik Pada Jaringan Tertentu
Gen pada germ line “sel induk” dari antibodi tidak ditranskripsi atau ditranskripsi
dalam level yang sangat rendah. Namun, saat sel induk telah berdiferensiasi menjadi sel B
limfosit, 10-20% molekul mRNA merupakan transkrip dari gen antibodi. Siapa yang
berperan dalam aktivasi gen tersebut? Bagaimana mekanismenya? Berdasarkan hasil kajian
diduga bahwa aktivasi gen tersebut disebabkan adanya proses rearrangement atau
penyusunan ulang gen, sehingga dapat membawa promoter pada bagian upstream dari sekuen
gen antibodi ke daerah yang berperan sebagai enhancer. Pada kasus aktivasi gen heavy light
chain LH-VH , promoter dari gen tersebut dibawa pada daerah enhancer yang terletak pada
daerah intron antara gen JH dan gen CH. Tidak mampunya proses transkripsi sebelum proses
pemindahan promoter ini diduga akibat jauhnya sekuen promoter dengan sekuen enhancer
(>100.000 pasang basa). Penyusunan ulang gen selama diferensiasi sel B membuat promoter
lebih dekat pada enhacer gen LH-VH . Dekatnya sekuen promoter dengan enhancer (<2.000
pasang basa) dapat mengaktivasi transkripsi dari promoter. Enhancer yang terlibat dalam
aktivasi rantai berat antibodi ini spesifik pada sel limofosit saja dan tidak memiliki efek pada
sel lain. Hal ini diduga, proses aktivasi membutuhkan adanya faktor aktivasi transkripsi lain,
yang diproduksi leh sel limfosit. Mekanisme yang sama juga terjadi pada aktivasi cluster gen
light chain JK gen dan CK.

Gambar 15 Posisi enhancer pada DNA germ line (atas) dan sesudah rearrangement (bawah).
Setelah penyusunan ulang, enhancer menjadi lebih dekar dengan promot, cukup dekat untuk
aktivasi transkripsi pada gen yang disusun ulang ini.
Seleksi Klonal

Teori seleksi klonal menyatakan pilihan yang pengikatan antigen asing tertentu untuk
antibodi pada permukaan limfosit B merangsang sel yang membelah, menghasilkan sejumlah
besar limfosit B ini tertentu (a "clone" dari sel identik) dan dengan demikian jumlah besar
antibodi tertentu yang mengakui antigen asing.

Skema diagram dari peran seleksi


klonal dalam respon kekebalan tubuh.
Penyusunan ulang Genomic, penggunaan
situs alternatif bergabung, dan hypermutation
somatik semua berkontribusi terhadap
perkembangan populasi limfosit B yang
berbagai kolektivitas dengan menghasilkan
berbagai macam antibodi yang berbeda
(meskipun setiap sel hanya menghasilkan
satu jenis antibodi). Ketika antibodi tertentu
mengikat antigen, sel memproduksi antibodi
tertentu yang dirangsang untuk membagi.
Setelah serangkaian divisi sel, populasi
klonal sel B diproduksi. dengan semua sel
yang memproduksi antibodi yang sama.

