Anda di halaman 1dari 9

Sebuah uji coba terkontrol secara acak intranasal-midazolam

versus diazepam intravena untuk kejang akut pada masa kanak-kanak

Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran
midazolam diberikan intranasal dengan diazepam diberikan secara intravena dalam
pengobatan akut kejang masa kecil. Sebuah studi terkontrol secara acak adalah dilakukan di
departemen gawat darurat pediatrik di perguruan tinggi rumah Sakit Umum. Lima puluh anak
berusia 1 bulan hingga 12 tahun dengan kejang akut minimal 10 menit durasi didaftarkan
selama periode 12 bulan. Intranasal midazolam (0,2 mg / kg) dan diazepam intravena (0,3 mg
/ kg) diberikan. Ukuran hasil utama interval antara kedatangan di rumah sakit dan mulai
perawatan dan interval antara kedatangan di rumah sakit dan berhentinya kejang. Midazolam
intranasal dan intravena diazepam sama efektifnya. Keseluruhan 18 dari 27 kejang
dikendalikan dengan midazolam dan 15 dari 23 dengan diazepam. Interval rata-rata antara
kedatangan di rumah sakit dan memulai pengobatan secara signifikan lebih pendek
dikelompok midazolam [3,37 menit (SD 2,46)] dibandingkan dengan grup diazepam [14,13
menit (SD 3,39)]. Interval rata-rata antara penghentian kejang dan kedatangan di rumah sakit
itu secara signifikan lebih pendek pada kelompok midazolam [6,67 menit (SD3.12)]
dibandingkan dengan kelompok diazepam [17,18 menit (SD5.09)]. Interval rata-rata antara
kontrol kejang dan pemberian obat lebih singkat di diazepam grup [2,67 menit (SD 2,31)]
dibandingkan dengan midazolam grup [3,01 menit (SD 2,79)]. Tidak ada efek samping yang
signifikan diamati pada kedua kelompok. Seizure dikendalikan lebih cepat dengan diazepam
intravena dibandingkan dengan intranasal midazolam. Midazolam sama aman dan efektifnya

diazepam. Interval keseluruhan antara kedatangan di rumah sakit dan penghentian kejang
lebih singkat dengan intranasal midazolam dibandingkan dengan diazepam intravena.
Intranasal rute dapat mungkin digunakan tidak hanya di pusat-pusat medis, tetapi dengan
instruksi yang tepat oleh orang tua dari anak-anak kejang akut di rumah.

Kata kunci: Intradeal midazolam Intravenous Diazepam Seizures Child


pengantar

Kejang umum terjadi pada kelompok usia anak dan terjadi di sekitar 10% anak-anak,
setengah dari mereka terjadi sebelum usia 1 tahun. Serangan akut kejang masa kecil
membutuhkan perawatan medis yang cepat, dukungan ventilator dan oksigenasi yang sesuai
sampai mereka berhenti secara spontan atau dikendalikan oleh obat-obatan. Dalam
pengobatan kejang akut, diazepam adalah tidak diragukan lagi, benzodiazepine paling banyak
digunakan [1]. Namun, itu memiliki durasi kerja yang pendek. Itu biasanya diberikan secara
intravena dan cenderung menumpuk, jika diulang dosis diberikan dengan kemungkinan
komplikasi otak yang jarang depresi batang yang menyebabkan bradypnea atau bahkan
pernapasan menangkap. Pengenalan saluran vena mungkin sulit terutama pada anak-anak
dengan kejang tonik-klonik umum [2, 3]. Midazolam, benzodiazepin pertama yang larut
dalam air secara luas diterima sebagai anxiolytic parenteral dan premedicant [4]. Midazolam
dapat diberikan secara intravena, intramuskular dan rektal serta melalui mukosa hidung. Ini
populer sebagai agen preanesthetic, karena larut dalam air memiliki onset aksi cepat, dengan
durasi yang relatif singkat tindakan dan cenderung dibandingkan dengan diazepam untuk
mengakumulasi. Nya keamanan dan kemanjuran sebagai obat antikonvulsan yang diberikan
secara intramuskular telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian pada hewan dan manusia
(dewasa dan anak-anak) [2, 3, 5, 6]. Midazolam diberikan intranasal sebagai agen anestesi
telah terbukti aman dan efektif pada anak-anak yang menjalani berbagai diagnostik studi dan
prosedur bedah kecil [7-10]. Midazolam intranasal juga menekan aktivitas epilepsi dan
meningkatkan latar belakang electroencephalograms di anak-anak dengan epilepsi [11]. Telah
terlihat bahwa intranasal midazolam aman dan efektif untuk manajemen kejang akut pada
anak-anak [12]. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk membandingkan midazolam
diberikan intranasal dengan diazepam yang diberikan secara intravena pengobatan kejang
akut pada masa kanak-kanak.

