Repaso a la Oncología:

Casos Clínicos

Dr. Parham Khosravi Shahi, MD PhD

Jefe del Servicio de Oncología Médica
Presidente de la Comisión de Oncología
Hospital Universitario de Torrejón
Profesor de la Universidad Francisco de Vitoria
 ESPAÑA
248.000 casos nuevos
de cáncer/año
Hombres > Mujeres
1 de cada
2 Hombres
1 de cada
3 Mujeres
Carcinogénesis
Vías de Diseminación Tumoral
Dos vías de diseminación
 Diseminación Linfática:
Mtx GanglionaresMtx Distancia
Imagen de TC: Adenopatía Mediastínica
Diseminación sanguínea:
Mtx a Distancia
Imagen de TC: Mtx pulmonares
Mtx cerebrales y cerebelosas

12
Tratamientos Oncológicos
Sistémicos
 Medición de los Resultados
Eficacia:
Resultados en Condiciones Ideales.
Contexto: Ensayos Clínicos.
Efectividad:
Resultados en Condiciones Reales.
Contexto: Práctica clínica.
Eficiencia:
Maximización de los Resultados en Salud mediante
el Uso Óptimo de los Recursos.
 Inmunoterapia

Citostáticos
Radiofármacos
Hormonoterapia Anti-Angiogénicos
Terapias
dirigidas
Conjugado
Anticuerpo-
Fármaco
Algunos Ejemplos de Tratamiento
Oncológico Sistémico
 Conjugado Anticuerpo-Fármaco:
Trastuzumab-Emtansina (T-DM1)
- Es el 1º Conjugado Anticuerpo-
Fármaco en tumores sólidos
(Cáncer Mama Mtx HER2+).

- La molécula de Trastuzumab
(Anticuerpo monoclonal anti-HER2)
lleva unida un agente citotóxico
(anti-microtúbulos) denominado
Emtansina o DM1.

- Transporte selectivo de DM1

hasta las células tumorales HER2+.
 T-DM1 selectively delivers DM1 to
HER2-positive tumor cells
• Targeted intracellular delivery of a potent
antimicrotubule agent, DM1
• Spares normal tissue from toxicity of freebinds
T-DM1 DM1 to the HER2
protein on cancer cells
• Trastuzumab-like activity by binding to HER2
HER2

Receptor-T-DM1 complex is Potent antimicrotubule

internalized into HER2-positive agent is released once
cancer cell inside the HER2-positive
tumor cell
 Radium-223
(Radiofármaco Emisor
de Partículas Alfa)
en Cáncer de Próstata Metastásico
Radium-223 aumenta la Supervivencia Global
en Cáncer de Próstata Metastásico
Tratamientos Oncológicos Sistémicos
en Cáncer No Metastásico
 CÁNCER LOCALIZADO O
LOCALMENTE AVANZADO
(SIN METASTASIS A DISTANCIA)

- Objetivo del Tratamiento: Curativo o Radical.

- Tratamiento Adyuvante: Después de la Cirugía.
- Tratamiento Neoadyuvante: Antes de la Cirugía.
- Supervivencia Libre Enfermedad: Cx  Recidiva.
- Supervivencia Global: Diagnóstico  Muerte.
 Supervivencia Libre Enfermedad y Global con
QT Adyuvante en Cáncer Pulmón No Microcítico
Tratamientos Oncológicos Sistémicos
en Cáncer Metastásico
CÁNCER AVANZADO/METASTÁSICO
(METASTASIS A DISTANCIA)
- Intención del Tratamiento: Paliativo.
- Mejorar Calidad Vida, Supervivencia y Síntomas.
- Tratamiento 1º línea hasta Progresión Tratamiento 2º
línea hasta Progresión Tratamiento 3º línea, etc…
- Tasas Respuestas Objetivas: % Pacientes Respondedores.
- Supervivencia Libre Progresión: Inicio Tto  Progresión.
- Supervivencia Global: Diagnóstico de Mtx  Muerte.
 Supervivencia Libre Progresión y
Global en un Ensayo Clínico Fase III
de Cáncer de Mama Mtx HER2+
Tasa de Respuestas Objetivas:
Evaluación de Respuesta al
Tratamiento en Pacientes con
Enfermedad Metastásica

Criterios RECIST
Criterios de Respuesta a la
Inmunoterapia
 Evaluación de Respuesta al Tratamiento
Enfermedad Avanzada
TC TAP y/o RM y/o PET-TAC basal

Tratamiento Oncológico sistémico

TC TAP y/o RM y/o PET-TAC cada 2-3 meses

 Tipos de Respuesta Objetiva
- Remisión Parcial: Reducción >30% del tamaño de
las lesiones tumorales.

