Dra.

Vânia Mattoso Ribeiro

Hemocromatose e
ferritina elevada

Hemochromatosis and high ferritin

Resumo
A hemocromatose hereditária é uma doença do metabolismo do ferro caracterizada pela absorção excessiva
do mineral pelas células intestinais, levando a sobrecarga de ferro predominantemente no fígado, mas também em
outros sítios como pâncreas, coração, articulações e glândulas endócrinas, causando danos irreversíveis aos mesmos.
A homeostase celular do ferro envolve o controle da sua captação, transporte, armazenamento e exportação. Na
hemocromatose hereditária, o gene mutante HFE pode prejudicar a captação do ferro pela transferrina, mediada pelos
receptores de transferrina (TfR), em células da cripta intestinal, gerando um falso sinal de que os estoques de ferro
estão baixos. Tal sinal resultará no aumento dos transportadores de metais divalentes (DMT-1), responsáveis pela
absorção do mineral. Consequentemente, as taxas de transferrina e de ferritina irão apresentar-se elevadas, fato tão
característico da patologia. Devido à falta de especificidade dos sintomas, torna-se crucial que os profissionais de
saúde mantenham-se vigilantes e consigam fazer uma triagem adequada, observando o histórico familiar positivo e
testes bioquímicos de saturação de transferrina e ferritina sérica. Assim, o tratamento da hemocromatose começará
nos estágios iniciais da doença, prevenindo maiores complicações e oferecendo uma melhor qualidade de vida ao
paciente.

Palavras-chave: hemocromatose, ferro, ferritina, transferrina.

Abstract
Revista Brasileira de Nutrição Funcional - ano 13, nº55, 2013

Hemochromatosis is a hereditary disease of iron metabolism characterized by excessive absorption of the mineral
by intestinal cells, leading to iron overload predominantly in the liver, but also in other sites such as pancreas, heart,
joints and endocrine glands, causing irreversible damage to them.Cellular iron homeostasis involves the control of
its capture, transport, storage and export. In hereditary hemochromatosis, the HFE mutant gene may impair iron
uptake by transferrin, mediated by transferrin receptors (TfR) in intestinal crypt cells, generating a false signal
that iron stores are low. This signal will result in an increase in divalent metal transporters 1 (DMT-1), responsible
for its absorption. Consequently, the levels of transferrin and ferritin will be high, which is very characteristic of
the pathology. Due to the lack of specificity of the symptoms, it is crucial that health professionals be vigilant and
make proper screening, assessing family history and using biochemical tests for serum transferrin and ferritin
saturation. Thus, treatment of hemochromatosis should start at the early stages of the disease, preventing further
complications and offering the patient better quality of life.

Keywords: omega-3 fatty acids, vegetarianism, echium.

