8

8.1. Introducción
8~2.Formación de enlaces carbono-halógeno
8.3. Formación de enlaces carbono-oxígeno
y carbono-azufre
8.4. Formación de enlaces carbono-nitróge-
no
8.5. Construcción de sistemas heterocíclicos:
, cielación intramolecular y cielación in-
FORMACION termolecular
Bibliografía

DE ENLACES
CARBONO-
,
HETEROA TOMO.,
CONSTRUCCION
DE COMPUESTOS
,
H ETEROCICLICOS
206 Síntesis orgánica
8.1. Introducción
Si bien los diferentes métodos de formación
de enlaces carbono-carbono han sido objeto de
los capítulos anteriores, en síntesis orgánica
son igualmente importantes los métodos de
formación de enlaces carbono-heteroátomo.
Por este motivo, pese a que la formación de en-
laces carbono-heteroátomo ha sido ya amplia-
mente tratada en el capítulo 5, se dedica el pre-
sente capítulo a la descripción y clasificación
de los principales métodos de construcción de
este tipo de enlaces. En particular, se prestará
una especial atención a su empleo para la cons-
trucción de sistemas heterocíclicos a partir de
productos de partida no cíclicos.
8.2. Formación de enlaces
carbono-halógeno
Los derivados halogenados han venido sien-
do utilizados en los capítulos anteriores, y algu-
nas de sus reacciones de obtención se han des-
crito de forma no sistemática. De hecho, dado
que muchos reactivos comercialmente asequi-
bles poseen dicha funcionalidad, se podría lle-
gar incluso a pensar que en algunos casos los
halógenos forman parte del esqueleto hidro-
carbonado inerte y que no son grupos fun-
cionales propiamente dichos. Sin embargo, la
introducción de halógenos en carbono Sp3 per-
mite la creación de zonas reactivas en una mo-
lécula con la consiguiente importancia en sínte-
sis orgánica.
Desde el punto de vista retrosintético, exis-
ten tres tipos de desconexiones posibles para
enlaces carbono-halógeno, tal como se recoge
en la figura 8.1.
a) Carbono electrófilo y halógeno nucleófi-
lo. Se trata del caso más común, y corres-
ponde a la mayor parte de las reacciones
de formación de enlaces carbono-haló-
geno. El hecho de que los aniones halu-
ro sean nucleófilos débiles hace que sea
necesario un carbono electrófilo fuerte.
Por ello, este tipo de reacciones acos-
tumbran a producirse a través de un in-
termedio carbocatiónico. Este es el caso
en las adiciones de haluros de hidrógeno
a dobles enlaces y en la conversión de
alcoholes a haluros de alquilo por trata-
miento con el correspondiente hidráci-
do. Alternativamente, es posible trans-
formar el hidroxilo del alcohol en un
mejor grupo saliente (por reacción con
SOC12 o PBr3), de forma que se facilite
el ataque nucleófilo del haluro. Estos ti-
pos de reacciones han sido ya descritos
en el capítulo 5.
b) Carbono nucleófilo y halógeno electrófi-
lo. Los cationes halonio son electrófilos
fuertes que reaccionan con sistemas rt ri-
cos en electrones. Su empleo en la for-
mación de enlaces carbono-halógeno se
halla en la práctica restringida a las adi-
ciones electrófilas de halógenos a dobles
enlaces y a la sustitución electrófila aro-
mática (SEAr) en presencia de cataliza-
dores halóforos.
e) Carbono y halógeno radicalarios. Final-
mente, la formación de enlaces carbono-
halógeno por reacciones radicalarias es
de especial interés en la funcionalización
de posiciones alílicas o bencílicas por
bromación con bromo o NBS.
8.3. Formación de enlaces
carbono-oxígeno y carbono-azufre
Contrariamente a los átomos de halógeno,
el oxígeno y el azufre son capaces de formar
también enlaces dobles con el carbono en mo-
léculas neutras. Ahora bien, este tipo de enla-
ces normalmente proviene de una transforma-
ción de funcionalidad y no suelen construirse
directamen te.
Por lo que respecta a la formación de enla-
ces carbono-oxígeno, la mayoría de los casos
proviene de una interacción entre un carbono
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 207

ejm.: adición de HX a alquenos, ROH a RX

a) I C@ + xBl
(alfdl
R X ===> R@ Xe
H'o HBr
H'6
b) Ice + x®1
ejm.: adición de X2 a alqueno, SEAr, etc.

