Kanker Payudara Res Mengobati DOI 10,1007 /
s10549-016-3738-7
STUDI praklinis
Pengaruh ALDH1 pada prognosis dan chemoresistance oleh subtipe kanker payudara
Kumiko Kida 1 • Takashi Ishikawa 4 • Akimitsu Yamada 2 • Kazuhiro Shimada 1 •
Kazutaka Narui 2 • Sadatoshi Sugae 1 • Daisuke Shimizu 1 • Mikiko Tanabe 3 •
Takeshi Sasaki 3 • Yasushi Ichikawa 1 • Itaru Endo 1
Diterima: 28 November 2015 / Diterima: 27 Februari 2016
Springer Science + Business Media New York 2016
Abstrak Aldehida dehidrogenase 1 (ALDH1) telah diidentifikasi sebagai
kanker payudara penanda sel induk, tapi nilainya sebagai prediktor prognosis
dan chemoresistance kontroversial. Penelitian ini meneliti efek ALDH1 pada
prognosis dan chemoresponse oleh subtipe kanker payudara. Kami
imunohistokimia dianalisis 653 spesimen kanker payudara invasif dan
dievaluasi korelasi antara faktor-faktor clinicopathological, status
kelangsungan hidup, respon terhadap kemoterapi neoadjuvant, dan ekspresi
ALDH1. Dari 653 spesimen, 139 (21,3%) menyatakan ALDH1 pada sel tumor.
Ekspresi ALDH1 berkorelasi secara signifikan dengan ukuran yang lebih
besar tumor, metastasis, nuklir kelas tinggi, dan dengan HER2? dan reseptor
progesteron / estrogen (HR) - subtipe. Ekspresi ALDH1 itu secara signifikan
diamati pada jenis HER2 dan kanker payudara triple-negatif (TNBC). Pasien
dengan ALDH1? kanker memiliki secara signifikan lebih pendek kelangsungan
hidup bebas penyakit ( P \ 0001) dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
( P = 0,044). Ekspresi ALDH1 secara signifikan mempengaruhi prognosis dari
jenis luminal, tapi tidak TNBC dan jenis HER2-diperkaya. Untuk 234 pasien
yang diobati dengan kemoterapi neoadjuvant, patologis respon lengkap
(pCR) tingkat adalah secara signifikan lebih rendah di ALDH1? kasus (13,5 vs
30,3%,
& Takashi Ishikawa
tishik55@gmail.com
1 Departemen Gastroenterological Bedah dan Bedah
Onkologi, Yokohama City University Graduate School of Medicine,
Yokohama, Jepang
2 Departemen Payudara dan Bedah Tiroid, Yokohama City
University Medical Center, Yokohama, Jepang
3 Departemen Patologi, Yokohama City University
Pusat medis, Yokohama, Jepang
4 Departemen Bedah Payudara, Tokyo Medical University, 6-
1-1 Shinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo, Jepang
P = 0,003). pCR dan ALDH1 ekspresi yang secara signifikan berkorelasi
pada pasien TNBC ( P = 0,003). ALDH1? kanker payudara cenderung agresif,
dengan prognosis yang buruk. Meskipun ALDH1? TNBC menunjukkan
chemoresistance lebih tinggi, ALDH1 memiliki signi fi berdampak tidak bisa
di prognosis dalam jenis luminal tapi tidak di TNBC.
Kata kunci Payudara sel kanker Stem ALDH1 Prognosis
Chemoresistance Subtipe
pengantar
Aldehida dehidrogenase 1 (ALDH1) telah diidentifikasi sebagai penanda sel
induk kanker payudara (CSC) [ 1 ]. CSC adalah sel tumor langka yang
mampu pembaruan diri dan multipoten [ 2 - 5 ], Dan diperkirakan untuk
memulai kanker dan menyebarkan metastasis [ 6 - 8 ]. The CD44? / CD24-
fenotipe awalnya digunakan untuk mengidentifikasi CSC pada kanker
payudara. Meskipun beberapa sel dari populasi ini menunjukkan
tumorigenicity tinggi dengan memulai kanker pada tikus immunode fi sien [ 9
], Dalam studi asli, CD44? / CD24- fenotipe tidak berhasil mengidentifikasi
CSC pada pasien, yang menyiratkan bahwa penanda lainnya CSC ada.
Selanjutnya, ALDH1 disarankan sebagai penanda mungkin bagi CSC
payudara [ 1 ].
Meskipun data yang meyakinkan di lini sel dan hewan, klinis
signifikansi dari CSC masih kontroversial [ 10 -
13 ]. Ekspresi ALDH1 dilaporkan terkait dengan prognosis klinis yang buruk
oleh beberapa peneliti [ 1 . 14 ], Tetapi tidak yang lain [ 15 ].
Sebuah meta-analisis dari 12 studi dengan 898 ALDH1? kasus dan 1853
kontrol menemukan bahwa ALDH1? tumor payudara yang secara signifikan
terkait dengan derajat keganasan tinggi, reseptor estrogen (ER) - dan reseptor
progesteron (PR) -
123

