Anda di halaman 1dari 4

Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang sangat panjang dan melibatkan berbagai

disiplin ilmu. Secara garis besar, penelitian dan pengembangan suatu obat dibagi menjadi
beberapa tahapan sbb:
1. Sintesis dan screening molekul
2. Studi pada hewan percobaan
3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers)
4. Studi pada manusia yang sakit (pasien)
5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar
6. Studi lanjutan (post marketing surveillance)
Sintesis dan screening molekul, merupakan tahap awal dari rangkaian penemuan suatu obat.
Pada tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis,
dimodifikasi atau bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau molekul obat yang
diinginkan. Oleh karena penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu daerah tertapetik yang
khas, potensi relatif pada produk saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa diketahui.
Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal mungkin mendalami kelemahan molekul tersebut
sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.
Ada dua paradigma teknologi baru yang berpengaruh radikal terhadap industri farmasi yaitu
teknologi informasi dan komunikasi (information and communication technologies/ICT) dan
bioteknologi. Dalam hal R&D, ICTmemungkinkan mekanisasi dan automatisasi penemuan obat
dan proses pengembangannya. Dengan Combinatorial Chemistry dapat dilakuakn sintesis
molekul yang lebih masal yang dikontrol oleh robot komputer. Dengan menggunakan teknologi ini
permutasi dan kombinasi building block kimia dapat dilakukan secra cepat, mencapai ratusan ribu
senyawa tiap minggu.
Dengan metode yang lama hanya mengasilkan beberapa ratus senyawa kimia. Kombinasi dari
Combinatorial Chemsitry dan High Throuhput Screening (HTS) dapat meningkatakan 7 kali lipat
dalam pengujian (test) senyawa kimia untuk dikembankan lebih lanjut sebagai obat penemuan
baru. Pada saat yang sama telah dikembangkan program komputer yang dapat menunjukkan
(display) tiga dimensi images of molecule ketika dirotasi dan juga memberikan representasi
dinamik dari potensi reaksi antara obat dengan enzim tertentu. Selain itu komputer dapat
menunjukkan manipulasi dari sites of biochemical action dan prediksi tentang toksisitas dan
khasiat (efficacy) dari struktur kimia termaskud serta efek biologisnya (baca: Bionformatika
Docking).
Selain itu, penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan pengertian tentang
mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan
peruraian obat. Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji stabilitas atau
senyawa acuan stabilitas. Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari pemberian
obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang formulasi, bioavaibilitas, dan farmakokinetika
dari obat-obat yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana mengoptimumkan
bioavaibilitas suatu kandidat obat baru. Jika suatu senyawa atau molekul aktif telah dibuktikan
secara farmakologis, maka senyawa tersebut selanjutnya memasuki tahap pengembangan dalam
bentuk molekul optimumnya.
Setelah disintesis, suatu senyawa melalui proses screening, yang melibatkan pengujian awal obat
pada sejumlah kecil hewan dari jenis yang berbeda (biasanya 3 jenis hewan) ditambah uji
mikrobiologi untuk menemukan adanya efek senyawa kimia yang menguntungkan. Meskipun ada
faktor lucky (kebetulan) dalam upaya ini, umumnya pendekatannya cukup terkontrol berdasarkan
struktur senyawa yang telah diketahui. Pada tahap ini sering kali dilakukan pengujian yang
melibatkan teratogenitas, mutagenesis dan karsinogenitas, di samping pemeriksaan LD50,
toksisitas akut dan kronik. Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon obat. Dari uji ini
diperoleh informasi tentang efikasi (efek farmakologi), profil farmakokinetik dan toksisitas calon
obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor
dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada
hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot,
hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata. Hewan-hewan ini sangat berjasa bagi
pengembangan obat. Karena hanya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah
obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau tidak.
