Introduction

Kehilangan kehamilan berulang (RPL) didefinisikan oleh ESHRE sebagai tiga atau lebih kehilangan kehamilan
berturut-turut dan mempengaruhi 1-3% wanita yang berusaha memiliki anak.

Walaupun beberapa faktor risiko untuk RPL diketahui, seperti tingginya tingkat antibodi antifosfolipid,
penyimpangan kromosom orang tua dan beberapa kelainan anatomi rahim, sebagian besar kasus tetap tidak
dapat dijelaskan.

Satu pengamatan tentang RPL telah dibuat secara konsisten: risiko kehilangan kehamilan di masa depan
meningkat dengan jumlah kehilangan kehamilan sebelumnya (Clifford et al., 1997; Brigham et al., 1999; Kolte
et al., 2014).

Penjelasan untuk asosiasi ini tidak jelas. Dengan peningkatan jumlah kehilangan kehamilan, usia wanita
meningkat; Namun, jumlah kehilangan sebelumnya juga merupakan penentu kuat hasil kehamilan berikutnya
setelah penyesuaian untuk usia ibu (Lund et al., 2010; Kolte et al., 2014).

Kehilangan kehamilan pada trimester kedua (≥14 minggu kehamilan) jarang terjadi. Drakeley et al. (1998)
melaporkan bahwa 25% dari pasien dengan RPL telah mengalami setidaknya kehilangan kehamilan terlambat,
tetapi pasien dengan kehilangan terlambat mungkin telah dimasukkan secara selektif.

Kolte et al. (2014) melaporkan tingkat 3% dari kehilangan kehamilan akhir sebelumnya pada pasien yang
dirawat dengan RPL. Kehilangan kehamilan pertengahan trimester tampaknya terkait dengan prognosis
kehamilan buruk berikutnya (Strobino et al., 1986; Cowshock et al., 1990).

Selama bertahun-tahun, definisi RPL adalah dua atau tiga kehilangan kehamilan berturut-turut. Namun,
beberapa kelompok penelitian dan masyarakat ilmiah sekarang mengadvokasi untuk mendefinisikan RPL
sebagai dua atau tiga keguguran tidak selalu berturut-turut (van den Boogaard et al., 2013; Komite Praktek
ASRM, 2013), definisi yang digunakan dalam plasebo acak besar baru-baru ini uji coba terkontrol (RCT)
(Coomarasamy et al., 2015).

Sejauh ini belum ada penelitian yang menyelidiki apakah urutan kehilangan kehamilan memainkan peran untuk
prognosis kelahiran hidup; yaitu, apakah jumlah spesifik dari kehilangan kehamilan yang didistribusikan
sebelum dan sesudah kelahiran menunjukkan dampak prognostik yang sama dengan jumlah yang sama dari
kehilangan kehamilan berturut-turut setelah kelahiran.

Pengetahuan tersebut penting untuk alokasi pasien yang memadai untuk kelompok pengobatan yang berbeda
dalam RCT dan untuk memberikan saran dalam praktik klinis.

Dalam penelitian ini, tujuan utama harus menguji dampak prognostik dari kehilangan kehamilan yang terjadi
sebelum atau setelah kelahiran pada pasien dengan RPL, setelah penyesuaian untuk variabel yang relevan. Kami
melakukan ini dalam kohort pasien RPL yang termasuk dalam tiga RCT imunoglobulin intravena (IVIg) yang
sebelumnya diterbitkan.

Diskusi
Sejauh pengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang menyajikan dampak prognostik dari kehilangan
kehamilan awal dan akhir sebelumnya pada wanita dengan RPL sekunder, yang membedakan antara kerugian
yang terjadi sebelum atau setelah kelahiran hidup terakhir atau lahir mati.