- Remisión Completa: Desaparición completa de

todas las lesiones tumorales.

- Progresión de la Enfermedad: Crecimiento >20%

de las lesiones tumorales o nuevas lesiones.

- Estabilización de la Enfermedad.
 Caso Clínico 1:
Carcinoma de Células Renales
Metastásico
Carcinoma renal de células claras estadio IV
TC TAP 27/05/2014: Tumoración renal derecha con
metástasis pulmonares, adrenal derecha, y óseas.
 ANGIOGENESIS TUMORAL:
VÍA VEGF/VEGFR
VEGF-A VEGF-A
VEGFR binding and
activation
VEGFR-2
P P
P P

Endothelial cell
PLC PI3-K FAK Ras activation

PKC IP3 AKT Paxillin MAPK

Survival Proliferation Migration

ANGIOGENESIS
 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes fármacos son
Anti-Angiogénicos?

1. Cetuximab.
2. Panitumumab.
3. Rituximab.
4. Sunitinib.
5. Pazopanib.
6. Bevacizumab.
7. Ramucirumab.
 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes fármacos son
Anti-Angiogénicos?

1. Cetuximab.
2. Panitumumab.
3. Rituximab.
4. Sunitinib (Inhibidor Tirosina-Quinasa VEGFR).
5. Pazopanib (Inhibidor Tirosina-Quinasa VEGFR).
6. Bevacizumab (Anticuerpo monoclonal anti-VEGF).
7. Ramucirumab (Anticuerpo monoclonal anti-VEGFR).
Inhibidores de Tirosin Kinasa (TK) de VEGFR

VEGF-A
Sunitinib
VEGFR-2 Pazopanib
P P
P P

Endothelial cell
PLC PI3-K FAK Ras activation

PKC IP3 AKT Paxillin MAPK

Survival Proliferation Migration

ANGIOGENESIS
 Respuesta Parcial a Sunitinib
según los Criterios de RECIST
TC TAP 22/08/2014: Reducción importante (>30%) del tamaño de
la masa renal dcha así como de las Mtx adrenal y pulmonares.
 Progresión a los 11 meses de haber
iniciado Sunitinib (SLP~11 meses)
TC TAP 10/04/2015: Progresión radiológica de su
enfermedad tumoral primaria y metastásica.
RM dorsolumbar
 Radioterapia sobre columna y
Nivolumab
• Radioterapia paliativa antiálgica sobre columna
vertebral dorsal (D6-D7) y lumbar (L5).
• Analgesia:
- Oxicodona 40 mg/12h VO.
- Ibuprofeno 600 mg/8h VO.
• Tratamiento de segunda línea con Nivolumab
(Nueva Inmunoterapia).
Inmunoterapia
Activación de Linfocitos T
Citotóxicos Anti-Tumorales
Activación de los Linfocitos T CD8+ Citotóxicos
Proliferación

CMH TCR
Supervivencia
CPA
Activación
Linfocito T de linfocitos T

Producción de
citoquinas
B7 Moléculas CD28
coestimuladoras
 Actividad de los Linfocitos T Citotóxicos
1 Señalización directa de célula a célula
Receptor FAS
Célula tumoral Ligando Fas
Linfocito T citotóxico activado
Señalización indirecta: IFN-g activa los
2
macrófagos y NTF e inhibe la
proliferación tumoral y la angiogénesis.
Apoptosis
3 Liberación de proteínas
CMH-I con antígeno
Perforina
Granzimas

Célula tumoral

Muerte celular
 Puntos de Control Inhibitorios de la
Respuesta Inmune
• Dos Puntos de Control Inhibitorios que se expresan en los
Linfocitos T Citotóxicos:

1. Receptor CTLA-4 (Antígeno 4 Asociado al

Linfocito T Citotóxico).