38

Introdução
A hemocromatose é uma doença do metabolismo do
ferro que leva à absorção excessiva do mineral pelas células
intestinais, ocasionando sobrecarga de ferro predominantemente
no fígado, mas também em outros sítios como pâncreas,
coração, articulações e glândulas endócrinas, causando danos
irreversíveis aos mesmos. A origem da disfunção é um defeito
no braço curto do cromossomo 6, porém há contribuição de
fatores ambientais no desencadeamento desta doença1,2,3.
O defeito básico da hemocromatose é a mutação do
gene HFE, que codifica uma proteína de 343 aminoácidos,
resultando em exacerbada absorção de ferro mediada pelo
receptor de transferrina no intestino1,4.
Tal defeito pode expressar-se em mais de uma posição na
cadeia de aminoácidos. Uma das variantes é a C282Y, em que
a falha ocorre na posição 282 da proteína, onde uma unidade
de tirosina substitui uma de cisteína. Essa mutação resulta na
forma mais comum de hemocromatose na Europa1,4. Uma vez ultrapassada a capacidade de armazenamento
A forma de mutação mais frequente no Brasil, atingindo
cerca de 80% dos portadores da doença, é a H63D, na qual o
ácido aspártico substitui a histidina na posição 63 da proteína1,4.
Portanto, o defeito pode aparecer em H63D (homozigoto
e heterozigoto), C282Y e H63D (heterozigoto composto),
C282Y (heterozigoto e homozigoto) e S65C1,5.
Adicionalmente, existe um percentual de indivíduos com
sobrecarga férrica que, aparentemente, não são portadores
de nenhumas das mutações relacionadas ao gene HFE. Tais
dados sugerem que pode haver outras mutações presentes em
regiões ainda não analisadas do gene ou uma heterogeneidade
genética, como é o caso da hemocromatose juvenil do tipo II,
hemocromatose do tipo III e hemocromatose autossômica
dominante6.
A hemocromatose hereditária é a enfermidade genética
mais frequente, afetando 1 em cada 200-400 indivíduos nas
populações de origem caucasiana. O percentual de homens
afetados é maior do que o de mulheres, uma vez que estas
contam com a proteção da menstruação, da gestação e do parto.
Adoença ocorre com maior frequência em pessoas entre 40 e 60
anos de idade, e raramente crianças são acometidas.Alcoolismo
e histórico familiar positivo para a doença apresentam-se como
fatores de risco, entretanto muitos casos não são diagnosticados
devido à falta de atenção à sua ocorrência, ao longo período de
latência e aos sintomas inespecíficos1,5,7.
Processo absortivo
A hemocromatose é caracterizada pela predisposição
para absorver em excesso o ferro oriundo da dieta8,9. Essa
absorção é regulada pela mucosa intestinal por meio da
ação de transportadores de metais divalentes 1 (DMT -1).
O ferro não-heme precisa passar de ferro ferroso para ferro
Dra. Vânia Mattoso Ribeiro
férrico para conseguir cruzar a membrana apical. A enzima
responsável por esse processo é a ferro redutase citocromo
b-like (Dcytb). Para captação celular do ferro heme, há a
participação da proteína carreadora do heme 1 (HCP-1)6,10,11.
O transporte de ferro no organismo se dá pela ligação
ferro-transferrina, e a captação celular envolve os receptores
1 da transferrina (TfR1) e receptores 2 da transferrina
(TfR2)6,10,11. Havendo captação do ferro pelas células, este
irá destinar-se a suas rotas metabólicas ou será armazenado
como ferritina10.
Na hemocromatose hereditária, o gene mutante HFE
pode prejudicar a captação de ferro pela transferrina mediada
pelos receptores de transferrina (TfR) nas células da cripta
intestinal, gerando um falso sinal de que os estoques de
ferro estão baixos. Tal sinal resultará no aumento da DMT-
1, responsável pela absorção do mineral. O aumento da
absorção do ferro elevará as taxas de transferrina e de
ferritina8,10.
e neutralização do organismo, haverá saída de ferro dos
macrófagos para a circulação. A partir do momento em
que a transferrina plasmática se encontrar saturada, o
ferro livre irá depositar-se nos hepatócitos e em células
parenquimatosas. A liberação de ferro ferroso (Fe+2) da
ferritina no citoplasma celular leva à conversão citossólica
do mineral a íon férrico10,11.
O mecanismo de toxicidade do ferro está relacionado
com o ferro livre, que está diretamente envolvido com
estresse oxidativo por meio de reações de Fenton, uma vez
que o ferro livre age como catalisador de reações oxidativas
e, consequentemente, da síntese de radicais superóxidos
e hidroxilas. A conversão de superóxido em H2O2 pela
superóxido dismutase causa peroxidação lipídica das
membranas celulares, levando a dano celular, fibrose reativa,
esclerose e insuficiência funcional10,11.
Assim, a ferritina apresenta-se como protetora ou tóxica.
Ao realizar sequestro de ferro livre, pode funcionar como
antioxidante, apresentando-se como protetora. Entretanto,
mudanças em condições locais podem fazer com que a
ferritina libere parte do ferro armazenado, agindo como
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pró-oxidante10.
Diagnóstico
O diagnóstico de hemocromatose é baseado,
primeiramente, em testes bioquímicos: saturação de
transferrina e ferritina sérica. Posteriormente, podem-se
realizar análises moleculares. Entretanto, o custo das mesmas
análises é alto12.
A saturação de transferrina é o teste laboratorial mais
sensível para avaliação de ferro acumulado, que apresenta
como vantagens o baixo custo, a fácil realização e a alta
sensibilidade10.
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 Hemocromatose e ferritina elevada
As concentrações de ferritina sérica refletem o estoque
