Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 182.1.53.

149, pada 11 Februari 2019 pukul 12:18:41, tergantung pada ketentuan penggunaan Cambridge Core,
tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S2045796017000245
EPIDEMIOLOGI UNTUK
Epidemiologi dan Ilmu Psikiatris (2017), 26, 462-465. © Cambridge University Press 2017 doi: 10.1017 / S2045796017000245

KLINIS PSYCHOPHARMACOLOGY

Bagian dari Epidemiologi dan Ilmu Psikiatri iniEpidemiologi dan Ilmu Psikiatri muncul di setiap terbitanJurnal untuk
menekankan peran pendekatan epidemiologis untuk mempromosikan kemajuan di bidang psikofarmakologi klinis,
dengan perhatian khusus pada temuan kontroversial. Tujuan utamanya adalah untuk membantu mengembangkan sikap
yang lebih kritis terhadap hasil studi penelitian yang diterbitkan dalam literatur internasional, untuk mempromosikan
proyek penelitian asli dengan standar metodologi yang lebih tinggi, dan untuk mengimplementasikan hasil penelitian
yang paling relevan dalam praktik klinis setiap hari. Kontribusi ini ditulis di dalam rumah olehjurnal'stim editorial atau
ditugaskan oleh Editor Bagian (tidak lebih dari 1000 kata, singkat terstruktur abstrak, 4 kunci-kata, satu meja atau
Gambar dan sampai sepuluh referensi).

Corrado Barbui, Editor Bagian

Kombinasi antipsikotik dalam skizofrenia

C. Gastaldon *, D. Papola dan G. Ostuzzi

Departemen Ilmu Saraf, Ilmu Biomedik dan Gerakan, Bagian Psikiatri, Universitas Verona, Verona, Italia

Dalam pengobatan skizofrenia resisten, sejumlah meta-analisis berusaha untuk mengukur efektivitas dan tolerabilitas polifarmasi antipsikotik
(AP) v. monoterapi dengan hasil yang bertentangan. Baru-baru ini, sebuah tinjauan sistematis dan analisis uji coba terkontrol secara acak
menyelidiki kemanjuran dan tolerabilitas kombinasi AP v. Monoterapi pada skizofrenia. Itu termasuk 31 studi: 21 double-blind (dianggap studi
berkualitas tinggi) dan 10 label terbuka (dianggap studi berkualitas rendah). Meta-analisis menunjukkan bahwa, secara keseluruhan, kombinasi
dua AP lebih efektif daripada monoterapi dalam hal pengurangan gejala (standardized mean difference (SMD) = -0,53, interval kepercayaan
95% (CI) -0,87 hingga -0,19); Namun, hasil ini dikonfirmasi hanya dalam subkelompok studi berkualitas rendah. Gejala negatif membaik
ketika menggabungkan antagonis D2 dengan agonis parsial D2 (SMD = -0,41, 95% CI -0,79 hingga -0,03) baik dalam studi double-blind dan
open-label. Dalam komentar ini, hasil tinjauan sistematis ini dibahas secara kritis dalam hal implikasi klinis dan penelitiannya.

Diterima 27 Maret 2017; Diterima 4 Mei 2017; Pertama kali dipublikasikan online 5 Juni 2017