Dalam analisis multivariat, kami mengkonfirmasi temuan sebelumnya bahwa jumlah kerugian awal yang lebih
tinggi secara signifikan meningkatkan risiko kerugian baru, dengan setiap kerugian awal sebelumnya
meningkatkan risiko kerugian baru sebesar 11%

Kami mengkonfirmasi dampak negatif besar dari kehilangan trimester kedua pada hasil kehamilan berikutnya
pada pasien RPL dan dampak negatif ditemukan secara substansial lebih tinggi daripada yang terkait dengan
kehilangan kehamilan dini: IRR 1,46-1,65 untuk kehilangan terlambat dibandingkan dengan IRR 1,11 untuk
setiap kehilangan awal
Temuan baru adalah bahwa dampak dari kehilangan terlambat dan awal terjadi sebelum kelahiran terakhir pada
wanita dengan RPL sekunder lemah atau tidak ada dan secara signifikan lebih rendah daripada dampak
prognostik negatif yang diberikan oleh keterlambatan (IRR 2,15) atau kehilangan kehamilan dini (IRR). 1.14)
terjadi setelah kelahiran terakhir (Tabel Vb).

Karena hampir semua pasien RPL sekunder (98%) memiliki kelahiran hidup sebelumnya, hasilnya benar-benar
mewakili pasien dengan RPL sekunder setelah kelahiran hidup.

Dalam penelitian kami, usia ibu bukan merupakan penentu keguguran baru; ini bisa tampak bertentangan
dengan penelitian lain.

Penjelasan yang paling mungkin adalah bahwa distribusi usia terpotong pada 41 tahun. Pada pasien RPL, Li et
al. (2002) menemukan tingkat kelahiran hidup yang sangat mirip setelah rujukan dalam kelompok usia di bawah
40 tahun dan hanya setelah 41 tahun tingkat kelahiran berikutnya turun secara substansial.

Meskipun pengobatan dengan IvIg cenderung meningkatkan hasil dalam analisis kasar, itu
tidak layak untuk membuat penyesuaian untuk pengobatan IVIg dalam analisis multivariat.
Seperti yang disebutkan sebelumnya, dalam RCT ketiga kami ada hubungan yang
ditentukan protokol antara tidak ada pengobatan IVG dalam indeks kehamilan dan risiko
tinggi keguguran; oleh karena itu, penyesuaian untuk pengobatan IVIg akan secara
substansial melebih-lebihkan efeknya.
Namun, memasukkan pengobatan IVIg sebagai variabel independen dalam analisis akan
menghasilkan hasil yang sangat mirip dengan yang diberikan pada Tabel Vb. Analisis
multivariat dilakukan dalam kohort pasien RPL yang berasal dari tiga RCT yang
dipublikasikan sebelumnya dari IvIg. Ini membatasi jumlah pasien yang dianalisis dan dapat
dikatakan bahwa mereka tidak mewakili keseluruhan populasi RPL.

Kekuatan fokus pada pasien dari RCT banyak: (i) pasien ditentukan oleh partisipasi
sebelumnya dalam RCT dan dengan demikian dipilih secara acak untuk penelitian ini; (ii)
semua pasien memenuhi kriteria, yang telah ditentukan sebelumnya dalam protokol RCT
yang dipantau secara eksternal sesuai dengan aturan GCP; (iii) data terperinci tentang hasil
kehamilan sebelum dan sesudah pasien masing-masing telah disimpan dalam uji coba basis
data; (iv) peserta dalam RCT hanya menerima satu dari dua intervensi selama kehamilan:
IvIg atau plasebo (albumin) dan tidak ada perawatan lain yang dapat mempengaruhi risiko
keguguran; (v) setelah menandatangani informed consent untuk berpartisipasi dalam RCT,
semua pasien didesak untuk menghubungi klinik segera setelah tes kehamilan positif dan
oleh karena itu semua kehamilan pertama berikutnya dimasukkan. Tingkat kelahiran hidup
pada pasien RPL yang tidak diobati yang termasuk dalam RCT adalah 15-20% lebih rendah
daripada pada pasien yang tidak termasuk dalam RCT, suatu pengurangan, yang mungkin
dapat dikaitkan dengan pemastian kehamilan yang lebih lengkap dalam RCT. Kualitas data
mungkin juga lebih baik secara acak daripada dalam studi non-acak

Temuan bahwa kehilangan kehamilan trimester kedua sebelumnya memiliki dampak negatif pada hasil
kehamilan berikutnya bukanlah hal baru

Namun, tidak ada penelitian yang menyelidiki dampak dari kehilangan trimester kedua sebelumnya pada risiko
kehilangan kehamilan awal dan akhir berikutnya pada pasien RPL.
Meskipun kehilangan yang terlambat sebelumnya sangat terkait dengan risiko keguguran terlambat dalam
indeks kehamilan, itu juga sangat terkait dengan kehilangan kehamilan awal berikutnya.

