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HISTAMINA E FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS

Essa classe é conhecida pelos médicos quantos pelos leigos SNC e ela se liga a esses receptores. Também é um mediador
como antialérgicos. Porém, a questão é que existem inflamatório liberado junto com prostaglandinas,
fármacos anti-histamínicos que não são usados apenas interleucinas... células inflamatórias num mecanismo de
para alergia. inflamação.

1) O receptor que medeia às reações alérgicas, Só que no processo inflamatório, o agente mais
geralmente, é o H1 da histamina. importantes são as prostaglandinas. Em reações alérgicas
é a histamina. Já na asma, são os leucotrienos.
Os bloqueadores H1 são praticamente antialérgicos (são
drogas utilizadas na prática com evidencia comprovada CONSIDERAÇÕES:
para combater sinais e sintomas alérgicos).
 Pós almoço, o H1 está bem mais fraco o que deixa
2) Mas tem o receptor histaminérgico chamado H2 que a pessoa mais sonolenta.
está na célula do estômago. Esse receptor  Antialérgico quando bloqueia o H1 no cérebro
histaminérgico estimula a secreção ácida gástrica causa sonolência. Esse é o motivo pelo qual os
O receptor H2 tem a função de regular a secreção dos antialérgicos causam sono  ligação a receptores
sucos gástrico. do SNC (o H1) cuja inibição causa sono.

3) No cérebro (SNC) tem receptores H1 e H3. O mais


importante é o H1 que participa do ciclo do sono e Temos 4 tipos de receptores, os 2 de interesse clínico são
vigília, deixa a pessoa mais acordada. o H1 e o H2:
Tem 3 substâncias endógenas que faz a célula parietal
1) H1
secretar ácido clorídrico, sendo elas: gastrina,
acetilcolina, histamina do tipo 2. O H1 é responsável por vários fenômenos, tem receptores
nos vasos sanguíneos e quando estimulados pela
histamina causam vasodilatação e edema. Esses sintomas
são o que justificam a coriza, o lacrimejamento e a
Uma das formas de bloquear a secreção ácida gástrica é
urticária/pápula.
bloqueando o receptor H2 da histamina no estômago?
Apesar da histamina causar broncoconstrição na fase inicial
R- Não! Porque tem outra classe mais eficaz.
(p. ex na asma do receptor H1 pulmonar) não é usada como
Você já ouviu falar em omeoprazol, pantoprazol,...? Essa antiasmático. Pois o principal neurotransmissor envolvido na
droga é mais eficaz que o bloqueador H2. Por isso, os asma são os leucotrienos e anti-histamínicos não bloqueiam
médicos, na maioria das vezes, os prescrevem. Porém, a produção/secreção de leucotrienos na asma. Nesse caso, o
quando tem alergia ou contra indicação, a segunda escolha que pode ser usado são as drogas anti-leucotrienos e os
recai sobre os bloqueadores H2 do estômago. corticoides que combatem leucotrienos (vem pela via da
lipoxigenase).
Quais são as doenças alérgicas que se usa bloqueador
H1?  No útero tem receptor que não tem importância
clínica.
Rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária, dermatite de  Sinais e sintomas da alergia: edema,
contato alérgica, dermatite atópica, doenças cujo sintoma vasodilatação, pápula (lesão com relevo sólida
principal é o prurido. menor que 1cm), eritema.

Obs:. O certo é falar urticária, pois é efêmera.

O que é histamina? É um autacoide, uma substância  No cérebro o receptor H1 controla o ciclo


endógena que funciona como mediador inflamatório e ao circadiano e o estado de vigília, ele é
mesmo tempo é um neurotransmissor. Isso porque existem responsável pelo despertar, para ficar a alerta.
receptores e fendas sinápticas que a histamina é liberada no Então quando há o bloqueio, tem-se o efeito
sedativo (sonolência).
2) H2

Receptor H2 está na célula gástrica, estimulando a


secreção de ácido gástrico juntamente com outras
substâncias: receptor muscarínico do tipo 2 de ACh e
gastrina.