.:
H

(dlt(al (Me Br2/ AcOH

R X ===> Re X®

Ph) ~ Ph ·····"'sr
H
ejm.: bromaciones alílicas con NSS o X2 y peróxido.
e) I C· + x·1 Sr

Ó
(rlt(rl
R X ===> R· X·

O
NBS
CCI4 / peróxido

FIGURA 8.1. Desconexiones posibles de enlaces carbono-halógeno.

electrófilo y un oxígeno nucleófilo. Por ello, en
sentido retrosintético, lo más habitual es reali-
zar este tipo de desconexión (figura 8.2). De
hecho, ésta es la manera usual de formar éteres
(reacción de Williamson entre alcóxido y deri-
vado halogenado) y ésteres (reacción entre clo-
ruro de ácido y alcohol).
Las desconexiones carbono-oxígeno del ti-
po carbono nucleófilo y oxígeno electrófilo
carecen de importancia en síntesis orgánica, y
lo mismo sucede con las desconexiones radi-
calarias.
Por lo que respecta a las desconexiones car-
bono-azufre, son más difíciles de tratar debido
a los diferentes estados de oxidación que pue-
de presentar el azufre (figura 8.3).
Así, la desconexión de enlaces carbono-azu-
fre no oxidado es del tipo carbono electrófilo y
azufre nucleófilo y corresponde en sentido sin-
tético a la formación de tioles y tioéteres por re-
acción tipo Williamson entre un haluro de al-
quilo y un tiol. Por el contrario, la desconexión
de sulfonas es del tipo carbono nucleófilo y azu-
fre electrófilo, tal como sucede en la reacción
entre cloruros de sulfonilo y magnesianos. Lo
mismo sucede en la desconexión de derivados
sulfónicos arílicos, los cuales se obtienen por re-
acción de sustitución electrófila aromática so-
bre el anillo aromático. Con todo, las sulfonas
se pueden obtener también por un esquema del
tipo carbono electrófilo y azufre nucleófilo gra-
cias a la reacción entre sales de un ácido sulfíni-
co (RS02H) y un haluro de alquilo.
8.4. Formación de enlaces
carbono-nitrógeno
En el caso de los enlaces carbono-nitrógeno,
la sistematización es aún más compleja, pues el
nitrógeno puede formar con el átomo de carbo-
no enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y
 208 Síntesis orgánica

[ éteres y alcoholes:)
==> REtl GOR' R'=H,alquilo
, 111 111
RX R'OGoinclusoHOR'
ejm:

PhO~ ====> PhOG + Etl~

111

Br~

Etl eOR'
[ ésteres:)
==> RCO
111 111
RCOX HOR'
(X= el, OH en medio ácido)

ejm:

FIGURA 8.2. Desconexión de

enlaces carbono-oxígeno.

-C-S- I Sulfurosl ==> _Cffi GSR'

[o{ O
ejm.: -C+SR'
(ejm.: Williamson)

11
I SulfóxidosI
[o{
-C-S-
e

O O FIGURA 8.3. Las desco-

-C-S-
11
I SulfonasI ejm.: -C+~-R' ==> _Ce EtlS02R' nexiones carbono-azu-
fre según los diferentes
11 11
o o (ejm.: SEAr) estados de oxidación del
azufre.

triples (nitrilos). Además, el hecho de que un derivado halogenado, mientras la obtención de

nitrógeno Sp3 cargado positivamente (sal de las sales de amonio cuaternario es un caso par-
amonio cuaternario) sea tetravalente aumenta ticular de la alquilación de aminas.
aparentemente la complejidad de esta clasifica- En consecuencia, sólo existen dos tipos de
ción. Sin embargo, la obtención de nitrilos no métodos de formación de enlaces carbono-ni-
procede por formación del enlace triple carbo- trógeno que afectan a los enlaces sencillos y
no-nitrógeno, sino por reacción de cianuro y un dobles:
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 209

a) Carbono electráfilo y nitrógeno nucleófi- ro de alquilo está, en la práctica, restrin-

lo: es, con mucho, el caso más importan-
te, dado que las aminas y el amoniaco
son buenos nucleófilos. Permite la for-
mación de aminas, amidas y funcionali-
dades de tipo imina (figura 8.4). Con to-
do, la formación de aminas sustituidas
por reacción entre una amina y un halu-
gida a la obtención de aminas terciarias,
dado que es difícil detenerse en las ami-
nas primarias o secundarias sin sufrir so-
brealquilaciones. Las particularidades
de este tipo de formación de enlace car-
bono-nitrógeno han sido ya discutidas
en el capítulo 5.