de ferro no organismo. A ferritina alta tem um valor preditivo
no que se refere à possível existência de danos hepáticos.
Quando há valores de ferritina acima de 1000 mg/L, a
presença de fibrose é considerada extremamente provável.
Entretanto, a ferritina é uma proteína de fase aguda, e
valores séricos aumentados podem ser constatados em
diversas situações, incluindo inflamações crônicas e agudas,
hemólise, hipotireoidismo, consumo excessivo de álcool,
dentre outros10,13.
Após terem sido descartadas outras possíveis causas do
aumento da ferritina, a suspeita de hemocromatose deve
ser levantada e avaliada conjuntamente com a saturação de
transferrina. Havendo elevação das duas variáveis, deve-se
solicitar a pesquisa de mutação de genes HFE ou outros
genes relacionados à hemocromatose hereditária10,14.
Conduta dietoterápica
A conduta dietoterápica tem como objetivo reduzir
a oferta de ferro via alimentar e diminuir a absorção
do mineral por meio de combinações alimentares. Tal
dietoterapia é válida tanto nas sobrecargas férricas como
na hemocromatose. Adicionalmente, partindo do princípio
de que a ferritina pode atuar como um pró-oxidante e é um
marcador inflamatório importante, a dieta desses indivíduos
deve ser rica em alimentos antioxidantes e apresentar um
perfil anti-inflamatório2,10,13.
Portanto, para reduzir a oferta de ferro via alimentar
deve-se evitar e/ou reduzir o consumo de carnes vermelhas,
leguminosas e folhosos verdes-escuros, por serem boas
fontes de ferro2. É válido, também, evitar alimentos
fortificados com ferro15,16,17. Outra medida importante é
evitar o consumo de alimentos ricos em vitamina C junto às
principais refeições em que haverá oferta do mineral, uma
vez que o ácido ascórbico converte o ferro ferroso de origem
vegetal em ferro férrico, aumentando a absorção do mesmo2.
Estratégias para a redução da absorção do mineral por
meio de combinações alimentares envolvem o consumo de
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cálcio e fibras alimentares concomitantes à ingestão de ferro,
já que possuem efeito quelante sobre o mineral, reduzindo a
sua absorção18. Adicionalmente, o consumo de café e chás
também apresenta efeito quelante devido à presença de
taninos, fitatos e cafeína19. Alguns flavonoides como, por
exemplo, a quercetina20,21 também possuem grande afinidade
com o ferro, podendo ser usados como quelantes. apresentam diversos benefícios à saúde. Desempenham
Outros compostos que também atuam como quelantes
são os polifenóis, pigmentos presentes em alguns vegetais,
frutas, cereais e legumes, chás, café e vinho, além de alguns
tipos de proteínas dietéticas, como as provenientes do ovo,
do leite e da soja17 .
Para reduzir o efeito nocivo do excesso de ferro no
organismo, faz-se necessário o aumento da ingestão de
40
antioxidantes, como, por exemplo, o ácido ascórbico ofertado
longe das refeições, a vitamina E, betacaroteno, polifenóis,
flavonoides, selênio, entre outros. Vale ressaltar que,
concomitante ao consumo de selênio, também é interessante
aumentar o consumo de zinco, cobre e manganês, uma vez
que estes minerais participam da formação de várias enzimas
antioxidantes, entre elas a superóxido dismutase (SOD) e a
glutationa peroxidase (GPx)2,22.
Organizado pela Associação Europeia para o Estudo
do Fígado (EASL), o Consenso Internacional sobre
Hemocromatose Hereditária (HH) não indica a adoção de
dieta estritamente pobre em ferro, mas recomenda que tais
pacientes devam evitar alimentos com alto teor do metal,
bebidas alcoólicas – uma vez que podem acelerar o dano
hepático – e frutos do mar, especialmente ostras cruas,
responsáveis por casos de infecções fatais geradas por sua
contaminação com Vibrio vulnificus em pacientes com HH23.
Vale ressaltar a importância da adoção de uma dieta com
perfil anti-inflamatório, baseada no consumo de carboidratos
de baixo índice glicêmico, pobre em gorduras saturadas e
com teores adequados de gorduras mono e poli-insaturadas,
uma vez que tanto os carboidratos de alto índice glicêmico
quanto as gorduras saturadas exercem efeito relevante na
modulação da inflamação24.
Além da adequação dos macronutrientes, deve-se adotar
o consumo regular e diário de alimentos que contenham
compostos bioativos com ação anti-inflamatória. Dentre
eles, podemos citar:
•Ômega 3: Presente em alimentos como linhaça,
semente de chia, alguns peixes e óleos vegetais, o
ômega 3 apresenta importante papel anti-inflamatório e
antioxidante. Dietas suplementadas com tal componente
melhoram a sensibilidade insulínica e diminuem os níveis
séricos de TNF-α, IL-6 e IL-1β25. Adicionalmente, tanto
os ácidos graxos EPA (eicosapentaenoico) quanto o DHA
(docosaexaenoico) podem reduzir a resposta inflamatória
por meio da ativação de receptores nucleares PPAR, os quais
têm ação anti-inflamatória24.
•Romã: A romã é uma fruta presente na dieta mediterrânea
que apresenta importante efeito na saúde humana. Ela
melhora a sensibilidade insulínica, além de ter importante
ação anti-inflamatória por também apresentar efeitos no
acionamento dos PPARs. Possui, ainda, polifenóis como
elagitaninas, antocianinas e ácidos fenólicos26.
•Oleaginosas: Quando incorporadas à dieta humana,
importante efeito anti-inflamatório, anticancerígeno,
antioxidante e antidiabético, dentre outras propriedades
funcionais27,28.
•Frutas vermelhas: Ricas em polifenóis e com importante
papel anti-inflamatório29.
•Flavonoides: Possuem efeito quelante sobre o ferro
dietético e apresentam-se como potentes antioxidantes,