Tem efeito cardiovascular que é desprezível, pois não é


muito usado na prática e no cérebro tem localização pós-
sináptica estimulatória que também não é muito usado.
Esses fatos podem justificar alguns efeitos adversos, mas a
principal farmacodinâmica do receptor H2 é tratar
gastrite, úlcera, doenças que são causadas pelo aumento
da secreção do ácido ou diminuição do pH.

3) H3

H3 é mais no SNC, é como se fosse um neurônio regulador


pré-sináptico, não é alvo terapêutico, pois não tem droga
usada para o H3. Dessa forma, tem algumas funções
moduladoras dos outros receptores, mas que não vem ao
caso saber (só é preciso saber que existe).

4) H4

Está em células de origem hematopoiética, mas pode


desempenhar papel importante na inflamação. Não é alvo
direto farmacológico.

Obs:. Não tem droga para bloquear H3 e H4, às vezes


ocorre diminuição da atividade desses receptores quando
se usa o H1 e o H2, porém ocorre de maneira que não é tão
importante clinicamente.

 Dois grupos de anti-histamínicos:

 Efeitos Adversos

1. Anticolinérgicos
 Xerostomia/oftalmia
 Constipação
 Retenção urinária
 Alterações visuais (grave para idosos: pode
causar quedas,etc)
2. α-adrenérgicos CONSIDERAÇÕES:
 Hipotensão postural
 A principal diferença entre 1ª e 2ª geração é
3. Serotoninérgicos (maioria não tem e se tiver só relacionado com a passagem pela BHE.
ocorre em longo prazo).  Saber apenas nomes genéricos citados na aula (que
 Aumento do apetite  Ciproeptadina (só estão na transcrição)
existe manipulado)  Efeito Orexígeno.  Esses dois (mostrou no slide) foram os dois primeiros
lançados na década de 70 e 80, mas foram retirados do
mercado, pois induziam muitas arritmias graves. O que
“Médico que se preza não usa antigripal”, pois deve saber a causou a morte de muitas pessoas que usaram esses
diferença de anti-histamínico sozinho de 1ª e 2ª geração, antialérgicos. Agora são feitos testes de segurança
saber quando prescreve-los e passar os remédios separados. com os medicamentos mais novos
Antigripal tem 3/4 remédios (vitamina C que não tem ação na  Receptor H2 tem no estômago, tem um antagonismo
gripe, anti-histamínico – se for de 1ª geração causa sono-, competitivo reversível à ligação da histamina aos
acetilsalicílico – doença viral não se deve passar AAS, usa-se receptores H2. Esse antagonismo/bloqueio suprime
dipirona ou paracetamol). com eficácia a secreção ácida gástrica. Usa no
tratamento de hiperacidez, úlcera, refluxo, gastrite
(Omeoprazol é mais eficaz, mas quando a pessoa não
pode tomar, essa classe é uma boa opção). Pode ter
*Gripe nem precisa de remédio, deve ter repouso e ingerir
como efeito adverso: cefaleia, dor muscular,
muito líquido. constipação e fadiga (minoria dos pacientes
desenvolve).
*Efeito sedativo (pessoa relaxa e dorme, pois bloqueia
receptor H1 no SNC): Dimenidrinato (Dramin) e também
funciona como droga anti-cinetótica, ou seja, combate a
cinetose (enjoo)  1ª geração. Drogas bloqueadoras H2:

 Cimetidina praticamente saiu do mercado (pois é


potente inibidor enzimático)  muito toxico,
Histamina ocupa o papel predominante de protagonismo do muita interação medicamentosa, muita RAM,
choque anafilático, porém não se dá anti-histamínico como atravessava a placenta, era secretada no leito,
primeira droga no choque anafilático, pois não salva a vida ginecomastia no homem e galactorreia nas
da pessoa. O que salva é a adrenalina (injetada no vasto mulheres.
lateral a 90º). Porém, pode usar o anti-histamínico O que é usado com frequência: ranitidina (tem no SUS 150
(intramuscular) como medicação coadjuvante, além do mg para uso a cada 12 horas), famotidina, nisatidina.
corticoide na veia.
*Úlcera = omeoprazol

*Gastrite, dispepsia, refluxo = tratamento de 60 dias com


ranitidina
O que pode acontecer com uma pessoa que toma
*Antialérgicos usados para alergia, cinetose  Indicação
Dramin? (uso a longo prazo ou dose única) off label, vômito, sedativo.