tumor, dan HER2? tumor, tapi tidak dengan ukuran tumor atau status nodal; ALDH1? dan biopsi dengan karsinoma payudara invasif sebelum perawatan apapun.
CD44? / sel-sel tumor CD24- yang secara signifikan terkait dengan kelangsungan
hidup secara keseluruhan lebih pendek (OS) [ 16 ]. Dalam kemudian (2014) review
dan meta-analisis tentang ALDH1A1 (isoform yang dianggap bertanggung jawab
stemness ALDH1-dimediasi kanker payudara) yang termasuk 15 studi dengan 921
ALDH1A1? kasus dan 2353 kontrol, ekspresi ALDH1A1 lebih tinggi dikaitkan dengan
ukuran yang lebih besar tumor, derajat keganasan tinggi, lebih tinggi dari metastasis
kelenjar getah bening, ekspresi yang lebih besar dari HER2, ekspresi yang lebih
rendah dari ER / PR, dan prognosis yang lebih buruk [ 13 ].
Meskipun kedua ini meta-analisis menyimpulkan bahwa ALDH1 adalah
biomarker yang dapat digunakan untuk memprediksi perkembangan tumor
dan OS buruk pada pasien kanker payudara, yang pengaruh dari subtipe
intrinsik pada efeknya tidak dianalisis. Bahkan, sejalan dengan dua
meta-analisis ini, studi-studi sebelumnya melaporkan bahwa
HER2-diperkaya dan jenis triple-negative, yang umumnya dikenal memiliki
prognosis yang buruk, lebih lazim di ALDH? kanker [ 1 . 17 ].
CSC hipotesis juga menyiratkan peran CSC di chemoresistance [ 18 ].
Mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa CSC secara alami tahan
terhadap kemoterapi karena ketenangan mereka, lebih e fi sien perbaikan
DNA, resistensi terhadap apoptosis, dan ekspresi protein obat-resistance [ 19
]. Jika demikian, populasi kecil CSC chemoresistant mungkin menolak
dibunuh oleh kemoterapi konvensional dan selanjutnya tumbuh kembali
menjadi tumor yang lebih chemoresistant. Namun, CSC terkait
chemoresistance pada kanker payudara manusia belum dipelajari secara
luas [ 20 . 21 ], Meskipun beberapa in vitro penelitian telah mendukung
gagasan ini [ 22 - 25 ].
Sebuah alasan yang mungkin untuk ketidakpastian klinis tentang nilai
ALDH1 dalam memprediksi prognosis dan chemoresistance adalah
heterogenitas kanker payudara dan efek potensial yang sesuai dari subtipe
intrinsik. Sedangkan chemoresponse dan prognosis kanker payudara
sangat tergantung pada subtipe, efek ALDH1 di setiap subtipe belum
ditangani, untuk pengetahuan kita. Studi ini meneliti dampak ALDH1 pada
chemoresistance dan prognosis menurut subtipe intrinsik pada kanker
payudara invasif.
material dan metode
Pasien dan spesimen tumor
Sebanyak 653 pasien dengan kanker payudara primer yang telah diobati
antara November 2004 dan Juni 2013 pada Yokohama City University
Medical Center yang terdaftar dalam penelitian ini. Semua pasien
didiagnosis dari jarum inti
123
Kanker Payudara Res Treat
karakteristik pasien ditunjukkan pada Tabel 1 . Usia mereka berkisar 24-94
tahun. kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) Interval adalah waktu dari
diagnosis dengan tanggal kambuh kanker yang diturunkan payudara atau
metastasis; keseluruhan survival (OS) adalah jumlah hari dari diagnosis untuk
kematian terkait kanker payudara. Median periode follow-up adalah 2491 hari.
Dari 653 pasien yang terdaftar, 234 menerima kemoterapi neoadjuvant
(NAC). Dari mereka 234 pasien, 171 juga diterima anthracycline diikuti
dengan terapi berbasis taxane. Semua HER2? pasien juga menerima
trastuzumab. Pasien menjalani operasi konservasi payudara atau
mastektomi dan aksila diseksi kelenjar getah bening sekitar satu bulan
setelah fi nal kemoterapi. data klinis, karakteristik tumor, status kelenjar
getah bening, dan informasi prognostik yang diambil dari database klinis.
Komite Etik Yokohama City University menyetujui penelitian ini. Informed
consent diperoleh dari masing-masing pasien.
pewarnaan histopatologi dan immunohistological
Inti spesimen biopsi jarum dari pasien yang tetap dalam formalin
fosfat-buffered dan tertanam dalam parafin fi n. Sekte Serial. (3-4 l m) yang
dipasang pada silan berlapis slide (Muto-kaca, Tokyo, Jepang) dan
dikeringkan pada 37 C semalam. Hematoxylin dan eosin (H & E) -stained
bagian dari setiap blok siap untuk menentukan diagnosis histologis, jenis
histologis, dan nuklir kelas. Imunohistokimia (IHC) pewarnaan dilakukan
dengan menggunakan mesin pewarnaan otomatis (Dako-Autostainer;
Dako, Kyoto, Jepang). Slide diinkubasi pada 95 C selama 40 menit dan
deparaf fi nized empat kali selama 5 menit di xylene, diikuti oleh
masing-masing 5 menit di 95, 90, dan 70% etanol, dan dua kali selama 1
menit dalam air suling. Antigen pengambilan dicapai dengan microwave
slide dalam buffer sitrat (pH 6,0) selama 40 menit pada 95 C. endogen
peroksidase diblokir dengan reagen peroksidase-blocking (Dako). bagian
jaringan diinkubasi dengan antibodi primer selama 30 menit, dan dengan
reagen sekunder selama 30 menit. 3,3 0 diaminobenzidin (DAB; Dako)
digunakan sebagai substrat kromogenik; slide yang ringan counterstained
dengan hematoxylin Mayer.
evaluasi patologis
Tiga fi ed ahli patologi papan-serti menilai diagnosis patologis dan evaluasi
IHC membabi buta. ER dan PR Status dievaluasi menggunakan mencetak
Allred [ 26 ]. Status HER2 diperiksa menggunakan HercepTest Dako TM ( K5204;
Dako) atau PathVysion TM, ( Abbott). HER2 positif (berlebih atau penguat
kasi) dicetak menurut American Society of Clinical Oncology / College of
American Patolog
Kanker Payudara Res Treat