Bagaimana kita bisa menginterpretasikan temuan? Wanita dengan kehilangan kehamilan akhir lebih sering
daripada kontrol membawa biomarker untuk trombofilia atau peningkatan respons inflamasi dan memiliki risiko
yang sangat tinggi terhadap penyakit aterosklerotik yang terjadi kemudian.

Kehilangan kehamilan yang terlambat adalah tanda yang tidak menyenangkan yang menunjukkan bahwa wanita
tersebut mungkin dalam keadaan pro-inflamasi kronis dan / atau pro-trombofilik, yang dapat meningkatkan
risiko kematian janin / janin pada semua tahap kehamilan.

Kami telah menganjurkan pendapat bahwa pada pasien RPL, kemungkinan kelahiran hidup berikutnya setelah
rentang waktu yang ditentukan lebih relevan daripada hanya melihat hasil pada kehamilan pertama setelah
rujukan.

Studi ini menunjukkan bahwa dalam populasi RPL keseluruhan, 67% telah mencapai kelahiran hidup 5 tahun
setelah rujukan. Tingkat kelahiran hidup 5 tahun 40% pada pasien dengan kehilangan dalam indeks kehamilan
jauh lebih rendah dan menekankan bahwa mereka terdiri dari subkelompok dengan prognosis buruk di mana
fokus pada faktor prognostik secara klinis relevan

Temuan baru adalah bahwa di antara pasien dengan RPL sekunder hanya kerugian setelah kelahiran terakhir
yang menunjukkan dampak prognostik negatif.

Kelahiran (hidup) dengan demikian tampaknya menghilangkan pengaruh prognostik negatif dari kehilangan
kehamilan sebelum kelahiran. Mungkin ada beberapa penjelasan untuk pengamatan ini, tetapi bisa dalam
pandangan kami dijelaskan dengan istilah imunologis. Apa yang disebut limfosit T regulatoris (Treg) pada
kelenjar getah bening periuterin yang menekan reaksi limfosit T terhadap antigen pada janin sangat penting
untuk kelangsungan hidup kehamilan murine.
dan mungkin juga memainkan peran penting dalam RPL manusia. Ada kemungkinan bahwa beberapa pasien
RPL kekurangan toleransi yang menginduksi Treg di kelenjar getah bening rahim, tetapi kehamilan yang sukses
dapat membangun kembali populasi Treg dan menginduksi toleransi terhadap kehamilan berikutnya.

Kesimpulannya, kelahiran tampaknya menghilangkan dampak prognostik negatif dari kehilangan kehamilan
sebelumnya dalam RPL yang tidak dapat dijelaskan. Temuan ini memiliki dua implikasi utama:
(i) memperkuat hipotesis bahwa kekebalan anti-janin yang dimediasi oleh limfosit T memainkan peran penting
dalam RPL karena ingatan tentang hasil kehamilan sebelumnya tampaknya terlibat dalam mekanisme patogenik.
(ii) mempertanyakan mosi untuk memasukkan kehilangan kehamilan yang tidak berurutan dalam diagnosis
RPL. Jika kehilangan yang tidak berurutan dimasukkan dalam kriteria diagnostik untuk RPL, hasilnya akan
'dilarutkan' dalam uji coba pengobatan prospektif karena banyak pasien dengan prognosis kehamilan yang baik
akan dimasukkan.

Dalam studi tersebut, penting untuk memastikan bahwa jumlah kehilangan kehamilan akhir dan kehilangan awal
berturut-turut setelah kelahiran hidup sebelumnya adalah sama pada kelompok yang diobati dan yang tidak
diobati / plasebo.