[ aminas:}

R+NR2' ::=;> RX+ HNR2'

ejm: obtención de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario

1\"
::=;>- O NH
\__/

[amidas:}

o
MeO

MeO

OMe
OMe

( Imino derilados:)

ejm: obtención de iminas, oximas, hidrazonas, etc.

FIGURA 8.4. Desconexionesde enloce corbono-nitrógeno del tipo corbono electrólilo y nitrógeno nucleólilo.
21 O Síntesis orgánica
b) Carbono nucleófilo y nitrógeno electráfi-
lo: este tipo de formación de enlace car-
bono-nitrógeno se halla restringida fun-
damentalmente a la Química aromática,
donde existen varios electrófilos nitroge-
nados (figura 8.5).
Además existe la posibilidad de usar nitro
y nitrosocompuestos como fuentes de nitróge-
no electrófilo que permiten el ataque por par-
te de carbaniones. De esta forma, es posible
obtener N-óxidos a partir de nitrocompuestos
por ataque de un carbanión y posterior deshi-
dratación (figura 8.6). Esta reacción es muy
útil para cerrar anillos heterocíelicos. Similar-
mente, el empleo de nitrosoderivados y nitri-
tos de alquilo permite la obtención de iminas
y oximas por reacción con carbaniones (in-
cluidos los organometálicos). Es decir, es posi-
ble acceder a los mismos términos que se ob-
tienen por adición nucleófila de aminas a
carbonilos (carbono electrófilo y nitrógeno
nucleófilo) por reacción entre compuestos ni-
trogenados con nitrógenos electrófilos y car-
baniones.
Finalmente, para completar las reacciones
de formación de enlaces carbono-nitrógeno,. las
figuras 8.7 y 8.8 muestran una recopilación de
los principales métodos para la obtención de
aminas y nitroderivados.
Sustituciones electrófilas aromáticas (SEAr)
©rG~ ©J + de
G = N02 ,NO ,N2Ar 111
© FIGURA 8.5. Desconexión de siste-
8.5. Construcción de sistemas
heterocíelicos: cielación
intramolecular y cielación
intermolecular
El presente apartado se sistematiza de la
misma manera que el capítulo 7. Es decir, en
primer lugar se abordan los métodos de síntesis
de heterociclos por cielación intramolecular y,
a continuación, se describen los métodos basa-
dos en cielaciones intermoleculares (cieloadi-
ciones).
8.5. 1. Cíclación íntromoleculor
Existe una gran multitud de métodos para
la síntesis de compuestos heterocíelicos por ci-
elación intramolecular. El presente apartado
no pretende realizar una recopilación de di-
chos métodos, los cuales se hallan descritos en
monografías sobre el tema (Joule: 1995), sino
proporcionar una sistematización general que
permita abordar la síntesis de cualquier sistema
heterocíclico sin necesidad de recordar dichos
métodos particulares. En particular, dicha sis-
tematización pretende cubrir, desde el punto
de vista del análisis retrosintético, las descone-
xiones de anillos heterocíclicos de cinco y seis
miembros.
mas aromáticos con grupos nitro-
genados.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 21 1

[ Uso de nitrocompuestos )

R1 R1 OH eO
\ e FGI \e 2$1 \@
I
C=N-R3 ==> ==> CH
I
N-R3 N-R3
R2
1
Oe R2 6e O
II

(Nitroderivado)

[ Uso de nitrosocompuestos )

OH R2 .. OH R2
FGI
====> R1-N 1+C~I ====> R1-N$
1 I
eCH
R3 \R3
Vía t
usuall
III
R1_N=0
R2
I
R1_NH2 + O=C
\
R3
ejm:

NC NC
\e
~C=N---O-NEt2 ====> CH
Ph ~ (Recomendado) Phi

U (Problemático)

NC
\

Phi
C=O
©r NEt,

[ Uso de nitritos de alquilo}

$
N=O RO-N=O
(R = pentilo, isopentilo)

ejm.: Ph-C-C-Ph Ph-C-CH-Ph

11
O
11
N
====> o
11 e
1
OH RO-N=O

FIGURA 8.6. Empleo de nitroderivodos, nitrosocompuestos y nitritos de alquilo poro lo síntesis de compuestos con doble
enloce carbono-nitrógeno.
21 2 Síntesis orgánica