Tabel 1 karakteristik pasien

ALDH1 P*

Positif, n Negatif, n

Semua karsinoma payudara ( n = 653) 139 514

Usia

^ 40 tahun 18 52 0,32

[ 40 tahun 121 462

jenis histologis 0,45

duktal karsinoma invasif 135 492

karsinoma invasif lainnya 4 22

ukuran tumor B 0,001

T1 42 234

T2 73 232

T3 14 25

T4 10 23

Metastasis kelenjar getah bening 0.004

N (-) 81 366

N (?) 58 148

tahap klinis B 0,001

saya 33 209

II 76 246

AKU AKU AKU 30 59

ER (-) 75 159 B 0,001

ER (?) 64 355

PGR (-) 93 196 \ 0,001

PGR (?) 46 318

HER2 (-) 95 441 \ 0,001

HER2 (?) 44 73

subtipe intrinsik \ 0,001

Luminal (HER2-) 45 323

Luminal-HER2 19 33

HER2 diperkaya 25 41

triple negative 50 117

kelas nuklir 0,005

1 31 198

2 36 117

3 72 199

ND

Ki67

^ 13 27 73 0,748

13 \ 112 441

ND

Ki67

\ 20 49 179 0,77

20 ^ 90 335

ND

Topo2A

\ 20% 69 211 0,069

] 20% 70 303

123
 Kanker Payudara Res Treat

Tabel 1 terus-menerus
ALDH1 P*

Positif, n Negatif, n

fenotipe basal 0,45

(CK5 / 6 atau EGFR positif) Hadir

27 42

Tidak hadir 20 41

pengobatan kemoterapi \ 0,001

Menyajikan 113 236

Tidak hadir 26 278

* italic; statistik signifikan

pedoman [ 27 ] .Tumorswerealsoclassi fi kasi menjadi empat subtipe

menggunakan hasil IHC sebagai pengganti, yaitu, jenis luminal: ER C 3 (Allred
skor) dan HER2-; jenis luminal-HER2: ER C 3 dan HER2 ?; jenis
HER2-diperkaya: ER B 2 dan HER2 ?; kanker payudara Triplenegative (TNBC):
ER B 2 dan HER2-.
Immunostaining untuk MIB-1 (Dako), topoisomerase II Sebuah
(Topo2) (Ki-S1; Dako), dan P53 (DO-7; Dako) dievaluasi atas dasar
persentase sel tumor dengan pewarnaan nuklir positif. Untuk MIB-1,
Topo2, dan P53, hanya pewarnaan nuklir tegas dianggap reaksi positif.
Setelah memindai slide di rendah Magni fi kasi untuk menentukan daerah
jaringan yang paling merata berlabel, minimal 1000 sel tumor dihitung pada
daya tinggi ( 9 350), dan jumlah sel berlabel dihitung sebagai persentase
dari jumlah total sel. Ki-67, Topo2, dan p53 masing-masing dichotomized
untuk tinggi-dan kelompok lowexpression menggunakan nilai rata-rata
masing-masing sebagai cut-off poin.
Gambar. 1 Hasil imunohistokimia perwakilan dari ALDH1? sel tumor

Immunostaining dari sitokeratin 5/6 (CK5 / 6) (D5 / 16 B4; Dako) dan
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) (3C6; Roche Diagnostics,
Tokyo, Jepang) semikuantitatif dinilai sesuai dengan proporsi sel tumor
dengan nuklir positif pewarnaan (0, 0%; 1, 0-10%, dan 2,
[ 10%). Sebuah skor 0 adalah didefinisikan sebagai negatif, dan 1 atau 2
adalah positif. Spesimen yang CK5 / 6? dan / atau EGFR? dianggap
basal-jenis kanker.
ALDH1 dievaluasi oleh IHC dengan ALDH1A1 antibodi (EP1933Y;
Abcam). Spesimen dianggap ALDH1? ketika ALDH1 pewarnaan adalah
[1% pada sel kanker. Ekspresi hanya sel stroma dianggap negatif. Hasil
perwakilan ditunjukkan pada Gambar. 1 .
Dalam evaluasi patologis respon NAC, pCR adalah didefinisikan sebagai
kombinasi dari (a) nekrosis; (B) hilangnya semua sel tumor; dan (c)
penggantian sel kanker dengan granulasi dan / atau fibrosis. Efek patologis
yang didefinisikan sebagai kurangnya tanda histologis sel kanker invasif
dalam tumor primer, dengan menggunakan NSABP B-18 kriteria [ 28 ].
Korelasi ALDH1 dengan faktor clinicopathological
Kami menganalisis asosiasi antara ekspresi ALDH1 dan biomarker lain
dengan faktor clinicopathological, termasuk usia, jenis histologis, ukuran
tumor, status nodal, ER / PR / Status HER2, nuklir kelas (NG), Ki-67,
Topo2, p53, CK5 /
6, dan EGFR.
Analisis statistik
Temuan dianalisis menggunakan SPSS Statistik v.23 software (IBM
Statistik SPSS untuk Windows, Versi 23.0. IBM Corp, Armonk, NY, USA).
Kami menggunakan v 2 Analisis (Spearman koefisien) untuk menguji
hubungan antara ALDH1 dan faktor clinicopathological, Mann-Whitney U tes
untuk hubungan antara ALDH1 dan usia dan tumor pasien ukuran, dan uji
Fisher untuk asosiasi ALDH1 dengan biomarker lainnya. Data survival
adalah