Allelic Exclusion
Kita dan anggota mamalia yang lain merupakan organisme diploid. Namun demikian,
ternyata sel B hanya memproduksi satu jenis antibodi saja, meski sel B ini sebenarnya
membawa dua set gen yang masing-masing dari marternal dan paternalnya. Fenomena ini
dikenal dengan fenomena allelic exclusion. Istilah tersebut didasarkan pada pematian
ekspresi salah satu alel pengkode antibodi. Mekanisme allelic exclusioin belum diketahui
secara mendetail, namun dimungkinkan mekanisme umpan balik turut terlibat dalam
fenomena ini.
T Cell Receptor Varibility
Sel T pada dasarnya mirip dengan sel B. Sel T mampu memproduksi reseptor di
membran selnya dengan variasi yang cukup luas demi menyesuaikan dengan antigen yang
ada di peredaran darah. Proses yang bertanggung jawab terhadap luasnya variasi reseptor
yang dapat dibentuk tersebut pada dasarnya juga mirip dengan yang terjadi di sel B saat
memproduksi antibodi, yaitu genome rearrangements. Berkaitan dengan reseptor yang
dibentuk, ada dua macam reseptor yang dibentuk oleh sel T, yaitu reseptor yang mampu
menempel dengan antigen yang berada di membran selnya denagn reseptor yang mampu
menempel dengan protein lainnya yang ada di membran sel. Nah, reseptor kedua tersebut
merupakan reseptor yang mampu mengenali protein membran yang diiproduksi oleh salah
satu gen di lokus major histocompability complex (MHC).
Reseptor sel T terdri atas dua rantai polipeptida (α dan β) yang dikode oleh segmen
gen L0V, D, J, dan C (sama halnya dengan rantai antibodi). Rantai polipeptida α dan β pun
strukturnya sama dengan antibodi, yaitu memiliki variable region sebagai penyusun antigen
binding sitenya dan constant region pada daerah yang menempel dengan membran sel Tnya.
Variable region miliki reseptor sel T dikodekan oleh segmen gen L-V, D, dan J, sedangkan
constant regionnya dikodekan oleh segmen gen C. Melalui peristiwa genomic
rearrangement, segmen gen-segmen gen tersebut dapat menyusun berbagai variasi reseptor.
Sekuens sinyal pun ditemukan di setiap segmen gen tersebut. Strukturnya juga sama dengan
segmen gen antibodi, yaitu terdiri atas heptamer dan nonamer yang dipisahkan oleh spacer.
Major Histocompability Complex
Mayor histocompability complex merupakan kompleks multigen yang turut
menentukan kejadian berhasil tidaknya operasi transplantasi jaringan/organ. Protein yang
dihasilkan, yaitu proten MHC dikodekan oleh lokus HLA pada manusia (di kromosom 6) dan
di lokus H-2 (kromosom 17) bila di tikus. Kejadian penolakan tubuh terhadap jaringan yang
baru ditransplantasikan berhubungan dengan banyaknya jumlah gen yang berada di lokus
MHC. Banyaknya gen tersebut semakin mempertinggi tingkat polimorfisme pada lokus ini
dan semakin memperkcil kemungkinan dua individu yang berbeda memiliki MHC yang
identik.
Gen MHC mengkodekan tiga kelas proten yang berbeda yang aspek keterlibatan
dalam sistem imunnya juga berbeda. Gen kelas I mengkode antigen transplantasi seperti yang
telah dijelaskan di paragraf sebelumnya. Protein kelas I yang dihasilkan oleh gen tersebut
merupakan bagian penyusun glikoprotein yang menempel di membran sel. Glikoprotein
tersebut dapat ditemukan di seluruh sel tubuh dan keberadaan molekul ini memungkinkan sel
T membedakan sel-sel mana saja yang berasal dari tubuhnya sendiri dengan yang berasal dari
luar tubuh. Gen MHC kelas II mengkode polipeptida yang menyusun salah satu protein
membran di sel B dan makrofag. Keberadaan protein membran tersebut dimanfaatkan sel T
helper untuk kontak dengan sel B maupun makrofag yang mampu berinteraksi dengan
antigen tertentu. Sel T helper ini dikenal dengan kemampuannya sebagai self-recognition.
Terakhir, gen MHC kelas II mengkode protein komplemen yang dapat berinteraksi dengan
kompleks antigen-antibodi sehingga menginduksi lisisnya sel yang membawa suatu antigen.
Sampai saat ini, tidak ada mekanisme genomic rearrangement dalam regulasi ekspresi
protein MHC sehingga diversitas protein ini jauh lebih sedikit dibanding dengan antibodi
ataupun reseptor sel T. Beranekaragamnya protein MHC sendiri lebih dikarenakan tingginya
polimorfisme dari gen MHC itu sendiri.