Penelitian toksistas merupakan cara potesial untuk mengevaluasi:
a. Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis
b. Kerusakan genetik (genotoksisitas atau mutagensis)
c. Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau karsinogenesis)
d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik)
Selain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari sifat farmakokinetika obat meliputi
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Semua hasil pengamatan pada hewan tersebut
menetukan apakah calon obat tersebut dapat diteruskan dengan uji pada manusia atau tidak. Ahli
farmakologi bekerja sam dengan ahli teknologi farmasi dalam pembuatan formula obat,
menghasilkan bentuk-bentuk sediaan obat yang akan diuji pada manusia. Di samping uji pada
hewan untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in
vitro untuk menentukan khasiat obat contonya uji aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell
line, uji antimikroba pada pembenihan mikroba, uji antioksidan dengan DPPH, uji antiinflamasi, dll
untuk menggantikan uji khasiat pada hewan. Akan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara
in vitro. Uji toksistas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada
metode lain yang menjamin hasil yang dapat menggambarkan toksisitas pada manusia. Di
samping itu, uji pada hewan percobaan ini juga dirancang dengan perhatian khusus pada
kemungkinan pengujian obat itu lebih lanjut pada manusia atau uji klinis. Oleh karenanya, pada uji
pra-klnis ini dirancang dengan pertimbangan:
a. Lamanya pemberian obat itu menurut dugaan lepada manusia
b. Kelompok umur dan kondisi fisik manusia yang dituju dengan pertimbangan khusus untuk anak-
anak, wanita hamil atau orang usia lanjut.
c. Efek obat menurut dugaan pada manusia.
Setelah melewati uji pra klinis, maka senyawa atau molekul kandidat calon obat tersebut menjadi
IND (Investigasional New Drug) atau obat baru dalam penelitian. Setelah calon obat dinaytakan
mempunyai kemanfaatan danaman pada hewan percobaan maka selanjutnya diji pada manusia
(uji klinik). Uji pada manusia Uji klinis pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite
etik mengikuti Deklarasi Helsinki.
Uji klinik terdiri dari 4 fase yaitu:
1. Uji Klinik Fase I
Fase ini merupakan pengujian suatu obat baru untuk pertama kalinya pada manusia. Yang
diteliti disini ialah keamanan dan tolerabilitas obat, bukan efikasinya, maka dilakukan pada
sukarelawan sehat, kecuali untuk obat yang toksik (misalnya sitostatik), dilakukan pada pasien
karena alasan etik Tujuan fase ini adalah menentukan besarnya dosis maksimal yang dapat
toleransi (maximally tolerated dose = MTD), yakni dosis sebelum timbul efek toksik yang tidak dapat
diterima. Pada fase ini, diteliti juga sifat farmakodinamik dan farmakokinetiknya pada manusia. Hasil
penelitian farmakokinetik ini digunakan untuk meningkatkan ketepatan pemilihan dosis pada
penelitian selanjutnya. Uji klinik fase I dilaksanakan secara terbuka, artinya tanpa pembanding dan
tidak tersamar, dengan jumlah subyek bervariasi antara 20-50 orang.
Pada fase ini obat dicobakan untuk pertama kalinya pada sekelompok kecil penderita yang
kelak akan diobati dengan calon obat
Pada fase II awal, pengujian efek terapi obat dikerjakan secara terbuka karena masih
merupakan penelitian eksploratif. Pada tahap biasanya belum dapat diambil kesimpulan yang
mantap mengenai efek obat yang bersangkutan karena terdapat berbagai factor yang
mempengaruhi hasil pengobatan, misalnya perjalanan klinik penyakit, keparahannya, efek placebo.
Untuk membuktikan bahwa suatu obat berkhasiat, perlu dilakukan uji klinik komparatif yang
membandingkannya dengan placebo; atau bila penggunaan placebo tidak memenuhi syarat etik,
obat dibandingkan dengan obat standard yang telah dikenal. Ini dilakukan pada akhir fase II atau
awal fase III, tergantung dari siapa yang melakukan, seleksi penderita, dan monitoring penderitanya.
Untuk menjamin validitas uji klinik komparatif ini, alokasi penderita harus acak dan pemberian obat
dilakukan secara tersamar ganda. Ini dsebut uji klinik acak tersamar ganda berpembanding.
Pada fase II ini tercakup juga penelitian dosis-efek untuk menentukan dosis optimal yang akan
digunakan selanjutnya, serta penelitian lebih lanjut mengenai eliminasi obat, terutama
metabolismenya. Jumlah subjek yang mendapat obat baru pada fase ini antara 100-200 penderita.
2. Uji Klinik Fase II
Pada fase ini dicobakan pada pasien sakit. Tujuannya adalah melihat apakah obat ini memiliki
efek terapi. Pada fase II awal, pengujian efek terapi obat dikerjakan secara terbuka karena masih
merupakan penelitian eksploratif, karena itu belum dapat diambil kesimpulan yang mantap
mengenai efikasi obat yang bersangkutan.