123
Kanker Payudara Res Treat
dievaluasi dengan menggunakan metode Kaplan-Meier dan uji log-rank.
analisis multivariat dari prognosis dievaluasi menggunakan Cox
proportional hazards model yang. P \ 0,05 dianggap signifikan.
hasil
Korelasi antara ALDH1 dan faktor
clinicopathological
Kami melakukan IHC pewarnaan untuk memeriksa ekspresi ALDH1 di 653
spesimen karsinoma payudara invasif dari biopsi jarum inti yang diambil
sebelum pengobatan, dan menemukan ALDH1? sel tumor dalam 139
kasus (21,3%). Ekspresi ALDH1 berkorelasi secara signifikan dengan
ukuran yang lebih besar tumor, simpul metastasis klinis, stadium klinis
yang lebih tinggi, nuklir kelas tinggi, ER / PR positif, dan HER2 adanya,
tetapi tidak berkorelasi dengan usia, jenis histologis, ekspresi Ki67 atau
Topo2, atau fenotipe basal ( Meja 1 ). Persentase subtipe dengan ALDH1? sel-sel
berkorelasi dengan peningkatan ukuran tumor, kelenjar getah bening
luminal:
12,2%; luminal-HER2: 36,5%; HER2-diperkaya: 37,9%; dan TNBC: 30,0%.
Ekspresi ALDH1 itu secara signifikan lebih umum pada jenis HER2 dan
TNBC.
studi prognostik
Pasien dengan ALDH1? spesimen telah secara signifikan DFS lebih pendek ( P \ 0001)
dan OS ( P = 0,044) dibandingkan dengan kelompok dengan ALDH1- spesimen
(Gambar. 2 Sebuah). Cox multivariat analisis DFS dan OS, terhadap ukuran tumor,
metastasis kelenjar getah bening, stadium klinis, nuklir kelas, dan ER, HER2, dan
ekspresi ALDH1 menemukan bahwa ekspresi ALDH1 adalah prediktor independen
untuk DFS ( P = 0,033), tetapi tidak untuk OS ( P = 0,124; Meja 2 ). Meskipun ekspresi
ALDH1 secara signifikan mempengaruhi prognosis pasien dengan luminal-jenis
kanker, itu tidak secara signifikan mempengaruhi orang-orang dengan TNBC dan
HER2? jenis (Gambar. 2 b-d).
studi neoadjuvant
Kami menganalisis spesimen dari 234 pasien kanker payudara diobati dengan
NAC, termasuk 63 dengan jenis luminal, 20 dengan luminal-HER2 jenis, 45
dengan jenis HER2-diperkaya, dan 106 dengan jenis TNBC. ALDH1 dinyatakan
dalam 88 spesimen (37,6%). Untuk semua subtipe, 56 pasien (23,9%) dicapai
pCR. The pCR tingkat adalah secara signifikan lebih rendah pada pasien
dengan ALDH1? tumor (13,5 vs 30,3%, P = 0,003). Dalam analisis univariat,
pCR itu secara berarti berkorelasi dengan ALDH1
ekspresi ( P = 0,003), ER negatif
( P = 0,001), PR ( P = 0,004) negatif, dan ekspresi yang lebih tinggi dari Ki67
( P = 0,04) dan p53 ( P = 0,017). Di
analisis multivariat, ALDH1 dan ER berkorelasi secara signifikan dengan
tingkat pCR (Tabel 3 ). Di antara subtipe, pCR dan ALDH1 ekspresi yang
sangat secara signifikan terkait di TNBC ( P = 0,003). Dalam jenis
HER2-diperkaya dan luminal-HER2, ekspresi ALDH1 cenderung
berkorelasi dengan tingkat pCR rendah, tetapi tidak secara signifikan
sehingga (Tabel 4 ). Dalam luminal (HER2-) kelompok, dua pasien
mencapai pCR; ALDH1 tidak terdeteksi baik spesimen. Analisis univariat
prediktor pCR di TNBC berkorelasi ALDH1 dan Ki67 dengan pCR, tetapi
hanya ALDH1 selamat dalam analisis multivariat ( P = 0,012; Meja 5 ).
Diskusi
Sel-sel kanker stem (CSC) yang dianggap menyebabkan inisiasi,
perkembangan, dan kekambuhan kanker [ 6 . 29 . 30 ]. ekspresi ALDH1 telah
metastasis, nuklir kelas, dan stadium klinis, yang semuanya terkait dengan
perkembangan dan prognosis buruk. Hasil kami sesuai dengan orang-orang
dari meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 2014 [ 13 ]. Namun, dalam
meta-analisis lain yang diterbitkan pada tahun 2010, ukuran tumor dan status
nodal tidak berkorelasi dengan ekspresi ALDH1, yang berbeda dari hasil kami
dan 2014 meta-analisis, di mana kedua menunjukkan korelasi positif.
Kami menemukan klinis signifikansi dari ALDH1 berbeda dengan subtipe.
ALDH1 positif secara signifikan bervariasi dengan prognosis buruk pada kanker
payudara luminal, tetapi tidak untuk subtipe lain. Dalam ER? / PR? kanker
payudara, CSC jarang ada dan mereka klinis signifikansi umumnya tidak
diketahui. Meskipun beberapa laporan mengenai pentingnya prognostik dari
CSC pada kanker payudara luminal telah diterbitkan, mereka dibatasi oleh
ukuran sampel yang kecil dan menghasilkan hasil yang dipertanyakan. Kim et
al. melaporkan bahwa pasien nonTNBC dengan ALDH1? tumor memiliki OS
secara signifikan lebih pendek dibandingkan dengan tumor ALDH1-, sedangkan
pasien TNBC menunjukkan tidak ada perbedaan statistik di DFS dan OS
menurut ekspresi ALDH1 [ 31 ]. Meskipun keterbatasan utama dari penelitian ini
adalah ukuran sampel yang kecil ( n = 70), kami menunjukkan kecenderungan
yang sama dengan subtipe. Hashimoto et al. melaporkan bahwa baik positif
ALDH1 atau CD44? / CD24- Status sel tumor ini terkait dengan kelangsungan
hidup bebas perkembangan di luminal kanker payudara metastatik [ 32 ]. Dalam
penelitian kami, ALDH1 positif ditemukan di
13,9% dari tumor luminal-jenis dan CSC ditunjukkan untuk menjadi indikator
prognostik terutama pesimis pada pasien dengan subtipe ini. Untuk
pengetahuan kita, ini adalah studi terbesar untuk melaporkan dampak
prognostik CSC pada kanker payudara luminal. kanker payudara luminal
yang refrakter terhadap kemoterapi dan terapi-endokrin socalled '' yang
belum terpenuhi kebutuhan '' - telah menjadi fokus dari banyak
123
 Kanker Payudara Res Treat