Daftar Rujukan
Alberts, Bray, Lewis, Raff, Roberts, and Watson. 2008. Molecular Biology of the Cell Fifth
Edition. New York: Garland Publishing, Inc..
Gardner, E. J. 1991. Principles of Genetics.
Silverthorn, De Unglaub. 2010. Human Physiology Fifth Edision. New York: Pearson
Benjamin Cummings.

PERTANYAAN DAN JAWABAN


Nama : Arika Masruroh
NIM : 170341864569
1. Bagaimana Perbedaan respon imunitas yang diperantarai oleh antibody dengan
yang diperantarai oleh sel?
Jawab: Pada respon imunitas yang diperantarai oleh anti bodi, limfosit T helper (CD4)
mengenali antigen patogen yang bergabung dengan protein MHC kelas II pada
permukaan sel penyaji antigen (makrofag atau sel B) dan memproduksi sitokin yang
mengaktivasi sel yang mengekspresi antibody spesifik terhadap anti gen tersebut. Sel B
mengalami proliferasi klonal dan berdefensiasi membentuk sel plasma, yang kemudian
memproduksi imunoglobulin spesifik (antibodi). Fungsi pertahanan dai antibodi adalah
netralisasi toksin dan virus serta opsonisasi (menyelubungi) patogen, yang membantu
pengambilan patogen ini oleh sel fagositik. Pertahanan yang diperantarai oleh antibodi ini
penting untuk melawan patogen yang memproduksi toksik, atau yang empunyai kapsul
polisakarida yang mengganggu fagositosis. Pertahanan ini berlaku tertama terhadap
patogen ekstra seluler dan toksinnya. Pada pertahanan yang diperantarai sel, kompleks
antigen-MHC kelas II dikenali oleh limfosit T helper (CD4), sedangkan komleks antigen-
MHC kelas II dikenali oleh limfosit T sitotoksik (DC8). Tiap-tiap kelas sel T penghasil
sitokin, menjadi teraktivasi dan berlanjut proliferasi klonal. Aktivasi sel T helper, selain
merangsang sel B untuk memproduksi antibodi, juga meningkatkat perkembangan
hipersensitivitas tipe lambat, sehingga berperan juga dalam pertahanan melawan agen
intraseluler termasuk intraseluler ( misalnya mikrobateria ), jamur, protozoa dan beberapa
virus. Aktivasi sel T sitotoksik tertama ditujukan untuk mendestruksi sel dalam jaringan
transplantasi, sel tumor atau sel yang terinveksi virus.
2. Mengapa perlu adanya pengklonan antibodi yang memiliki ikatan spesifik
terhadap antigen tertentu?
Jawab: Hal itu terjadi karena di antigen yang masuk ke dalam aliran darah tidak sedikit
dan memiliki spesifikas sifat maupun bentuk khusus yang hanya bisa diikat oleh
antibody yang memiliki daerah ikatan antigen spesifik tertentu pula. Dengan adanya
pengklonan ini, maka mekanisme pengikatan antigen akan semakin cepat sehingga
antigen tersebut tidak bisa mengganggu sistem dalam tubuh. Apabila pengklonan ini
tidak terjadi, maka hanya beberapa antibody spesifik saja yang bisa mengikat antigen
sehingga sistem imun tubuh akan melemah dengan cepat.
3. Bagaimana tingkat variasi antara rantai ringan dan rantai berat ?
Jawab : sangatlah beragam sebagai contoh pada manusia terdapat 300 segmen gen Vk
dikalikan 5 segmen gen Jk hasilnya 1500 segmen gen VkJk. Sedangkan rantai berat
ditambah pula segmen gen D, jika ada 300 segmen gen Vh, 25 segmen gen D, dan 6
segmen gen Jh di manusia maka bias terjadi 45000 perbedaan daerah variable rantai berat.