Bahan dan metode

Penelitian dilakukan dalam keadaan darurat pediatrik departemen Kotamadya Kota Tilak
Lokmanya Rumah Sakit, rumah sakit umum perawatan tersier di Mumbai, India. Lima puluh
anak berusia antara 1 bulan dan 12 tahun yang disajikan dengan kejang motorik akut yang
berlangsung setidaknya 10 menit memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian kami.
Pasien direkrut selama periode 12 bulan antara Januari 2006 dan Desember 2006. Kami
mengeluarkan anak-anak dengan membentuk jalur intravena atau mereka yang telah
menerima antikonvulsan sebelum masuk. Anak-anak dengan yang sedang berlangsung kejang
motor minimal 10 menit didaftarkan, dengan asumsi bahwa penghentian spontan seperti itu
berkepanjangan kejang rendah, itu adalah waktu paling sedikit yang dibutuhkan untuk
mencapai rumah sakit dan sebagian besar dokter gawat darurat akan memulai pengobatan
anticonvulsive setelah waktu itu [13]. Subjek diacak menjadi dua kelompok menggunakan a
tabel nomor acak. Pengacakan dilakukan di maju dengan tabel nomor acak oleh asisten
pediatrik tidak terlibat dalam alokasi studi dan pengobatan disegel dalam amplop buram.
Penyidik buta untuk alokasi ini. Grup A menerima midazolam intranasal (0,2 mg / kg) dan
Grup B menerima diazepam intravena (0,3 mg / kg). Larutan Midazolam (5 mg / ml) adalah
menetes dengan jarum suntik ke kedua lubang hidung dalam dosis yang sama, dan sebuah
jalur intravena segera diperkenalkan. Kami mencatat waktu berikut: durasi kejang sebelum
pengobatan anticonvulsant, interval antara kedatangan di rumah sakit dan perawatan dengan
obat antikonvulsan, waktu yang diambil untuk mengamankan jalur intravena, waktu yang
dibutuhkan penghentian kejang dan kekambuhan setelah 60 menit awal kontrol, jika ada.
Pengobatan dianggap berhasil, jika kejang berhenti dalam 5 menit. Kejang itu tidak berhenti