Gambar. 2 kurva Kaplan-Meier untuk

kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS)
dan secara keseluruhan survival (OS) antara
ALDH1- dan ALDH1? pasien dengan [A]
semua subtipe kanker payudara [B] jenis
triplenegative [C] jenis luminal, dan [D] HER2
jenis (termasuk jenis HER2-diperkaya dan
luminalHER2)

123
Kanker Payudara Res Treat

Meja 2 Analisis multivariat dari berbagai indikator prognostik tabel 4 Korelasi antara chemoresponse dan ALDH1 Ekspresi oleh subtipe kanker
payudara intrinsik
DFS OS
P* P*
subtipe n Tingkat pCR (ALDH P*
negatif / positif)
ALDH1 0,033 0,124

ukuran tumor 0.247 0,314 triple negative 106 43,5 / 10,8 0,003

Metastasis kelenjar getah bening 0,196 0.047 HER2-diperkaya 45 36,0 / 20,0 0,239

stadium klinis 0,107 0,55 luminal 63 4,5 / 0 0,358

ER 0,7 0,976 Luminal-HER2 20 42.9 / 23.0 0,357

HER2 0,604 0,856 semua subtipe 234 30.3 / 13.5 0,003

nuklir kelas 0,855 0,251

* italic; statistik signifikan
Ki67 0,523 0,956

* italic; statistik signifikan studi menunjukkan bahwa klinis efficacy trastuzumab mungkin didasarkan pada
kemampuannya untuk menargetkan populasi CSC di

penelitian baru-baru ini. ALDH1 bisa menjadi biomarker untuk subkelompok HER2- tumor fi ed penguat. Namun, dampak dari ALDH1 pada HER2? prognosis

tertentu. kanker payudara tidak dilaporkan secara luas. Dalam penelitian kami saat ini,

Argumen berikutnya menyangkut dampak CSC pada TNBC. Ohi et al. semua HER2? pasien menerima trastuzumab; mereka menunjukkan tidak ada

menyatakan bahwa ALDH1? sel-sel kanker ditemukan pada 59% kasus TNBC korelasi antara ALDH1 positif dan prognosis, tanpa memandang status ER. Jika

dan berkorelasi secara signifikan dengan derajat keganasan tinggi. Kami juga trastuzumab memang dapat menargetkan CSC, kami klinis fi nding bisa dianggap

menemukan Cox analisis multivariat menunjukkan bahwa ekspresi ALDH1 wajar. Sebagai HER2 kita? ukuran sampel kecil, studi tambahan dengan kohort

adalah indikator prognostik independen kelangsungan hidup kambuh bebas [ 33 lebih besar diperlukan untuk memverifikasi temuan kami. Selanjutnya, efficacy

]. Meskipun hubungan antara ALDH1 dan prognosis telah menjadi kontroversi trastuzumab telah disarankan untuk mengandalkan kemampuannya untuk

dalam studi sebelumnya [ 31 . 34 . menargetkan CSC dalam suatu proses yang tidak tergantung pada HER2 gen
amplifikasi fi kasi [ 39 ]. Jika demikian, trastuzumab mungkin efektif terhadap CSC?