2. Receptor PD-1 (Muerte Celular Programada 1).

El Receptor PD-1 al unirse con sus ligandos específicos
(PD-L1 y PD-L2) inhibe los Linfocitos T Citotóxicos

MHC Antígeno TCR

Células
Tumorales Linfocito T
expresan CD8+
PD-L1

PD-L1 PD-1
 La Sobre-expresión de PD-L1 en las
Células Tumorales produce Inmunosupresión
y favorece el Crecimiento Tumoral

Expresión de
PD-L1 en las
Células
Tumorales
La inhibición terapéutica de PD-1 mediante Anticuerpos
anti-PD1 aumenta la respuesta inmune anti-tumoral

MHC Antígeno TCR

Célula Tumoral
Linfocito T

PD-L1

PD-1
Anticuerpo monoclonal anti-PD1
NIVOLUMAB
 Nivolumab Aumenta Significativamente la
SG en comparación con Everolimus en Carcinoma de Células
Renales Metastásico en 2º Línea de Tratamiento
 Caso Clínico 2:
Cáncer de Colon
 Caso Clínico 2

• Varón de 62 años. DM. HTA. Fumador de 20

cigarrillos/día. Apendicectomía.

• Adenocarcinoma de colon derecho estadio

patológico III (pT4 pN1 M0), G3. Fue tratado
con Hemicolectomía derecha más linfadenectomía
regional.

• Comité de Tumores: Quimioterapia adyuvante

 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes grupos farmacológicos son
los más importantes en el tratamiento de cáncer
colorrectal localizado y metastásico?

1. Antraciclinas.
2. Alcaloides de la Vinca.
3. Fluorpirimidinas.
4. Taxanos.
5. Oxalipatino.
6. Irinotecán.
 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes grupos farmacológicos son
los más importantes en el tratamiento de cáncer
colorrectal localizado y metastásico?

1. Antraciclinas.
2. Alcaloides de la Vinca.
3. Fluorpirimidinas (Fluoruracilo y Capecitabina).
4. Taxanos.
5. Oxalipatino.
6. Irinotecán (sólo si cáncer colon metastásico).
 Caso Clínico 1
• Quimioterapia adyuvante con esquema CAPEOX x 8
ciclos:
• Capecitabina 1.000 mg/m2/12h VO días 1ºal 14º.
• Oxaliplatino 130 mg/m2 IV día 1º del ciclo.
• Se repite cada 21 días.

• Presenta Recidiva Tumoral (M1 pulmonares y

hepáticas múltiples irresecables) ~38 meses tras
finalizar la Quimioterapia adyuvante.
• Estudio de mutación Ras: Nativo.
 Pregunta 2
¿Cuál de los siguientes fármacos anti-diana están
indicados en el tratamiento de cáncer colorrectal
metastásico?

1. Cetuximab.
2. Panitumumab.
3. Rituximab.
4. Erlotinib.
5. Bevacizumab.
6. Ramucirumab.
7. Nivolumab.
 Pregunta 2
¿Cuál de los siguientes fármacos anti-diana están
indicados en el tratamiento de cáncer colorrectal
metastásico?

1. Cetuximab (Anticuerpo anti-EGFR).

2. Panitumumab (Anticuerpo anti-EGFR).
3. Rituximab.
4. Erlotinib.
5. Bevacizumab (Anticuerpo anti-VEGF).
6. Ramucirumab (Anticuerpo anti-VEGFR2).
7. Nivolumab.
 Anticuerpos anti-EGFR
Cetuximab y Panitumumab
Receptor HER1 o EGFR

Sólo si Cáncer de Colon Metastásico sin

mutación en los genes K-ras o N-ras
(Ras-Nativo).
 Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF-A

P P
P P
 Bevacizumab

Bevacizumab
VEGF-A

P P
P P

VEGF Activation BLOCKED

 Ramucirumab

VEGFR-2
P P
P P

Endothelial cell
PLC PI3-K FAK Ras activation

PKC IP3 AKT Paxillin MAPK

Survival Proliferation Migration

ANGIOGENESIS
 Caso Clínico 1
• Quimioterapia de 1º línea con esquema FOLFIRI-
PANITUMUMAB x 14 ciclos  Progresión:
• Poliquimioterapia: 5FU + Leucovorin + Irinotecán.
• Anti-EGFR: Panitumumab.
• Quimioterapia de 2º línea con esquema FOLFOX-
BEVACIZUMAB x 8 ciclos  Progresión:
• Poliquimioterapia: 5FU + Leucovorin + Oxaliplatino.
• Anti-VEGF: Bevacizumab.
• Tratamiento de 3º línea con Regorafenib x 4 ciclos.
• Cuidados Paliativos y Sintomático.
 Caso Clínico 3:
Cáncer de Mama
Célula Tumoral de Mama

HER2

RE RP
Núcleo
(Genes)

CITOPLASMA
Tinción IHQ de RE+
Tinción IHQ de RP+
Tinción IHQ+++ de HER2
 Subtipos de Cáncer de Mama

1. Cáncer Mama RRHH+ y HER2- (~70%).

2. Cáncer Mama HER2 (~20%):
- HER2+ y RRHH+ (~10%).
- HER2+ y RRHH- (~10%).
3. Cáncer Mama Triple Negativo (~10%).
 Caso Clínico 3
-Mujer de 58 años. Postmenopáusica. DM tipo 2.
-Carcinoma ductal infiltrante de mama derecha con
RE-Positivos, RP-Positivos y HER2-Positivo.