Síntesis de aminas I
1) A partir de derivados halogenados

r-I-'-------l
Nf
.~. R1-N3

R1-NH-R2

2) Reducciones

R1CONHR2

R-C==N

R1 R1
\ \
C=O CH-NHR3
H2/ Ni Raney
/ R2/
R2

R1 R1
\ [H] \
C=NOH CH-NH2
/ /
R2 R2

3) Reordenamientos
Br2 / NaOH
RCONH2

RNCO FIGURA 8I Métodos de síntesis de

ominas,

En primer lugar se pueden establecer unas 2. Si el sistema contiene dos heteroátomos

reglas generales de aplicación en la descone-
xión de heterocielos provenientes de una ciela-
ción intramolecular (figura 8.9):
1. En la síntesis de un compuesto monocí-
clico, el cierre del anillo supone general-
mente la formación de un enlace carbo-
no-heteroátomo.
adyacentes, no es usual que el cierre el
anillo suponga la formación de un enlace
entre los mismos. Son excepciones las ci-
elaciones sobre grupos nitro, nitroso o
diazonio.
3. Si la molécula objetivo es bicíelica, con el
anillo heterocíelico fundido a un anillo
bencénico, es habitual que el compuesto
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos
Obtención de nitroderivados
1) R-X
2)
ejm.: R = H: nitrometano
3)
4) R
\ [O)
, C=N-OH
R/ .
FIGURA 8.8. Métodos de
síntesis de nitroderivados.
de partida sea siempre un derivado ben-
cénico adecuadamente disustituido en
orto.
Estas reglas, de uso bastante general, no
pretenden sino sintetizar en parte la gran canti-
dad de conocimiento existente sobre la síntesis
intramolecular de heterocielos. Para una mayor
profundización en el tema, debe acudirse a las
monografías existentes sobre síntesis de hete-
rocielos.
A) Modelos para la ciclación intramolecular
Además de estas reglas, se pueden establecer
tres modelos de desconexión de sistemas hete-
rocíclicos del tipo retroanillación (correspon-
diente a una cielación intramolecular): modelo
saturado, modelo ce-insaturado y modelo (X-car-
bonílico (figura 8.10). Dichos modelos permiten
la desconexión de heterocielos en los que el he-
teroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre (Het
= N, 0, S). Cualquier compuesto heterocíelico
213
I
+ NO~ R-N02 + X
e (R = 12 o 22; X= Sr, 1)
S'. R-CH-N02
R'X I
R'
[O)
..
(R = 1", 2', 3º. [O] = KMn04, RC03H)
formado por cielación intramolecular podrá ser
desconectado mediante uno de estos modelos o
como una combinación de los mismos.
Además, debe tenerse en cuenta que en las
reacciones de cielación intramolecular que per-
miten la formación de sistemas heterocíelicos,
tanto los reactivos como los productos finales
suelen presentar diversas formas tautoméricas.
En consecuencia, el tautómero más útil para
poder efectuar correctamente la desconexión
(o para identificar los sintones a que dé lugar)
puede no corresponder al más abundante para
ese producto y, por tanto, no ser el comúnmen-
te empleado para representar al heterocielo.
Por consiguiente, en aquellos casos en que
exista la posibilidad de tautomería, será más o
menos difícil proceder a la desconexión según
los modelos anteriores dependiendo del tautó-:
mero que se considere. A continuación se co-
mentan en detalle los tres modelos de descone-
xión antes referidos.
1. Modelo saturado. Este tipo de sistemas
heterocíelicos puede obtenerse por reac-
214 Síntesis orgánica

el
ejm:
Het
"
®

Me~Ph
O O

r:
Het+Het
@

:d N
H

ejm:

FIGURA8.9. Reglas básicas de la des-

conexión de sistemas heterocíclicos.