dalam 5 menit, tetapi dikontrol dalam waktu 10 menit didefinisikan sebagai kontrol yang
berhasil, tetapi tertunda. Kejang yang mana tidak berhenti dalam 10 menit didefinisikan
sebagai pengobatan kegagalan, dan diazepam intravena diberikan kepada kelompok
midazolam dan fenobarbital diikuti oleh fenitoin ke grup diazepam. Kejang yang dikontrol
dengan midazolam atau diazepam, tetapi kambuh dalam 60 menit didefinisikan sebagai
kejang berulang. Setelah kejang dikendalikan pada anak-anak, mereka orang tua diminta
untuk menandatangani formulir persetujuan yang memberi izin untuk mendaftarkan mereka
dalam penelitian kami. Etika rumah sakit komite menyetujui penelitian tentang pemahaman
itu, karena midazolam dengan cepat diambil oleh intranasal rute, tidak akan ada penundaan
yang signifikan dalam mengobati pasien secara acak menerima obat ini dan jika ini
pengobatan gagal jalur intravena akan segera diperkenalkan. Selama aktivitas kejang dan
selama 60 menit setelah kontrol, anak-anak diikuti oleh pernapasan kardio terus menerus dan
monitor oksimeter denyut. Tanda-tanda vital dicatat setiap 15 mnt. Selama aktivitas kejang,
oksigen aliran tinggi diberikan melalui topeng. Semua anak-anak itu dirawat di bangsal anak
selama 24 jam setelah observasi penghentian kejang. Hasilnya disajikan sebagai sarana
(standar deviasi) untuk data dan proporsi berkelanjutan untuk data nominal. Kedua kelompok
tersebut dibandingkan oleh uji t sampel independen atau uji eksak Fisher.
Hasil

Lima puluh anak dimasukkan dalam penelitian kami antara Januari 2006 dan Desember 2006.
Midazolam intranasal diberikan untuk 27 episode kejang motorik dan diazepam intravena

untuk 23 episode. Kedua kelompok sebanding untuk usia dan jenis kelamin (Tabel 1). Tidak
ada perbedaan dalam etiologi, jenis dan durasi kejang sebelum terlihat dalam keadaan darurat

grup (Tabel 2, 3, 4). Secara keseluruhan, 18 dari 27 kejang menanggapi awal pengobatan
dengan midazolam intranasal dan 15 dari 23 menanggapi diazepam intravena. Namun, karena
perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (P [0,05), keduanya obat sama efektif dalam
menghentikan kejang. Dua anak-anak (satu dengan epilepsi dan satu dengan
neurocysticercosis) memiliki kontrol yang tertunda pada kelompok midazolam dan satu anak
meningitis piogenik telah menunda kontrol di grup diazepam. Delapan kegagalan pengobatan
terjadi, empat dalam setiap kelompok. Dua dari empat kegagalan pengobatan di kelompok
midazolam dikontrol dengan diazepam intravena, satu dengan fenitoin intravena dan satu
dengan intravena phenobarbital, setelah diazepam intravena gagal. Tiga kegagalan
pengobatan dalam kelompok diazepam diperlukan fenobarbital intravena, diperlukan satu
phenytoin dan fenobarbital. Enam kejang muncul kembali setelah perawatan awal, tiga di
setiap kelompok. Perbedaan yang signifikan secara statistik ditemukan antara waktu
perawatan dan kontrol kejang (Tabel 5). Interval rata-rata untuk kedatangan di rumah sakit
untuk memulai pengobatan dan karena itu penghentian kejang adalah signifikan sedikit lebih
pendek di kelompok midazolam. Interval rata-rata untuk mengontrol kejang setelah
pemberian obat lebih pendek kelompok diazepam. Hanya satu anak dalam kelompok
diazepam memiliki tanda-tanda klinis depresi pernapasan.