Nama : May Hastuti Lubis


NIM : 170341864502
1. Bagaimana mekanisme aktivasi gen pada germ line “sel induk” dari antibodi yang
awalnya tidak ditranskripsi atau ditranskripsi dalam level yang sangat rendah
namun, saat sel induk telah berdiferensiasi menjadi sel B limfosit dapat ditranskripsi
untuk menghasilkan antibodi?
Jawaban:
Aktivasi gen pada germ line “sel induk” dari antibodi disebabkan adanya proses
rearrangement atau penyusunan ulang gen, sehingga dapat membawa promoter pada bagian
upstream dari sekuen gen antibodi ke daerah yang berperan sebagai enhancer. Pada kasus
aktivasi gen heavy light chain LH-VH , promoter dari gen tersebut dibawa pada daerah
enhancer yang terletak pada daerah intron antara gen JH dan gen CH. Tidak mampunya proses
transkripsi sebelum proses pemindahan promoter ini diduga akibat jauhnya sekuen promoter
dengan sekuen enhancer (>100.000 pasang basa). Penyusunan ulang gen selama diferensiasi
sel B membuat promoter lebih dekat pada enhacer gen LH-VH . Dekatnya sekuen promoter
dengan enhancer (<2.000 pasang basa) dapat mengaktivasi transkripsi dari promoter.
2. Bagaimana proses penggabungan gen dalam pembentukan partikel sel B?
Jawaban:
Penggabungan VkJk diperantarai oleh site yang disebut sekuen sinyal rekombinasi (RSS),
yang berdekatan dengan masing-masing segmen gen. Site ini terdiri dari 7-9 pasang basa
berulang yang dipisahkan oleh 12 atau 23 pasang basa. Proses penggabungan dibantu oleh
protein 1 dan protein 2 (RAG1 dan RAG 2) yang berperang penting dalam rekombinasinya.
Untuk memudahkan dapat dilihat pada gambar berikut:

3. Ada berapa macam antibodi dalam tubuh? Sebutkan dan jelaskan pengelompokan
tersebut!
Jawaban:
Dalam tubuh ada 5 macam kelas antibodi, yaitu: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA.
Penggolongan kelas tersebut berdasarkan struktur rantai berat pada daerah konstan.
Misalnya, antibodi IgD biasanya masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut
disintesis, sedangkan antibodi IgG biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh
melalui aliran darah.
Nama : NOSI QADARIAH
NIM : 170341864565

1. Berdasarkan materi pada hitpotesis dasar genetik keanekaragaman antibodi.


Analisislah pernyataan yang menyatakan “hipotesis minigene merupakan hipotesis
yang 100% dapat menggambarkan mekanisme yang terjadi pada sel limfosit
sehingga tubuh dapat menghasilkan jutaan antibodi yang berbeda, sedangkan
hiposis germline dan somatic mutation merupakan hipotesis yang sangat jelas
ditolak”, apakah pernyataan tersebut merupakan pernyataan yang bernar?
Jawaban:
Pernyataan itu kurang tepat. Alasannya yaitu benar bahwasanya sebagian besar
mekanisme yang terjadi pada saat pensintesisan DNA dapat digambarkan dari hipotesis
“mini gene” (ketika genomic rearrangement yang melibatkan berbagai segmen gen V, J,
D, ataupun C). Namun demikian, bila diperhatikan lebih lanjut terdapat peristiwa yang kita
kenal dengan fenomena somatic hipermutation, suatu fenomena yang sangat
menggambarkan hipotesis “somatic mutation”. Begitu pula hipotesis “germ line” pun
terlihat dari fakta bahwa satu segmen rantai polipeptida yang kita kenal dengan constant
region ternyata memiliki germ linenya sendiri-sendiri dan germline tersebut menentukan
antibodi jenis apa yang akan dibentuk. Bahkan, sebenarnya terjadi berbagai peristiwa lain
yang tidak dijelaskan oleh tiga hipotesis tersebut, semisal alternative splicing ataupun
keberadaan berbagai titik alternatif rekombinasi.