-Estadio Clínico T2 (4 cm) N1 M0, G3

Enfermedad Localmente Avanzada.

-Comité de Tumores:
Quimioterapia Neoadyuvante  Cirugía
 Cáncer de Mama HER2+ y RRHH+

HER2 HER2
HER2

RP RE
RE HER2
HER2 RE
RE Núcleo RP
RP

CITOPLASMA
 Subtipos de Cáncer de Mama

1. Cáncer Mama RRHH+ y HER2- (~70%).

2. Cáncer Mama HER2 (~20%):

- HER2+ y RRHH+ (~10%).

- HER2+ y RRHH- (~10%).
3. Cáncer Mama Triple Negativo (~10%).
Cáncer de Mama Localmente Avanzado
 ¿Por qué hacer Quimioterapia
Neoadyuvante (Antes de la Cirugía)?
 Objetivos de la Neoadyuvancia

– Reducción del tamaño tumoral:

• Tumor Irresecable  Resecable.
• Mastectomía  Cirugía Conservadora.
• Cirugía conservadora con mejor resultado cosmético.

– Medir Sensibilidad a Quimio:

• Remisión Completa Patológica (pCR) en mama y
ganglios  Marcador de Buen Pronóstico.
 Remisión Completa Patológica (pCR) en
Mama y Axila

Quimioterapia
Neoadyuvante
pCR se asocia con mayor Supervivencia
Remisión completa patológica (pCR)
 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes grupos farmacológicos
son los más importantes en el tratamiento
neo/adyuvante de cáncer de mama localizado?

1. Antraciclinas.
2. Alcaloides de la Vinca.
3. Taxanos.
4. Antimetabolitos.
5. Platinos.
6. Camptotecinas.
 Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes grupos farmacológicos
son los más importantes en el tratamiento
neo/adyuvante de cáncer de mama localizado?

1. Antraciclinas (Doxorubicina o Epirubicina).

2. Alcaloides de la Vinca.
3. Taxanos (Paclitaxel o Docetaxel).
4. Antimetabolitos.
5. Platinos (Cis o Carboplatino) si Triple Negativo.
6. Camptotecinas.
 Quimioterapia Adyuvante
Antraciclinas y Taxanos
Meta-análisis EBCTCG 2011
• Análisis conjunto de 123 Ensayos Clínicos.
• ~100.000 mujeres con CM Localizado.
• La HAGA
Quimioterapia AdyuvanteELreduce:
CLIC PARA MODIFICAR ESTILO DE
El riesgo
– TÍTULO DELde Recurrencia.
PATRÓN
– El riesgo de Mortalidad (del ~36%).
EBCTCG. LANCET 2011.
 Mecanismos de Acción de las
Antraciclinas
1. Intercalación entre las bases del DNA.

2. Inhibición de la Topoisomerasa tipo II.

3. Creación de Radicales Libres de O2.

4. Alteración de la membrana celular.

Taxanos: Paclitaxel o Docetaxel
 Pregunta 2
¿Cuál de los siguientes son fármacos anti-HER2?

1. Cetuximab.
2. Panitumumab.
3. Trastuzumab.
4. Pertuzumab.
5. Erlotinib.
6. Trastuzumab-Emtansina.
7. Lapatinib.
 Pregunta 2
¿Cuál de los siguientes son fármacos anti-HER2?

1. Cetuximab (Anticuerpo anti-EGFR).

2. Panitumumab (Anticuerpo anti-EGFR).
3. Trastuzumab (Anticuerpo anti-HER2).
4. Pertuzumab (Anticuerpo anti-HER2).
5. Erlotinib (Inhibidor Tirosin-Kinasa EGFR).
6. Trastuzumab-Emtansina (CAF anti-HER2).
7. Lapatinib (Inhibidor Tirosin-Kinasa HER2/HER1).
 Pregunta 3
¿Cuál de los siguientes son fármacos anti-HER2
están indicados en neo/adyuvancia de Cáncer Mama
Localizado o Localmente Avanzado?