Untuk menunjukkan bahwa suatu obat memiliki efek terapi, perlu dilakukan uji klinik komparatif
(dengan pembading) yang membandingkannya dengan plasebo; atau jika penggunaan plasebo
tidak memenuhi persyaratan etik, obat dibandingkan dengan obat standar (pengobatan terbaik yang
ada). Ini dilakukan pada fase II akhir atau awal, tergantung dari siapa yang melakukan, seleksi
pasien, dan monitoring pasiennya. Untuk menjamin validasi uji klinik komparatif ini , alokasi pasien
harus acak dan pemberian obat dilakukan secara tersamar ganda. Ini disebut uji klinik
berpembanding, acak, tersamar ganda. Fase ini terjakup juga studi kisaran dosis untuk menetapkan
dosis optimal yang akan digunakan selanjutnya.
3. Uji Klinik Fase III
Pada manusia sakit, ada kelompok kontrol dan kelompok pembanding:
a. Cakupan lebih luas baik dari segi jumlah pasien maupun keragaman. Misal : intra ras.
b. Setelah terbukti efektif dan aman obat siap untuk dipasarkan.
Uji klinik fase III dilakukan untuk memastikan bahwa suatu obat-baru benar-benar berkhasiat
(sama dengan penelitian pada akhit fase II) dan untuk mengetahui kedudukannya dibandingkan
dengan obat standard. Penelitian ini sekaligus akan menjawab pertanyaan-pertanyaan tentang (1)
efeknya bila digunakan secara luas dan diberikan oleh para dokter yang ‘kurang ahli’; (2) efek
samping lain yang belum terlihat pada fase II; (3) dan dampak penggunaannya pada penderita yang
tidak diseleksi secara ketat.
Uji klinik fase III dilakukan pada sejumlah besar penderita yang tidak terseleksi ketat dan
dikerjakan oleh orang-orang yang tidak terlalu ahli, sehingga menyerupai keadaan sebenarnya
dalam penggunaan sehari-hari dimasyarakat. Pada uji klinik fase III ini biasanya pembandingan
dilakukan dengan placebo, obat yang sama tapi dosis berbeda, obat standard dengan dosis
ekuiefektif, atau obat lain yang indikasinya sama dengan dosis yang ekuiefektif. Pengujian dilakukan
secara acak dan tersamar ganda.
Bila hasil uji klinik fase III menunjukan bahwa obat baru ini cukup aman dan efektif, maka obat
dapat diizinkan untuk dipasarkan. Jumlah penderita yang diikut sertakan pada fase III ini paling
sedikit 500 orang.
4. Uji Klinik Fase IV
a. Uji terhadap obat yang telah dipasarkan (post marketing surveilance)
b. Memantau efek samping yang belum terlihat pada uji-uji sebelumnya
c. Dug safety : drug mortality atau drug morbidity
d. MESO : Monitoring Efek Samping Obat
Fase ini sering disebut post marketing drug surveillance karena merupakan pengamatan
terhadap obat yang telah dipasarkan. Fase ini bertujuan menentukan pola penggunaan obat di
masyarakat serta pola efektifitas dan keamanannya pada penggunaan yang sebenarnya. Survei ini
tidak tidak terikat pada protocol penelitian; tidak ada ketentuan tentang pemilihan penderita,
besarnya dosis, dan lamanya pemberian obat. Pada fase ini kepatuhan penderita makan obat
merupakan masalah.Penelitian fase IV merupakan survey epidemiologic menyangkut efek samping
maupun efektif obat.
Pada fase IV ini dapat diamati:
1) Efek samping yang frekuensinya rendah atau yang timbul setelah pemakaian obat
bertahun-tahun lamanya
2) Efektifitas obat pada penderita berpenyakit berat atau berpenyakit ganda, penderita anak
atau usia lanjut, atau setelah penggunaan berulangkali dalam jangka panjang
3) Masalah penggunaan berlebihan, penyalah-gunaan, dan lain-lain. Studi fase IV dapat juga
berupa uji klinik jangka panjang dalam skala besar untuk menentukan efek obat terhadap morbiditas
dan mortalitas sehingga datanya menentukan status obat yang bersangkutan dalam terapi.
Dewasa ini waktu yang diperluka untuk pengembangan suatu obat baru, mulai dari sintetis
bahan kimianya sampai dipasarkan, mencapai waktu 10 tahun atau lebih.
Setelah suatu obat dipasarkan dan digunakan secara luas, dapat ditemukan kemungkinan
manfaat lain yang mulanya muncul sebagai efek samping. Obat demikian kemudian diteliti kembali
di klinik untuk indikasi yang lain, tanpa melalui uji fase I. Hal seperti ini terjadi golongan salisilat yang
semula ditemukan sebagai antireumatik dan anti piretik. Efek urikosurik dan antiplateletnya
ditemukan belakangan. Hipoglikemik oral juga ditemukan dengan cara serupa.