35 ], Penelitian ini tidak menemukan hubungan tidak bisa fi signifikan / HER2- kanker. Hipotesis ini beruang menjelajahi dan penelitian lebih lanjut di

antara prognosis dan ekspresi ALDH1, meskipun ALDH1? pasien TNBC daerah ini diharapkan.

memiliki secara signifikan lebih rendah tingkat pCR. Hasil ini mungkin
disebabkan oleh ambiguitas menggunakan tingkat pCR sebagai penanda
prognostik pengganti di TNBC. TNBC juga mencakup kelompok heterogen
dalam subtipe, yang harus dipertimbangkan ketika melakukan analisis
masa depan subtipe tertentu.
Hubungan antara HER2 dan ALDH1 di HER2? kanker payudara
baru-baru ini menjadi fokus penelitian. Beberapa studi telah menunjukkan
HER2 menjadi regulator penting dari populasi CSC pada kanker payudara [ 36
- 39 ]. Ini
Studi kami memiliki keuntungan memiliki ukuran sampel yang moderat
dan melakukan analisis akurat dengan subtipe kanker payudara. Namun,
hal itu dibatasi oleh desain retrospektif; apalagi, rejimen kemoterapi yang
tidak sama untuk semua pasien, meskipun sebagian besar anthracyclines
diikuti oleh taxane.
Kesimpulannya, ALDH1 ekspresi dalam sel-sel tumor berkorelasi secara
signifikan dengan ukuran tumor, kelenjar getah bening

tabel 3 analisis univariat dan

pCR rate (%) analisis univariat analisis multivariat
multivariat dari pCR terhadap
P* P*
berbagai karakteristik