Diskusi

Midazolam yang diberikan secara intranasal sama aman dan seefektifnya diazepam diberikan
secara intravena dalam penatalaksanaan akut kejang pada anak-anak. Midazolam, 1, 4
benzodiazepine agen dari kelompok 1, 2-tak terkait benzodiazepin, adalah senyawa yang
larut dalam air. Kelarutannya tergantung pH, di bawah pH 4 bebas larut dalam air saat cincin
terbuka. Pada pH fisiologis plasma, cincin menutup dan obat menjadi lipid larut dan cepat
menembus penghalang otak darah menggunakan aksinya [14, 15]. Biotransformasi
midazolam terjadi di hati, yang melibatkan hidroksilasi oleh mekanisme oksidatif mikrosom
hati. Intranasal midazolam memiliki keuntungan dari administrasi yang cepat obat ke dalam
sirkulasi sistemik dari area yang kaya suplai darah, tanpa merugikan lewat sirkulasi portal.
Midazolam dengan izin hati yang tinggi memiliki banyak ketersediaan ketersediaan sistemik
yang lebih tinggi administrasi hidung. Sebagai hasil dari popularitas midazolam intranasal
sebagai obat penenang untuk intervensi bedah kecil dan prosedur diagnostik, ada banyak
informasi tentang penggunaannya pada anak-anak muda. Tidak ada komplikasi yang
signifikan telah dilaporkan, ketika diberikan melalui intranasal rute [16]. Oleh karena itu,
tampaknya penting untuk menyelidiki penggunaan midazolam intranasal dalam pengelolaan
akut kejang, terutama pada anak-anak, di mana pengenalan saluran intravena sering tidak
berhasil selama kejang. Sepengetahuan kami hanya ada tiga penelitian terkontrol
membandingkan midazolam intranasal dengan diazepam intravena untuk kejang pada anak-
anak [13, 17, 18]. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa 18 dari 27 kejang
berhenti dalam 5 menit midazolam intranasal (54,5%), sedangkan 15 dari 23 kejang berhenti
dalam 5 menit dari diazepam intravena (45,5%). Namun, perbedaan ini tidak secara statistik

signifikan (P [0,05), yaitu, midazolam seefektif diazepam dalam pengobatan kejang akut pada
masa kanak-kanak. Lahat dkk. [13] juga melaporkan bahwa midazolam intranasal dan
diazepam intravena sama efektifnya pada anak-anak dengan kejang demam berkepanjangan.
Dalam studinya 23 dari 26 kejang menanggapi midazolam intranasal dan 24 dari 26
menanggapi diazepam intravena. Kami menemukan bahwa interval rata-rata antara
kedatangan di rumah sakit dan perawatan awal secara signifikan lebih pendek kelompok
midazolam 3,37 menit (SD 2,46) dibandingkan diazepam kelompok 14,13 menit (SD 3,39).
Oleh karena itu, intranasal midazolam lebih mudah dan lebih cepat untuk diberikan daripada
intravena diazepam. Interval rata-rata antara penghentian kejang dan kedatangan di rumah
sakit secara signifikan lebih pendek kelompok midazolam 6,67 menit (SD 3,12)
dibandingkan diazepam kelompok 17,18 menit (SD 5,09). Perbedaan ini disebabkan

Tabel 1 Distribusi usia dan jenis kelamin

Kelompok N Laki-laki Perempuan Berarti usia dalam tahun (± SD)

Midazolam: A 27 15 12 3.84 (± 2.93)

Diazepam: B 23 12 11 3,97 (± 3,33)

Tabel 2 Etiologi kejang


Etiologi Midazolam: A Diazepam: B

Kejang demam 3 2

Gangguan kejang 7 6

Infeksi CNS 7 6

Hipokalsemia 3 2

Cerebral palsy terkait 4 5

Hidrosefalus kongenital 3 2

Total 27 23

Tabel 3 Jenis kejang

Ketik Midazolam: A Diazepam: B

Generalized tonic-clonic 14 16

Kejang parsial sederhana 6 5

Kejang parsial kompleks 4 1

Kejang halus 3 1

Total 27 23

Tabel 4 Durasi kejang sebelum terlihat dalam keadaan darurat

departemen

Grup N Berarti waktu

dalam hitungan menit (± SD)

t test untuk persamaan

sarana

t df Sig

(2-tailed)
Midazolam: A 27 22.30 (± 16.55) -0.04 48 0.965

Tabel 5 Durasi interval waktu (dalam menit) untuk memberikan obat, untuk kontrol kejang
dan untuk respon terhadap pengobatan dalam kelompok studi