Kata kunci: Antipsikotik, psikiatri berbasis bukti, uji coba terkontrol secara acak, skizofrenia, ulasan sistematis.
dianggap resistan terhadap pengobatan (Suzuki et al. 2011,
2012). Dalam kasus yang resistan terhadap pengobatan,
Meskipun ada beberapa kemajuan, pengobatan farmakologis pedoman merekomendasikan clozapine dan, hanya jika upaya
skizofrenia terus menjadi tantangan (Kane & Correll, 2010),ini gagal, kombinasi clozapine dengan AP kedua (Lehman et al.
terutama pada responden yang pengobatannya buruk, yang 2004; NICE, 2009). Meskipun pedoman menyarankan strategi
mewakili populasi yang sulit diobati dengan tingkat pemulihan kombinasi ini dalam keadaan tertentu saja, dalam praktik klinis
rendah yang tidak meningkat seiring waktu. (Jaaskelainen et al.menggabungkan dua AP cukup umum (Gallego et al. 2012),
2013). berkisar antara 10 dan 30% dari mereka yang menerima
pengobatan AP (Correll & Gallego, 2012).
Pada pasien dengan respons buruk terhadap antipsikotik (AP),
pedoman berbasis bukti saat ini merekomendasikan berbagai Bukti yang mendukung kombinasi AP telah diringkas
strategi yang berbeda, seperti menunggu respons yang tertunda, oleh sejumlah ulasan sistematis yang berusaha untuk mengukur
memeriksa kepatuhan, penyesuaian dosis, beralih ke AP lain. efek menguntungkan dan berbahaya dari strategi ini, tetapi
Jika strategi ini tidak efektif dan setidaknya dua uji coba AP sejauh ini hasilnya agak kontradiktif, dengan kepercayaan yang
yang berbeda, ditentukan pada dosis dan lamanya pengobatan rendah dalam perawatan keseluruhan
yang memadai, telah gagal memberikan manfaat besar, pasien
 * Alamat untuk korespondensi: Dr C. Gastaldon, Bagian Psikiatri, Universitas
Verona, Ospedale Policlinico GB Rossi, Piazzale LA Scuro, 10 - 37134 Verona, Italia.
perkiraan. Mungkin, dimasukkannya penelitian dengan ukuran
sampel kecil, heterogenitas dalam kualitas penelitian dan
dimasukkannya studi di mana AP kedua ditambahkan ke
(Email: chiara.gastaldon@gmail.com) yang
pertama bersama-sama dengan penelitian di mana dua obat AP
keuntungan dari kombinasi AP tertentu yang ditunjukkan, dan
ini juga berlaku untuk clozapine, sejalan dengan temuan dari
ulasan sebelumnya (Barbui et al. 2009).
Analisis meta-regresi menemukan bahwa ketika mengubah
dosis AP menjadi setara dengan klorpromazin, dibandingkan
dengan dosis AP standar, dosis AP tinggi dikaitkan dengan
sedikit perbaikan
kombinasi gejala.dalam
antipsikotik Juga, skizofrenia 463