ALDH1 (-) / (?) 30.3 / 13.5 0,003 0,005

ER (-) / (?) 31,1 / 10,8 0,001 0,002

PR (-) / (?) 28,6 / 10,2 0.004 0,114

NYA(-)/(?) 22,4 / 28,1 0,356 0,17

Ki67 (\ 20% /] 20%) 13.5 / 27.7 0,04 0,167

Topo2 (\ 20% /] 20%) 20,6 / 25,4 0.455 0,179

p53 0,017 0,081

fenotipe basal (-) / (?) 25,0 / 29,6 0,536 0,381

nuklir kelas 0,05 0,981

ukuran tumor 0,123 0,526

Node metastasis (-) / (?) 21,9 / 25,4 0,539 0,5

stadium klinis 0,298 0,393

* italic; statistik signifikan

123

tabel 5 Multivariat dan analisis univariat
untuk prediktor hasil terhadap hasil pCR
pada pasien dengan kanker jenis
payudara triple-negatif
ALDH1 (-) / (?)
Ki67
Topo2 (\ 20% /] 20%)
p53
fenotipe basal (-) / (?)
nuklir kelas
ukuran tumor
Node metastasis (-) / (?)
* italic; statistik signifikan
metastasis, nuklir kelas, prognosis buruk, dan menanggapi NAC. Meskipun
korelasi antara ALDH1 berekspresi dan tingkat pCR jauh lebih tinggi di
TNBC dari subtipe lain, ekspresi ALDH1 juga berkorelasi dengan
prognosis dalam jenis luminal. Hasil kami menunjukkan bahwa ALDH1
adalah biomarker potensial untuk bertahan hidup miskin, dan signifikansi
bervariasi dengan subtipe kanker payudara.
Sesuai dengan standar etika
Konflik kepentingan Para penulis menyatakan tidak ada ik con fl kepentingan.
Referensi
1. GinEster C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M,
Jacquemier J, Viens P, Kleer CG, Liu S, Schott A, Hayes D, Birnbaum D,
Wicha MS, Dontu G (2007 ) ALDH1 adalah penanda sel induk susu manusia
normal dan ganas dan prediktor hasil klinis yang buruk. Cell Stem Cell 1 (5):
555-567. doi: 10,1016 / j.stem.2007.08.014
2. Morrison SJ, Wandycz AM, Hemmati HD, Wright DE, Weissman IL (1997) Identi
fi kasi dari garis keturunan progenitor hematopoietik multipoten. Pembangunan
124: 1929-1939
3. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL (2001) sel, kanker, dan sel-sel
induk kanker Stem. Nature 414: 105-111
4. Molofsky AV, Pardal R, Morrison SJ (2004) mekanisme Beragam mengatur stem
cell pembaruan diri. Curr Opin Sel Biol 16: 700-707
5. Ward RJ, Dirks PB (2007) Kanker sel induk: di hulu perkembangan tumor. Annu
Rev Pathol 2: 175-189
6. Polyak K, Hahn WC (2006) Akar dan batang: batang sel kanker. Nat Med 12:
296-300
7. Gupta PB, tawar-menawar CL, Weinberg RA sel induk (2009) Kanker: fatamorgana atau
kenyataan? Nat Med 15: 1010-1012
8. Zhao D, Najbauer J, Annala AJ, Garcia E, Mets MZ, Gutova M, Polewski MD,
Gilchrist M, Glackin CA, Kim SU, aboody KS (2012) Manusia saraf tropisme sel
induk kanker payudara metastatik. Stem Cells 30: 314-325
9. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF (2003)
Calon identifikasi sel kanker payudara tumorigenic. Proc Natl Acad Sci USA
100: 3983-3988. doi: 10,1073 / pnas.05302911000530291100
10. Mieog JS, de Kruijf EM, Bastiaannet E, Kuppen PJ, Sajet A, de Craen AJ, Smit
VT, van de Velde CJ, Liefers GJ (2012) Umur menentukan peran prognostik dari
induk kanker penanda sel aldehida dehidrogenase-1 pada kanker payudara.
Kanker BMC 00:42
11. Resetkova E, Reis-Filho JS, Jain RK, Mehta R, Thorat MA, Nakshatri H, Badve
S (2010) dampak prognostik dari ALDH1 di
123
Kanker Payudara Res Treat
pCR rate (%) analisis univariat analisis multivariat
P* P*
43,5 / 10,8 0,003 0,012
0,068 0,897
23.1 / 34.5 0,053 0,052
0,144 0,424
35,7 / 29,9 0,666 0,637
0,405 0,916
0,651 0,501
24,4 / 37,7 0,148 0,214
kanker payudara: sebuah kisah tentang sel induk dan mikro tumor. Kanker Payudara
Res Treat 123: 97-108
12. Yoshioka T, Umekita Y, Ohi Y, Souda M, Sagara Y, Rai Y, Tanimoto A (2011)
Aldehid dehidrogenase 1 ekspresi adalah prediktor prognosis yang buruk pada
kanker payudara nodus positif: tindak lanjut studi jangka panjang . Histopatologi
58: 608-616
13. Liu Y, Lv D, Duan J, Xu S, Zhang J, Yang X, Zhang X, Cui Y, Bian X, Yu S
(2014) ekspresi ALDH1A1 berkorelasi dengan fitur klinikopatologi dan
prognosis buruk dari pasien kanker payudara: sistematis review dan
meta-analisis. BMC Cancer 14: 444
14. Morimoto K, Kim SJ, Tanei T, Shimazu K, Tanji Y, Taguchi T, Tamaki Y, Terada
N, Noguchi S (2009) Stem penanda sel aldehida dehidrogenase 1-positif
kanker payudara ditandai dengan reseptor estrogen negatif, positif manusia
faktor pertumbuhan epidermal reseptor tipe 2, dan ekspresi Ki67 tinggi. Kanker
Sci 100: 1062-1068. doi: 10,1111 / j.1349-7006.2009.01151.x
15. Neumeister V, Agarwal S, Bordeaux J, Camp RL, Rimm DL (2010) in situ
identifikasi sel induk kanker diduga oleh multiplexing ALDH1, CD44, dan pasien
kanker payudara sitokeratin identifikasi es dengan prognosis buruk. Am J
Pathol 176: 2131-2138. doi: 10,2353 / ajpath.2010.090712
16. Zhou L, Jiang Y, Yan T, Di G, Shen Z, Shao Z, Lu J (2010) Peran prognostik sel
induk kanker pada kanker payudara: meta-analisis dari literatur yang diterbitkan.
Kanker Payudara Res Treat 122: 795-801. doi: 10,1007 / s10549-010-0999-4
17. Ricardo S, Vieira AF, Gerhard R, Leita~o D, Pinto R, CameselleTeijeiro JF,
Milanezi F, Schmitt F, Paredes J Kanker payudara (2011) penanda sel induk
CD44, CD24 dan ALDH1: distribusi ekspresi dalam subtipe molekul intrinsik . J
Clin Pathol 64: 937-946. doi: 10,1136 / jcp.2011.090456
18. Kakarala M, Wicha MS (2008) Implikasi dari hipotesis stemcell kanker untuk
pencegahan kanker payudara dan terapi. J Clin Oncol 26: 2813-2820. doi: 10,1200
/ JCO.2008.16.3931