Waktu dalam menit t test untuk kesetaraan sarana

Midazolam: A Diazepam: B t df Sig

(2-tailed)

Interval antara pemberian obat dan kedatangan di rumah sakit 3,37 (± 2,46) 14,13 (± 3,39) -
12,89 48 0,00

Interval antara penghentian kejang dan pemberian obat 3.01 (± 2.79) 2.67 (± 2.31) 0.34 48
0.05

Interval antara penghentian kejang dan kedatangan di rumah sakit 6,67 (± 3,12) 17,18 (±
5,09) 0,10 41 0,00

Nilai adalah sarana (± standar deviasi

kesulitan dalam pengenalan jalur intravena dalam aktif kejang-kejang anak, karenanya,
keterlambatan dalam administrasi obat dalam kelompok diazepam. Namun, artinya interval
antara kontrol kejang setelah memberikan obat lebih cepat dalam kelompok diazepam 2,67
menit (SD 2,31) daripada dalam kelompok midazolam 3,01 menit (SD 2,79). Lahat dkk. [13]
juga menunjukkan bahwa waktu yang berarti untuk penghentian kejang setelah memberi obat
itu lebih cepat di diazepam kelompok 2.5 menit (SD 1.9) dari kelompok midazolam 3.1 menit

(SD 2.2). Mahmoudian dan rekannya [17] menunjukkan bahwa waktu yang berarti untuk
mengendalikan kejang setelah memberikan obat itu jauh lebih pendek dalam kelompok
diazepam 2,94 menit (SD 2,62) daripada di kelompok midazolam 3,58 menit (SD 1,68), tidak

menghitung waktu yang diperlukan untuk memasukkan saluran intravena. Di dalam studinya,
ia juga menyimpulkan bahwa jika waktu yang dibutuhkan pengenalan jalur intravena
ditambahkan ke waktu untuk penghentian kejang, pengobatan dengan midazolam intranasal
dapat bekerja lebih cepat daripada pengobatan dengan diazepam intravena. Mittal dkk. [18]
menemukan bahwa waktu yang berarti untuk mengontrol kejang diazepam intravena,
setibanya di rumah sakit maksimum dalam kelompok usia 0-1 tahun dan minimum dalam
kelompok usia di atas 6 tahun, ini dikaitkan dengan difikultivasi dalam membangun akses
intravena di usia yang lebih muda kelompok. Tidak ada rekurensi kejang dalam 60 menit
pengobatan dalam penelitian lain. Dalam penelitian kami, ada enam anak terulangnya kejang
setelah kontrol awal, tetapi ini merata di kedua kelompok. Insiden dari kegagalan pengobatan
juga sama pada kedua kelompok. Karenanya, midazolam intranasal sama efektifnya dengan
diazepam intravena dalam pengobatan kejang akut pada masa kanak-kanak. Dalam penelitian
kami, satu anak dalam kelompok diazepam memiliki bradypnea setelah pemberian diazepam
intravena secara cepat. Tak satu pun dari anak-anak di kelompok midazolam punya dampak
buruk. Namun, Lahat dkk., Melaporkan bahwa tidak ada dari anak-anak di kedua kelompok
memiliki tanda-tanda klinis pernapasan distress atau bradikardia. Keamanan dan kemanjuran