secara bersamaan diresepkan dari awal pengobatan, adalah

penjelasan yang mungkin untuk heterogenitas dan
ketidakpastian (Barbuiet al. 2009; Correllet al. 2009; Sommer
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S2045796017000245
et al. 2012; Taylor et al. 2012). keparahan gejala awal yang lebih tinggi dikaitkan dengan
Untuk mengatasi keterbatasan ini, Galling et al baru-baru ini peningkatan gejala yang lebih sedikit, dan hasil ini dikonfirmasi
melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis yang berfokus dalam subkelompok penelitian berkualitas tinggi.
pada kemanjuran dan tolerabilitas strategi kombinasi AP v. Menariknya, gejala-gejala negatif, yang secara klinis
monoterapi pada skizofrenia (Galling et al. 2017). Sebanyak 31 dipersepsikan sebagai resisten terhadap pengobatan, meningkat
uji coba terkontrol acak (RCT) dengan 2.073 peserta dilibatkan, secara signifikan ketika menggabungkan antagonis D2 dengan
dan studi dikelompokkan dan dianalisis sesuai dengan kualitas. agonis parsial D2 (delapan penelitian, N = 532, SMD = -0,41,
RCT yang mempekerjakan desain open-label dan
95% CI -0,79 hingga -0,03), meskipun hanya ada empat
'mengamatikasus' analisis didefinisikan sebagai berkualitas
percobaan berkualitas tinggi yang mengkonfirmasi hasil ini
rendah, sementara RCT yang menggunakan pendekatan double-
dalam analisis subkelompok (SMD = -0,28, 95% CI -0,55
blind dan melakukan sebuah 'niat-to-treat' analisis
hingga -0,009).
didefinisikan sebagai berkualitas tinggi . Dalam studi double-
blind, penambahan AP kedua untuk pengobatan AP saat ini Penghentian karena sebab apa pun dan karena masalah
dibandingkan dengan penambahan plasebo, sedangkan dalam kemampuan toleransi tidak berbeda antara kombinasi AP dan
studi label terbuka, penambahan AP kedua dibandingkan monoterapi. Namun, kombinasi AP dikaitkan dengan insomnia
dengan kelanjutan AP dalam monoterapi. Oleh karena itu, yang lebih rendah dan kadar prolaktin yang lebih tinggi,
secara pragmatis, tinjauan tersebut hanya mencakup uji coba di sedangkan kombinasi AP dengan aripiprazole dikaitkan dengan
mana monoterapi dibandingkan dengan penambahan AP kedua, penurunan kadar dan berat plasma prolaktin,
tidak termasuk uji coba di mana pasien memulai pengobatan mengkonfirmasikan temuan sebelumnya (Li et al. 2013).
dengan dua AP dari awal. Pilihan ini dibuat menyerupai praktik Sebagai batasan umum, beberapa penelitian melaporkan data
biasa sebanyak mungkin. tentang efek samping (9 dari 31).
Analisis efikasi hanya memasukkan RCT yang menggunakan Para penulis menyarankan bahwa kesenjangan antara
efikasi sebagai hasil utama (22 penelitian; N = 1342; 13 hasil studi double-blind dan open-label dapat dijelaskan oleh
penelitian berkualitas tinggi dan 9 penelitian berkualitas apa yang disebut bias arti-penting (Galling et al. 2017), yang
rendah). Sejumlah tindakan efikasi dianalisis, termasuk berarti bahwa, ketika alokasi diketahui, keefektifan mungkin
pengurangan gejala; tanggapan; pengurangan gejala positif, sangat kuat. dipengaruhi oleh dokter danpasien harapan.
negatif dan depresi; pengurangan dalam Skala Peningkatan Secara khusus, ada bukti bahwa kurangnya kebutaan ganda
Kesan Klinis Global (CGI-I) dan fungsi. Kombinasi AP lebih terkait dengan perkiraan efek pengobatan yang meningkat, dan
unggul daripada monoterapi dalam hal pengurangan gejala total ini sangat penting ketika kriteria respon subjektif, seperti yang
(16 studi, N = 694, perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMD) =terjadi dengan skor skala penilaian (Schulz et al. 1995). Jika
- 0,53, interval kepercayaan 95% (CI) -0,87 hingga -0,19)peneliti tidak buta, sikap mereka terhadap atau terhadap
dan tingkat respons . Namun, analisis subkelompok intervensi dapat langsung ditransfer ke peserta (Wolf, 1950),
menunjukkan bahwa temuan ini dikonfirmasi dalam studi dapat meningkatkan atau mengurangi intensitas dukungan /
berkualitas rendah (tujuh studi, N = 316, SMD = -0,83, 95% CIbantuan mereka secara keseluruhan kepada pasien (bias kinerja)
-1,16 hingga -0,50), tetapi tidak dalam studi berkualitas tinggi dan dapat menyebabkan perbedaan penilaian hasil (informasi
atau bias kepastian) (Schulz & Grimes, 2002). Selain itu, jika
(sembilan studi, N = 378, SMD = -0,30, 95% CI -0,78 hingga
peserta tidak buta, pengetahuan tentang tugas kelompok dapat
0,19). Secara keseluruhan, clozapine dalam kombinasi dengan
mempengaruhi tanggapan terhadap intervensi yang diterima
AP lain lebih unggul daripada clozapine saja (SMD = -0,52,
(Schulz et al. 2002). Ini sangat relevan dalam kasus ini, karena
95% CI -0,90 hingga -0,14), tetapi sekali lagi ini dikonfirmasi
menggabungkan dua obat umumnya dianggap lebih efektif
hanya pada subkelompok penelitian yang berkualitas rendah
daripada monoterapi baik oleh dokter dan pasien.
dan tidak dalam penelitian berkualitas tinggi. . Tidak ada
Secara keseluruhan, interpretasi ulasan ini dibatasi oleh
 heterogenitas uji coba, yang pasti termasuk populasi pasien terbatas pada pasien yang resistan terhadap pengobatan
dengan karakteristik yang berbeda. Sebagai contoh, pilihan (Gillespie et al. 2017). Meskipun menerjemahkan bukti menjadi
untuk memasukkan uji kombinasi clozapine dan non-clozapine rekomendasi adalah proses canggih yang melibatkan tahapan
mungkin mengarah pada dimasukkannya dua jenis populasi yang berbeda, hasil tinjauan ini, dalam konteks ringkasan bukti
yang berbeda, seperti dalam praktik klinis resep clozapine sebelumnya, menunjukkan bahwa dokter harus:

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 182.1.53.149, pada 11 Februari 2019 pada 12:18:41, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
464 C. Gastaldon et al.
- Hindari memulai polifarmasi sebagai langkah pertama, karena
Referensi meningkatkan efektivitas tidak pasti, sementara kepatuhan yang buruk, kesulitan dalam manajemen pengobatan secara keseluruhan (Kane e
interaksi dengan yang lain
https://www.cambridge.org/core / ketentuan. https://doi.org/10.1017/S2045796017000245
Arango C, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Carpenter WT (2004). Sindrom defisit pada skizofrenia: implikasi untuk pengobatan gejala negatif.European Psychiatry19, 21
peningkatan risikotidak diing
Barbui C yang, Signoretti A, Mule` S, Boso M, Cipriani A (2009). Kejadian (Oderda et al. 2012; Barbui et al. 2014; Hsu
Apakah penambahan obat antipsikotik kedua meningkatkan et al. 2015; Nosè et al. 2015; Yu et al. 2016) semua adalah
pengobatan clozapine? Schizophrenia Bulletin 35, 458-468. mengharapkan konsekuensi negatif polifarmasi;
Barbui C, Conti V, Cipriani A (2014). Obat antipsikotik - Gunakan kombinasi dua AP hanya setelah percobaan dengan
pajanan dan risiko tromboemboli vena: setidaknya dua AP dalam monoterapi telah dilakukan secara memadai (dalam hal dosis dan lamanya pengobatan) (Su
dan setelah percobaan yang memadai dengan clozapine dalam monoterapi (Lehman et al. 2004; Barbui et al. 2009; NICE, 2009); - Pilihan strategi kom
haruslah
tinjauan sistematis dan meta-analisis studi observasional. Keamanan Obat 37, 79-90. Barbui C, Bighelli I, Carrà G, Castellazzi M, Lucii C, Martinotti G, Nosè M, Os
Investigators (2016) Dosis antipsikotik memediasi hubungan antara polifarmasi dan interval QT yang diperbaiki. PLoS ONE 11, e01 48212. dibuat dengan mempertimba
Correll CU, Gallego JA (2012). Polifarmasi antipsikotik: masing-masing pasien, dengan hati-hati menilai komorbiditas,
suatu evaluasi komprehensif dari korelasi yang relevan dari (misalnya penyakit jantung, sindrom metabolik) dan
praktik klinis yang berlangsung lama. Klinik Psikiatri North menyewa perawatan medis, yang bertujuan untuk meresepkan
America 35, 661-681. AP yang berbahaya (Leucht et al. 2013). Jika kenaikan berat badan atau
Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S meningkatkan prolaktin diharapkan menjadi masalah yang menantang, atau jika gejala negatif a
klinis, maka aripiprazole dapat ditambahkan (Arango et al. 2004); - Ketika meresepkan dua AP bersamaan, dosis AP keseluruhan harus dipertimbangk
karena sebagian besar efek samping AP tergantung pada dosis (Ray et al.
(2009). Kombinasi antipsikotik vs monoterapi pada skizofrenia: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. Schizophrenia Bulletin 35, 443-457. Gallego JA, Bonetti J, Zhan
CU (2012). Prevalensi dan korelasi polifarmasi antipsikotik: tinjauan sistematis dan meta-regresi tren global dan regional dari tahun 1970 hingga 2009 . Skizofrenia 2009;BA
Penelitian 138, 18-28. - Semua pilihan harus dibuat sebagai bagian daribersama
Galling B, Roldán A, Hagi K, Rietschel L, Walyzada F, proses pengambilan keputusan yang melibatkan pasien, keluarga
Zheng W, Cao XL, Xiang YT, Zink M, Kane JM,Nielsen anggotaily, penjaga dan orang lain yang mungkin memiliki
M, Leucht S, Correll CU (2017). Antipsikotik berperan formal atau informal dalam program perawatan.
augmentasi vs. monoterapi pada skizofrenia: tinjauan sistematis, meta-analisis dan meta-regresi Meta-analisis ini memiliki imp
analisis. World Psychiatry 16, 77-89. penelitian, sebagaimana menunjukkan bahwa studi lebih lanjut dengan
AL Gillespie, Samanaite R, Mill J, Egerton A, MacCabe JH fokus pada efek samping dan tolerabilitas diperlukan. The
(2017). Apakah skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan kategorikan hubungan antara kombinasi AP dengan D2 yang
berbeda dari skizofrenia yang responsif terhadap pengobatan? Sebuah agonis esensial dan gejala negatif juga harus
review sistematis. BMC Psychiatry 17, 12. diselidiki dengan uji coba yang membandingkan kombinasi dengan strategi switching, membantu lebih memaham
disebabkan oleh efek spesifik dari agonis parsial D2 (Galling et al. 2017).
Sebagai kesimpulan, bukti saat ini pada pasien dengan respons buruk terhadap monoterapi AP masih lemah, dan
Hsu W, Esmaily-Fard A, Lee C (2015). Paparan antipsikotik dan risiko stroke: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi observasional. Nilai dalam Kesehatan 18, A828. Ja
Hirvonen N, McGrath JJ, Saha S, Isohanni M, Veijola J, Miettunen J (2013). Tinjauan sistematis dan meta-analisis pemulihan skizofrenia. Schizophrenia Bulletin 39, 1296-13
pragmatis, berkualitas tinggi diperlukan un
Kane JM, Correll CU (2010). Kemajuan yang lalu dan sekarang di ter mendukung dokter dan pasien dalam membuatklinis
pengobatan farmakologisskizofrenia. Jurnal keputusan tentang masalah yang menarik ini.
Psikiatri Klinis 71, 1115-1124. Kane JM, Kishimoto T, Correll CU (2013). Ketidakpatuhan terhadap
pengobatan pada pasien dengan gangguan psikotik:
dukungan finansial
Epidemiologi, faktor yang berkontribusi dan strategi manajemen. World Psychiatry 12
 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, TH McGlashan,
Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J, American Psychiatric Association, Komite Pengarah tentang Praktik
Konflik Kepentingan
Pedoman (2004). Panduan praktik untuk pengobatan pasien dengan skizofrenia, edisi kedua. Amerika
Tidak ada.
Journal of Psychiatry 161(2 Suppl.), 1-56.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 182.1.53.149, pada tanggal 11 Februari 2019 pukul 12:18:41, tergantung pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
kombinasi Antipsikotik di schizophrenia 465

Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara

M, Barbui C, RR Engel, Geddes JR, Kissling W, MP Stapf, Lässig B,
Salanti G, Davis JM (2013). Khasiat komparatif dan tolerabilitas 15 obat
antipsikotik pada skizofrenia: meta analisis multi-perawatan. Lancet 382,
951-962. Li X, Tang Y, Wang C (2013). Adjunctive aripiprazole versus
plasebo untuk hiperprolaktinemia yang diinduksi antipsikotik: meta-analisis
uji coba terkontrol secara acak. PLoS ONE 8, e70179. NICE, Institut
Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Klinis (2009). Skizofrenia:
Intervensi Inti dalam Pengobatan dan Manajemen Skizofrenia pada Orang
Dewasa dalam Perawatan Primer dan Sekunder (Pembaruan).
http://www.nice.org.uk. Catatan: Recla E, Trifiro G, Barbui C
(2015).antipsikotik
Paparan obatdan risiko pneumonia: tinjauan sistematis dan meta-analisis
studi observasi. Farmacoepidemiologi dan Keamanan Obat 24, 812-820.
Oderda LH, Young JR, CV Asche, Pepper GA (2012).
Fraktur panggul terkait psikotropika: meta analisis obat antidepresan dan
antipsikotik generasi pertama dan kedua. Annals of Pharmacotherapy 46,
917-928. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM (2009).
kualitas yang terkait dengan perkiraan efek pengobatan dalam uji coba
terkontrol. JAMA 273, 408-412. Schulz KF, Chalmers I, Altman DG
(2002). Lansekap dan leksikon menyilaukan dalam uji acak. Annals of
Internal Medicine 136, 254-259. Sommer IE, Begemann MJH,
Temmerman A, Leucht S (2012). Strategi augmentasi farmakologis untuk
pasien skizofrenia dengan respon yang tidak cukup terhadap clozapine:
tinjauan literatur kuantitatif. Schizophrenia Bulletin 38, 1003-1011. Suzuki
T, Remington G, Mulsant BH, Rajji TK, Uchida H,
Graff-Guerrero A, Mamo DC (2011). Skizofrenia yang resisten terhadap
pengobatan dan respons terhadap antipsikotik: ulasan. Penelitian
Schizophrenia 133, 54-62. Suzuki T, Remington G, Mulsant BH, H
Uchida, Rajji TK, Graff-Guerrero A, Mimura M, Mamo DC (2012).
Mendefinisikan skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan dan respons
terhadap antipsikotik: tinjauan dan rekomendasi. Psychiatry Research 197,
1-6. Taylor DM, Smith L, Gee SH, Nielsen J (2012).
Augmentasi clozapine dengan antipsikotik kedua - meta-analisis. Acta
Psychiatrica Scandinavica 125, 15-24. Wolf S (1950). Efek sugesti dan
pengondisian pada https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S2045796017000245

obat antipsikotik atipikal dan risiko kematian jantung mendadak. New aksi agen kimia dalam subjek manusia: farmakologi plasebo. Jurnal
England Journal of Medicine 360, 225-235. Schulz KF, Grimes DA (2002). Investigasi Klinis 29, 100-109. Yu Z, Jiang H, Shao L, Zhou Y, Shi H,
Menyilaukan dalam uji coba acak: Ruan B (2016). Penggunaan

menyembunyikan siapa yang mendapatkan apa. Lancet 359, 696- antipsikotik dan risiko infark miokard: tinjauan sistematis dan meta-
700. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG (1995). analisis. British Journal of Clinical Pharmacology, 1-9.

Bukti empiris bias. Dimensi metodologi

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 182.1.53.149, pada 11 Februari 2019 pukul 12:18:41, tergantung pada ketentuan penggunaan Cambridge Core, tersedia di