 Melhora enjoo do movimento, pois diminui a


cinetose
 Dá sono, pois tem efeito sedativo o que é
causado pela inibição dos receptores H1 no
SNC
 Boca seca (xerostomia)
 Constipação
 E todos outros efeitos adversos das drogas de
1ª geração

*Não precisa saber as classes (estão no slide).


AINES

Você pode ver em alguns livros os esteroides não Qual é o mediador inflamatório comum a todos os
hormonais, pois existem os hormonais/esteroidais que são eventos vasculares? Prostaglandinas
os corticoides (anti-inflamatórios hormonais esteroidais).
 Então quando há o combate de prostaglandinas,
 Anel aromático dos esteroides entra na você está combatendo tudo que leva aos sintomas
composição de um hormônio, produzido pela de inflamação.
suprarrenal.  Não é apenas a prostaglandinas que causam isso,
 O cortisol é um esteroide endógeno tem a histamina, serotonina, interleucinas, TNF-α.

O anti-inflamatório não esteroidal tem além da ação anti-


inflamatória, tem ação analgésica e antipirética
(antitérmico). Esse é o motivo pelo qual a pessoa não acaba com toda a
dor em pouco tempo, você só alivia os sintomas e não trata
Sinais da inflamação: calor, rubor, tumor/tumefação, dor e
100% porque tem outros mediadores inflamatórios
perda de função.
envolvidos. Os anti-inflamatórios não inibem todos os
O que causa esses sinais? Vasodilatação, mediadores, eles inibem apenas as prostaglandinas. Talvez
recrutamento celular, hiperalgésia das terminações seja a mais importante porque está presente em todos os
nervosas livres, hipertermia/febre, aumento da eventos da inflamação
permeabilidade vascular que causa edema, rubor,
calor. Isso se deve a libração de mediadores
inflamatórios que são liberados pelas células que
sofreram um trauma, injuria ou agressão celular.

*Toda agressão ao organismo pode resultar em processo


A febre tanto o analgésico comum (paracetamol e
inflamatório que quando gera sintomas pode ser tratado
dipirona) quanto os AINES (diclofenaco, ibuprofeno,
com anti-inflamatório
menoxicam, nimesulida) tem ação antitérmica. Isso se
*Nem toda infecção gera inflamação deve a liberação de prostaglandinas e A2 (?) que vai
desregular o centro da temperatura corporal no
*Nem toda inflamação é uma infecção. hipotálamo. Essa prostaglandina é que faz o centro da
temperatura ler errado a temperatura, fazendo com que se
tenha febre. O que causa vasoconstrição, calafrios,
tremores para produzir calor

AINES e analgésicos comuns agem no hipotálamo


bloqueando as prostaglandinas, tentando acabar com a
febre.