midazolam telah ditunjukkan oleh beberapa studi klinis di orang dewasa dan anak-anak
epilepsi [2, 3, 6]. Midazolam diberikan intravena atau intramuskular tidak terkait dengan
perubahan pernafasan meskipun, ada asosiasi yang dilaporkan dengan hipertensi, bradikardi
dan hipoksia pada orang dewasa dan anak-anak. Namun perubahan ini ringan dan sementara.
Tidak ada pasien yang harus diintubasi atau secara mekanis berventilasi [19, 20]. Premedisant
dubur, oral dan intramuskular tradisional telah membantu, tetapi masing-masing memiliki
kekurangan dan keterbatasan [21-27]. Diazepam rektal didirikan sebagai penyelamatan
standar atau perawatan darurat untuk kejang atau status epileptikus; Namun, rute rektal
administrasi belum diterima secara universal [21-25]. Untuk menentukan, jika rute alternatif
administrasi abenzodiazepine sama efektifnya, De Haan et al. [24] telah membandingkan
hidung midazolam HCl yang baru terkonsentrasi semprot (MDZ-n) dengan larutan dubur
diazepam (DZP-r) di pengobatan kejang berkepanjangan pada orang dewasa di perumahan
pusat epilepsi. MDZ-n sama dengan DZP-r sehubungan dengan khasiat dan efek samping
dalam penindasan kejang eksaserbasi. Semprotan hidung lebih disukai daripada dubur solusi
oleh 16 dari 21 pengasuh dan pasien secara bersamaan. Bhattacharya dkk. [25] juga
menunjukkan intranasal midazolam lebih disukai daripada diazepam rektal untuk pengobatan

kejang akut pada anak-anak. Membandingkan efikasi midazolam buccal versus diazepam
rektal, Nakken dan Lossius [26] telah menunjukkan itu dalam pengobatan kejang serial atau
status epileptikus dari pasien dewasa perumahan, midazolam bukal muncul sama efektifnya
dengan diazepam rektal dengan sedikit atau tidak ada efek samping dan juga menunjukkan
bahwa rute bukal adalah secara sosial lebih bisa diterima. Mcintyre dkk. [27] telah
ditampilkan di studinya bahwa midazolam buccal lebih efektif daripada diazepam rektal
untuk anak-anak yang datang ke rumah sakit kejang akut dan tidak berhubungan dengan
peningkatan kejadian depresi pernapasan. Dia juga menyebutkan itu administrasi bukal lebih
disukai daripada rute hidung karena untuk iritasi lokal pada mukosa hidung dan kurang dapat
diandalkan absorpsi dengan adanya pernapasan bagian atas bersamaan infeksi saluran.
Pemberian intramuskular menyakitkan, penyerapan mungkin tidak menentu, tetapi mudah
untuk dikelola. Silbergleit dkk. [28] telah membandingkan terapi intramuskular dengan
intravena untuk status pra-rumah sakit epileptikus. Dia telah menunjukkan di ruang kerjanya

midazolam intramuskular sama aman dan efektifnya lorazepam intravena untuk penghentian
kejang pra-rumah sakit di anak-anak dan orang dewasa dengan status epileptikus. Dia juga
menunjukkan bahwa midazolam intramuskular mudah diberikan dan meningkatkan
kecepatan perawatan yang diberikan oleh petugas layanan medis darurat. Waktu rata-rata
untuk pengobatan aktif adalah 1,2 menit di intramuskular kelompok midazolam dan 4,8 menit
dalam lorazepam intravena grup, dengan waktu median yang sesuai dari aktif pengobatan
untuk penghentian kejang 3,3 dan 1,6 menit. Kemungkinan pemberian midazolam intranasal

tidak hanya di pusat-pusat medis, tetapi dengan tepat instruksi, oleh orang tua dari anak-anak
dengan kejang akut di rumah, juga layak dipertimbangkan. Namun, penelitian lebih lanjut di
pengaturan rumah diperlukan pada serangkaian anak-anak yang lebih besar sebelum
rekomendasi yang pasti dapat dibuat.

Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada Dekan kami, Dr Sandhya Kamath, dan

Kepala Departemen, Dr Mamta V Manglani, untuk memberi kami izin

untuk mempublikasikan artikel ini.

Konflik kepentingan Tidak ada yang menyatakan.

Standar etika Uji Coba Terkontrol Acak ini memiliki persetujuan

Komite Etika, Staf dan Lembaga Penelitian, Lokmanya Tilak

Municipal Medical College dan General Hospital, Mumbai, India.