2. Bagaimana mekanisme sinyal mengatur penyusunan ulang genom dalam


menghasilkan antibodi?
Jawaban :
Sekuen-sekuen sinyal yang mengontrol penyatuan/penggabungan V—J, V—D, dan
D—J mengandung sekuen-sekuen sepanjang 7 pasangan basa (heptamer) dan 9 pasangan
basa (nonamer) yang dipisahkan oleh spacer dengan panjang-panjang yang berbeda
namun spesifik. Untuk gabungan VK-JK, spacer pada sekuen sinyal VK memiliki panjang
sebesar 12 pasangan nuldeotida, sementara spacer pada sekuen sinyal J K memiliki panjang
sebesar 22 pasangan nukleotida. Sekuen-sekuen sinyal ini memiliki potensi untuk
membentuk struktur-struktur “stem and loop”, sehingga segmen-segmen gen VK dan JK
sejajar dan bisa menyatu.
Beberapa cluster dari DNA kromosomal membawa cluster gen V, gen D, dan gen J.
Gen-gen tersebut dapat berpasangan membentuk cluster penggabungan sekuen V-J, V-D,
dan D-J. Masing-msing cluster gen V, D, dan J memili sinyal sekuen yang berbeda namun
memiliki kesamaan. Sinyal sekuen yang mengontrol penggabungan sekuen V-J, V-D, dan
D-J tersusun atas 7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang (nonamer) basa yang dipisahkan
oleh spacer “pemisah” yang memiliki panjang spesifik. Pada cluster penggabungan VK-JK,
sinyal pada gen VK sebesar 12 pasang nukleotida dan pada gen JK sebesar 22 pasang
nukleotida. Sinyal sekuen tersebut memiliki potensi membentuk struktur “stem and loop”
dan membawa gen VK dan JK untuk bergabung. Penggabungan akan terjadi ketika ada satu
sinyal sekuen yang mengandung spacer 12 pasang basa nukleotida dan yang mengandung
22 pasang basa nukleotida

3. Apakah yang menyebabkan antibodi itu beragam? Bagaimanakah mekanisme


antibodi sehingga memiliki keragaman yang tak terhingga? lalu bagaimanakah
dengan keragaman komponen sistem imun lainnya seperti reseptor sel T dan MHC?
Jawaban:
Keragaman antibodi beragam disebabkan oleh dua faktor yaitu sebagai berikut.
a. Variasi pada site yang tepat dari rekombinasi pada saat peristiwa pennggabungan V—J.
Lebih tepatnya variasi ini disebabkan karena penyatuan berbagai jenis segimen-segmen
gen V, D, dan J dan posisi rekombinasi yang berlainan pada saat reaksi penyatuan, dan
masih banyak penyebab lain yang menyebabkan keragaman. Ini telah ditetapkan
dengan membandingkan sekuen pasangan nukleotida dari gen yang diekspresikan
dengan sekuen segmen gen germ line; dan sekuen asam amino yang sebenarnya dari
rantai antibodi dengan sekuen-sekuen asam amino yang diprediksikan dari sekuen-
sekuen gen.
b. Mutasi somatik pada sekuen-sekuen DNA yang mengkode daerah variabel dari
antibodi. Karena perubahan pada segmen variabel gen-gen antibodi ini terjadi dengan
tingkat frekuensi yang begitu tinggi disebut hipermutasi somatik. Perubahan ini akan
menyebabkan variasi antibodi yang nantinya bisa digunakan mengenali antigen yang
bermacam-macam.
Antibodi memiliki keragaman yang tak terhingga yakni dengan 3 mekanisme yaitu:
a. mekanisme penyusunan ulang genom pada saat diferensiasi limfosit B;
b. splicing RNA dengan melibatkan splicing ekson secara bersamaan;
c. penggabungan sisi alternatif (penggabungan segmen gen; keragaman bertambah
dengan adanya segmen D pada rantai berat) dan mutasi somatik (yang dapat
mengakibatkan mutasi pada gen yang mengkode sisi aktif pengikatan antigen).
Untuk keragaman pada reseptor sel T lebih sedikit daripada antibodi, hal ini dikarenakan
mekanisme yang digunakan untuk produksi hanya terbatas pada mekanisme penyusunan
ulang selama diferensiasi sel T dari sel stem. Bahkan, pada molekul MHC keragamannya
sangat rendah, hal ini berkaitan tidak adanya mekanisme seperti pada antibodi dan
reseptor sel T.