* Como se perde o calor que foi produzido quando o


remédio diminui a temperatura? Por vasodilatação e
sudorese

*O que pode acontecer com pacientes asmáticos que


tomam anti-inflamatórios ou AAS? Ao bloquear essa via
(?) o ácido araquidônico pode formar mais leucotrienos. plaquetária, aumentando a chance de ter infarto. O ideal é
Então alguns pacientes que tem mais sensibilidade que use o remédio mais seletivo para COX 2 do que para
podem ter piora na asma ou ter mais crises quando COX 1. Mas teria que ter um pouco de inibição de COX 1
tomam AINES principalmente o AAS. Isso porque causa também, para não aumentar o risco cardiovascular
deslocamento dessa via para essa outra (?)
 A inibição de COX 1 leva a efeitos adversos
Anti-inflamatórios esteroidais/corticoides é bom gástricos, renais e anticoagulantes (aumenta a
para asma, porque inibem tanto essa via quanto essa (?) e é chance de sangramento).
bom como anti-inflamatório também. Pode usar corticoide  A inibição de COX 2 se usa mais para efeito
para gota, bursite, tendinite, pois inibe as duas vias. terapêutico, efeito anti-inflamatório e
Portanto, é o anti-inflamatório que inibe mais células analgésico.
sendo mais potente Os anti-inflamatórios são drogas do grupo da aspirina
(Ácido acetilsalicílico)
Conceito importante é sobre as COX, as cicloxigenases
que temos. As mais importantes são: COX 1 (constitutiva)
Aspirina tem 2 doses
e COX 2 (induzida pelo processo inflamatório)
Anti-inflamatória: 500 mg de 6 em 6 horas
1) COX 1
Antitrombótica que é o AAS infantil de 100 mg
A COX 1 é como se fosse uma COX que temos
naturalmente no nosso organismo, é benéfica, contribui
Anti-inflamatórios são, em maioria, ácidos. Logo,
para homeostase de alguns órgãos como estômago pois
começam a ser absorvidos no estômago já que o pH ácido
produz muco e bicarbonato, protegendo a mucosa gástrica
favorece a permeação das membranas de drogas ácidas.
(A prostaglandina formada pela COX 1). Além disso, está
Altamente metabolizados, alguns através de fase 1 seguida
envolvida na agregação plaquetária tanto que quando
de fase 2, outros por (?) direta. Tem excreção renal.
deseja “ralear” o sangue ou diminuir o risco de eventos
tromboembólicos usa AAS, porque vai inibir Podem causar: gastrotoxicidade, nefrotoxicidade, distúrbio
irreversivelmente a COX 1, diminuindo a agregação da coagulação sanguínea, náusea, vômito, diarreia, reação
plaquetária. Daí, você pode supor que o AAS faz isso com alérgica, irritação gástrica e raramente podem ser
mais propriedade, mas qualquer anti-inflamatório pode hepatotóxicos
fazer mal ao estomago e ter ação anticoagulante, podendo
favorecer sangramento Quem se deve evitar dar anti-inflamatórios? Hipertensos
e quem tem insuficiência cardíaca. Pois o que essa droga
Assim, deve começar a entender os efeitos adversos do causa nos rins pode fazer descompensar essas duas
anti-inflamatórios baseado na inibição da COX 1 doenças.

COX 1 é importante na produção de prostaglandinas que


vão agir nos rins também que fazem vasodilatação da
artéria renal aferente, ou seja, os anti-inflamatórios devem COMO?
ser evitados em quem tem doenças renais como
insuficiências. Eles também podem interagir com anti- Pode interagir negativamente com anti-hipertensivos e
hipertensivos que agem nos rins como diuréticos, eles pode ser causa de aumento de dispneia por mexer na
podem diminuir a ação de diuréticos, podem função renal em pacientes com insuficiência cardíaca.
descompensar a insuficiência cardíaca porque pode alterar
a função renal, pode ativar o sistema renina aldosterona, Além disso, deve evitar dar AINES para pacientes com
piorar a insuficiência cardíaca asma já que pode ser piorada em muitos pacientes por
aspirina. Evitar o uso em gestantes, pois aumenta o risco
Esses remédios todos tem a capacidade de lesar ou de de sangramento durante a gestação e por promover o
agredir outros órgãos fechamento prematuro do ducto arterioso da circulação
2) COX 2 fetal.