1. Trastuzumab.
2. Pertuzumab.
3. Trastuzumab-Emtansina.
4. Lapatinib.
 Pregunta 3
¿Cuál de los siguientes son fármacos anti-HER2
están indicados en neo/adyuvancia de Cáncer Mama
Localizado o Localmente Avanzado?

1. Trastuzumab (Neoadyuvancia y Adyuvancia).

2. Pertuzumab (Neoadyuvancia).
3. Trastuzumab-Emtansina (Enf. Metastásica).
4. Lapatinib (Enf. Metastásica).
Sobreexpresión del HER2
 Fármacos Anti-HER2
en Neo/Adyuvancia de
Cáncer de Mama HER2+
 Trastuzumab
Linfocitos NK
Receptor HER2

Trastuzumab

Cáncer de Mama
HER2+

Núcleo
Juntila et al. Cancer Cell 2009
 Pertuzumab
Pertuzumab

Receptor HER2 Ligando

Receptor
HER1
HER3
HER4

Cáncer de Mama HER2+

 Mecanismo de acción complementario de
Pertuzumab y Trastuzumab
Receptor HER2
Ligando
Trastuzumab
Pertuzumab
Dominio de
Dimerización
Receptor HER1,
(subdominio II)
Subdominio IV HER3, o HER4

Cáncer de mama HER2-positivo

 Caso Clínico 3
Quimioterapia Neoadyuvante basada en
Antraciclinas, Taxanos más Anti-HER2:

- Epirubicina+Ciclofosfamida (EC) x4.

- Docetaxel+Pertuzumab+Trastuzumab x4.
RMN mamaria tras EC x 4 ciclos
Reducción de la masa tumoral en la mama derecha
 RMN mamaria tras Docetaxel +
Trastuzumab + Pertuzumab x 4 ciclos
 Caso Clínico 3

ECx4  Docetaxel+Pertuzumab+Trastuzumab x4.

Cirugía conservadora de mama derecha

y vaciamiento axilar derecha.

Anatomía Patológica: pCR en Mama y Axila

 Pregunta 4
¿Cuál de los siguientes tratamientos hormonales son
los más importantes en el tratamiento adyuvante de
cáncer de mama localizado en mujeres
Postmenopáusicas?

1. Moduladores selectivos del RE: Tamoxifeno.

2. Anti-Androgénos: Bicalutamida, Enzalutamida, Abiraterona.
3. Análogos de LHRH: Goserelina.
4. Progestágenos: Acetato de Megestrol.
5. Bloqueadores selectivos del RE: Fulvestrant.
6. Inhibidores de Aromatasa: Letrozol, Anastrozol, Exemestano.
 Pregunta 4
¿Cuál de los siguientes tratamientos hormonales son
los más importantes en el tratamiento adyuvante de
cáncer de mama localizado en mujeres
Postmenopáusicas?

1. Moduladores selectivos del RE: Tamoxifeno.

2. Anti-Androgénos: Bicalutamida, Enzalutamida, Abiraterona.
3. Análogos de LHRH: Goserelina.
4. Progestágenos: Acetato de Megestrol.
5. Bloqueadores selectivos del RE: Fulvestrant.
6. Inhibidores de Aromatasa: Letrozol, Anastrozol, Exemestano.
 Aromatasa y Biosintesis de E2 en Mujer
Posmenopáusica
Glandula Adrenal Tejidos periféricos

Aromatasa

Aromatasa

Receptor
= Estrogenos
= Androstenediona
Tumor
 Inhibidores Aromatasa 3º Generación

Tipo I (Esteroideos): Exemestano

Andrógeno Estrógeno

Citocromo
P-450 Aromatasa
NADP+
Tipo II (No-Esteroideos):
NADPH Letrozol y Anastrozol
 Caso Clínico 3
- Quimioterapia Neoadyuvante basada en Antraciclinas,
Taxanos más Anti-HER2 (Trastuzumab y Pertuzumab):
- Epirubicina + Ciclofosfamida (EC) x4 ciclos.
- Docetaxel + Pertuzumab + Trastuzumab x 4 ciclos.
- Cirugía conservadora de mama con linfadenectomía axilar
derechas:
- Remisión Completa Patológica (ypT0 ypN0).
-Hormonoterapia más Trastuzumab adyuvantes:
- Letrozol 2,5 mg/día VO durante 10 años.
- Trastuzumab 600 mg SC/21 días x 14 ciclos (total de 18).
-Radioterapia adyuvante locorregional.