19. Dean M, Fojo T, Bates S (2005) sel tumor batang dan resistensi obat. Nat Rev
Kanker 5: 275-284
20. Li X, Lewis MT, Huang J, Gutierrez C, Osborne CK, Wu MF, Hilsenbeck SG,
Pavlick A, Zhang X, Chamness GC, Wong H, Rosen J, Chang JC (2008)
ketahanan intrinsik dari sel-sel kanker payudara tumorigenic untuk kemoterapi.
J Natl Cancer Inst 100: 672-679
21. Tanei T, Morimoto K, Shimazu K, Kim SJ, Tanji Y, Taguchi T, Tamaki Y, Noguchi
S (2009) Asosiasi kanker payudara sel-sel induk diidentifikasi oleh aldehida
dehidrogenase 1 ekspresi dengan resistensi
untuk paclitaxel berurutan dan epirubicin berbasis
kemoterapi untuk kanker payudara. Clin Kanker Res 15: 4234-4241
22. Liu G, Yuan X, Zeng Z, Tunici P, Ng H, Abdulkadir IR, Lu L, Irvin D, Black KL, Yu
JS (2006) Analisis ekspresi gen dan chemoresistance dari CD133? sel induk
kanker pada glioblastoma. Mol Kanker 5:67
Kanker Payudara Res Treat
23. Ghods AJ, Irvin D, Liu G, Yuan X, Abdulkadir IR, Tunici P, Konda B,
Wachsmann-Hogiu S, Black KL, Yu JS (2007) Spheres terisolasi dari jalur 9L
gliosarcoma sel tikus memiliki chemoresistant dan agresif kanker batang sel
-seperti. Stem Cells 25: 1645-1653
24. Fillmore CM, Kuperwasser C (2008) baris sel kanker payudara manusia mengandung
sel-sel induk-seperti itu memperbaharui diri, menimbulkan fenotip beragam keturunan
dan bertahan kemoterapi. Kanker Payudara Res 10:25
25. Tanei T, Morimoto K, Shimazu K, Kim SJ, Tanji Y, Taguchi T, Tamaki Y, Noguchi
S (2009) Asosiasi kanker payudara sel-sel induk diidentifikasi oleh aldehida
dehidrogenase 1 ekspresi dengan resistensi
untuk paclitaxel berurutan dan epirubicin berbasis
kemoterapi untuk kanker payudara. Clin Kanker Res 15: 4234-4241
26. Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM (1998) Faktor prognostik dan prediktif
pada kanker payudara dengan analisis imunohistokimia. Mod Pathol 11: 155-168
27. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, Allred
DC, Bartlett JM, Bilous M, Fitzgibbons P, Hanna W, Jenkins RB, Mangu PB,
Paik S, Perez EA, Tekan MF, Spears PA, Vance GH, Viale G, Hayes DF,
American Society of Clinical Oncology; College of American Patolog (2013)
Rekomendasi untuk faktor pertumbuhan epidermal reseptor manusia 2
pengujian pada kanker payudara: American Society of Clinical Oncology /
College of American Patolog klinis pembaruan praktek pedoman. J Clin Oncol
31: 3997-4013. doi: 10,1200 / JCO.2013.50. 9984
28. Fisher B, Brown A, Mamounas E, Wieand S, Robidoux A, Margolese RG, Cruz
AB Jr, Fisher ER, Wickerham DL, Wolmark
N, DeCillis A, Hoehn JL, Lees AW, Dimitrov NV (1997) Pengaruh kemoterapi pra
operasi pada penyakit daerah lokal-pada wanita dengan kanker payudara yang
dapat dioperasi: Temuan dari Payudara Adjuvant Bedah Nasional dan usus
Proyek B-18. J Clin Oncol 15: 2483-2493
29. Gupta PB, tawar-menawar CL, Weinberg RA (2009) Sel-sel kanker stem: fatamorgana atau
kenyataan? Nat Med 15: 1010-1012
30. Zhao D, Najbauer J, Annala AJ, Garcia E, Metz MZ, Gutova M, Polewski MD,
Gilchrist M, Glackin CA, Kim SU, aboody KS (2012) Manusia saraf sel induk
tropisme untuk kanker payudara metastatik. Stem Cells 30: 314-325
31. Kim YS, Jung MJ, Ryu DW, Lee CH (2014) karakteristik klinikopatologi sel induk
kanker payudara diidentifikasi atas dasar
dari aldehida dehidrogenase 1 ekspresi. J Kanker Payudara 17: 121-128. doi: 10,4048
/ jbc.2014.17.2.121
32. Hashimoto K, Shimizu C, Tsuda H, Saji S, Osaki A, Shigekawa
T, Aogi K (2012) deteksi imunohistokimia dari sel-sel induk kanker payudara pada
kanker payudara reseptor hormon positif dan peran mereka dalam menanggapi
terapi endokrin dan hasil klinis. Onkologi 82: 168-174. doi: 10,1159 / 000.336.078
33. Ohi Y, Umekita Y, Yoshioka T, Souda M, Rai Y, Sagara Y, Sagara Y, Sagara Y,
Tanimoto A (2011) Aldehid dehidrogenase 1 ekspresi memprediksi prognosis
buruk pada kanker payudara triple-negatif. Histopatologi 59: 776-780. doi: 10,1111
/ j.1365-2559.
2011.03884.x
34. Zhou L, Li K, Luo Y, Tian L, Wang M, Li C, Huang Q (2013) penanda prognostik
Novel untuk pasien dengan kanker payudara triple-negatif. Hum Pathol 44:
2180-2187. doi: 10,1016 / j.humpath.2013.
03,021
35. De Brot M, Rocha RM, Soares FA, Gobbi H (2012) dampak prognostik dari batang sel
kanker yang berhubungan spidol ALDH1 dan EZH2 pada kanker triple-negatif dan
basal-seperti payudara. Patologi 44: 303-312. doi: 10,1097 /
PAT.0b013e3283534bcb
36. Paik S, Kim C, Wolmark N (2008) HER2 status dan manfaat dari adjuvant
trastuzumab pada kanker payudara. N Engl J Med 358:
1409-1411
37. Korkaya H, Wicha M (2013) HER2 dan payudara sel induk kanker: lebih dari
memenuhi mata. Kanker Res 73: 3489-3493. doi: 10,1158 / 0008-5472.CAN-13-0260
38. Korkaya H, Paulson A, Iovino F, Wicha MS (2008) HER2 mengatur populasi sel
induk / progenitor susu mengemudi tumorigenesis dan invasi. Onkogen 27:
6120-6130. doi: 10. 1038 / onc.2008.207
39. Ithimakin S, Hari KC, Malik F, Zen Q, Dawsey SJ, BersanoBegey TF, Quraishi
AA, Ignatoski KW, Daignault S, Davis A, Balai CL, Palanisamy N, Heath AN,
Tawakkol N, Luther TK, Clouthier SG, Chadwick WA, Hari ML, Kleer CG,
Thomas DG, Hayes DF, Korkaya H, Wicha MS (2013) HER2 drive luminal
sel-sel induk kanker payudara dengan tidak adanya HER2 amplifikasi fi kasi:
implikasi untuk efficacy dari adjuvant trastuzumab. Kanker Res 7: 1635-1646.
doi: 10,1158 / 0008-5472.CAN-12-3349
123