COX 2 induzida é a que teoricamente se quer combater, Dicas de medicina baseada em evidências (URM): todos
porém somente combate-la não faz bem, pois aumenta o os AINES tem efeito teto pelo que o aumento da dose não
risco cardiovascular, aumenta a vasoconstrição, agregação eleva a eficácia, mas resulta em mais efeito adverso.
Efeito adversos gastrointestinais são mais notados em O que deve ser considerado na hora de prescrever um
AINES não seletivos, aqueles que inibem muito a COX 1 AINES? Toxicidade relativa, conveniência de
administração (menoxicam tem melhor posologia), melhor
Se a pessoa não tolerar ou paciente de risco deve usar custo-benefício, experiência de emprego tanto do paciente
preventivamente anti-secretores gástricos (omeoprazol
quanto do médico.
que é chamado inibidor de bomba de prótons ou
bloqueador H2) o que protege o estômago. Precisa saber que a Aspirina (Ácido acetilsalicílico) é o
protótipo que em dose baixa (dose infantil 100 mg – 75 a
Sequência decrescente relativo ao risco gastrointestinal: 100mg) tem seletividade para plaqueta, inibindo tromboxano
cetorolato>piroxicam>naproxeno>diclonefaco>ibuprofeno A2, diminui agregação plaquetária, causando vasodilatação.
 Coxibes (COX B que é a COX 2): são drogas mais Esse efeito antiplaquetário do AAS é irreversível, durando o
novas que são mais seletivas, quase que específicas tempo que é produzida novas plaquetas (7 a 10 dias), logo
para COX 2. não tem problema esquecer um dia, pois terá inibição de
plaqueta de 7 a 10 dias. Por isso, quando vai fazer cirurgia
Qual vantagem da droga ser mais seletiva para COX 2? deve suspender o uso de AAS de 1 a 2 semanas. Assim, é
Não tem potencial gastrotóxico, porém aumenta o risco indicado para prevenção de doença cardiovascular como
cardiovascular quem já teve infarto, AVE isquêmico, pressão alta, diabetes.
Quais são as drogas coxibes? Celebra, Vioxx que saiu do Já em dose alta, é igual aos outros anti-inflamatórios, tendo
mercado, Arcoxia também ação analgésica e antitérmica.

 Menor risco cardiovascular é naproxeno seguido AAS infantil inibe a COX 1 plaquetária, diminui a
pelo ibuprofeno, mas o que tem maior risco é o geração de tromboxano A2, fazendo vasodilatação e
diclofenaco. Isso sem considerar as coxibes efeito antiagregante plaquetário
 AINES pode interagir com anti-hipertensivo
(diminuído sua ação), diuréticos e antidepressivos
Há os inibidores não seletivos da COX, ou seja, inibe
 AINES só devem ser indicado para doença
tanto a COX 1 quanto a COX 2. São eles: diclofenaco,
inflamatória com repercussão sistêmica. Não deve
ibuprofeno, naproxeno, piroxicam
ser usado para dor leve a moderada (dor sem
edema, calor, rubor, impotência funcional) ou para Há também os preferencialmente seletivos para COX 2,
pós-operatório sem processo inflamatório. ou seja, menos tóxicos para o estômago que são: o
AINES não são recomendados para idosos, gestantes e menoxicam (1 vez ao dia) e o nimesulida (100 mg de 12 em
crianças: 12 horas)

Os altamente seletivos/específicos para COX 2 são os


PORQUE?
coxibes: celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe e o
Síndrome de Reye é principalmente o que aconteceu em rofecoxibe que saiu de circulação do mercado
muitos casos de varicela que os médicos prescrevem AAS
Os coxibes tem pouco ou nenhum efeito adverso
para as crianças e desencadeou problemas hepáticos,
gastrointestinal e intefere muito pouco na agregação
encefalopatia hepática, hepatopatia fulminante que
plaquetária. Só que piora o risco de evento cardiovascular
levava a morte
*Dipirona para adulto deve receitar em comprimidos, para
Esse é um dos motivos para não prescrever anti-
crianças em gotas e deve calcular pelo kg (10 a mg/kg).
inflamatório AAS para dengue, pois é uma doença viral.
Outro motivo, é que se tiver dengue hemorrágica pode ter
piora porque há interferência na coagulação sanguínea.
Assim, é preferível o uso de paracetamol ou dipirona. Qual é o analgésico e antitérmico mais seguro do
mundo?
Se precisar usar AINES em alguma população de risco deve
usar as menores doses possíveis, no menor período de Paracetamol
tempo possível, monitorando os efeitos adversos e tendo
atenção as interações medicamentosas.