além de terem efeitos protetores aos tecidos hepático, renal e
cardiovascular, efeito anticarcinogênico e anti-inflamatório.
As maiores fontes desses flavonoides são maçã, uva,
morango, nozes, sementes, especiarias, cacau, grãos e
vegetais como cebola, couve, vagem e brócolis21.
•Curcumina (Curcuma longa): Exibe efeitos anti-
inflamatórios, anticancerígenos e moduladores do sistema
imune30,31. A curcumina ainda bloqueia a ativação da proteína
quinase IKK, reduzindo a fosforilação e a degradação
da proteína inibitória do NFkB, a IKB-α. Dessa forma, a
translocação do NFkB do citoplasma para o núcleo celular
será bloqueada, evitando a ativação de diversos genes
relacionados à inflamação24.
•Azeite de oliva extravirgem: Rico em ácido oleico e
outros microcomponentes que estão diretamente envolvidos
na atividade antioxidante, atuando no estresse oxidativo.
Alguns compostos bioativos presentes nesse alimento, como
o tirosol, atuam na modulação da inflamação e ativação
endotelial, através da inibição de fatores de transcrição pró-
inflamatórios, como o NFkB, inibição da VCAM-1, COX-2
e iNOS, além de conter β-sitosterol, outro componente com
ação anti-inflamatória32,33.
•Chá verde: Devido à presença das catequinas, tal bebida
apresenta importante efeito anti-inflamatório, uma vez que
elas inibem a degradação da IKB-α, e apresenta efeito
anticarcinogênico, além de atuar como quelante de ferro24,34.
•Suco de uva integral orgânico: Rico em resveratrol, que
atua na inibição de citocinas pró-inflamatórias e na supressão
da produção de EROs35. Esse composto fenólico é capaz de
apresentar ações transcricionais indiretas, afetando vias de
sinalização celular, como a via do NFkB36.
•Goji berry: Ainda pouco conhecida no Brasil, a goji
berry apresenta uma potente ação antioxidante, contém
β-sitosterol, vitamina C, oligoelementos e alto índice ORAC
(Oxygen Radical Absorbance Capacity) em pequenas
porções de alimento37,38,39.
Outros compostos que merecem destaque por
apresentarem efeito modulatório na via de sinalização do
NFkB são o gingerol, proveniente do gengibre, o ácido
cafeico, oriundo da erva-mate, e o licopeno, presente em
alimentos como tomate, melancia e goiaba. O ácido elágico,
contido no abacate e no morango, e o indol-3-carbinol, da
cebola e repolho, também desempenham ações similares33.
Conclusão
A hemocromatose hereditária tem como característica a
inespecificidade de sintomas e um quadro clínico variável,
pois as mutações genéticas podem não ser muito penetrantes.
Dessa forma, torna-se essencial a vigilância constante e
a triagem adequada. Testes bioquímicos de saturação de
transferrina, ferritina, ferro sérico e provas de função hepática
são importantes, assim como a observação de um histórico
Dra. Vânia Mattoso Ribeiro
familiar positivo. O diagnóstico precoce é fundamental, uma
vez que as complicações podem se tornar irreversíveis40,41.
Adicionalmente, outra forma de contornar o problema
seria a utilização de manobras dietéticas. Nesse caso, faz-se
importante o uso de alimentos com efeito quelante de ferro
conjuntamente com uma dieta anti-inflamatória, visto que a
ferritina é um importante marcador de inflamação2,10.
Embora a remoção do excesso de ferro por flebotomia
seja uma terapia simples, efetiva e segura, os danos causados
aos órgãos são irreversíveis, caso a patologia não seja
prontamente tratada. Caso a flebotomia inicie antes de haver
qualquer dano, a expectativa de vida do paciente é similar à
da população em geral12,42.
Um desafio para o futuro será definir os fatores genéticos
e ambientais responsáveis por sobrecargas de ferro nos
20% da população que cursam com hemocromatose sem
apresentar alterações no gene HFE.2
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