o I Modelo saturado I

o I Modelo a-insaturadol

~ I Modelo a-carboníliC~
lHet~o FIGURA8.10. Modelos fundamentales para la desconexión
del tipo retroanillación de sistemas heterocíclicos.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos
ción de sustitución nucleófila intramole-
cular, adición tipo Michael intramolecular
y, en el caso de heterociclos nitrogenados,
por reducción de lactamas (aplicación del
modelo o-carbonilo) (figura 8.11).
2. Modelo a-insaturado. Este tipo de he-
terociclos se obtienen por adición nu-
cleófila del heteroátomo a un carbonilo
cetónico o aldehídico seguido de deshi-
dratación (figura 8.12). En algunos ca-
sos, si el heteroátomo es un nitrógeno, el
doble enlace queda situado entre el he-
tero átomo y el carbono a, mientras en
otras ocasiones se sitúa entre el carbono
Modelo satur~do
modelo a-carbonilo
ejm.:
Q I
Me
ejm.:
FIGURA 8.11 . Desconexio-
nes del modelo saturado.
O E =¡j=¡?
215
a y el ~. La doble desconexión por am-
bos lados del heteroátomo también es
factible.
3. Modelo a-carbonilico. En este caso, los
heterociclos se obtienen por sustitución
nucleófila acílica del heteroátomo sobre
un derivado de ácido carboxílico (figura
8.13). En algunos casos, estos sistemas se
presentan como el tautómero enólico.
B) Heterociclos con varios heteroátomos
"El proceso de desconexión de sistemas he-
terocíclicos con varios heteroátomos puede
I.
===>
(SN2 inlramolecular:
sobre Sr, OTs, etc...)
(Adiciónti po Mchael)
===>
FGA ~O
I
Me
O O
21 6 Síntesis orgánica

I Modeloa-insaturadol
Si Het= N, podemoshallarel tautómero:

Qo R

ejm.:

~ ~CH3
QCH3 NH O
I I
CH3 CH3
ejm.:

.r»:
ejm.:
~
~Ph
Ph~OHr

~
R~ N R

FIGURA 8.12. Desconexiones del modelo a-insaturado.

realizarse para cada enlace carbono-heteroáto- lógenos en reacciones de sustitución nucleófila,

mo según los modelos anteriores, ya sea "por
etapas o simultáneamente.
En aquellos casos en los que hay varios he-
teroátomos consecutivos, hay que tener en
cuenta algunos sintones poliheteroatómicos
muy útiles (figura 8.14.). En algunas ocasiones
será más fácil ver de qué sintones proviene el
heterociclo que en otras en función de la exis-
tencia de posibles tautomerías. Los sintones se
clasifican según y la distancia a la que se sitúan
los heteroátomos.
La tiourea puede reaccionar de dos formas
diferentes según el tautómero que se conside-
re. Así, el tautómero con SR reacciona con ha-
mientras el tautómero lo hace con dos grupos
NR2 reacciona con grupos carbonilo en adicio-
nes nucleófilas y sustituciones nucleófilas acíli-
cas (figura 8.15).
C) El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La principal ventaja que presenta el grupo
ciano es su polaridad, que le permite reaccio-
nar, al mismo tiempo, con electrófilos y con nu-
cleófilos. Por un lado, el carbono del ciano pre-
senta una densidad de carga positiva que lo
hace reactivo frente a nucleófilos, mientras el
 --------

Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 217

I Modelo a-carbonílico I
A veces puede hallarse el correspondiente tautómero enólico:

0(Si Hel = N)
00

ejm.:

0=0 OMe
..

ejm.:

~OMe Br~o
fJ00==> ~NH 11 . ==> MeO ==>
1
_1 O
Me Me

u
e O
[)o Y OMe

FIGURA 8.13. Desconexiones del modelo a-carbonílico.

nitrógeno nitrílico tiene una densidad de carga
negativa que le permite reaccionar con electró-
filos.
En consecuencia, si se hace reaccionar un
nitrilo con una molécula de cadena abierta que
posea un centro nueleófilo en un extremo y un
centro electrófilo en el otro puede rendir un
sistema heterocíelico. Este tipo de reacción
puede transcurrir por un mecanismo simultá-
neo (cieloadición, electrófilo y nueleófilo reac-
cionan simultáneamente con el grupo ciano),
puede iniciarse con la adición del electrófilo o
puede comenzar por la del nueleófilo (figura
8.16). . ciano, previo ataque de un nueleófilo, actúa
Además de los casos de cielación anteriores,
es posible formar heterocielos por reacción de
cielación intramolecular de una molécula que
contiene un nitrilo en un extremo y un centro
electrófilo o nueleófilo en el otro (figura 8.17).
De esta forma, existen cuatro posibilidades
más de cielación dependiendo de si el extremo
que reacciona con el nitrilo es electrófilo o nu-
eleófilo y si la catálisis es ácida o básica.
Un caso particular de las cielaciones de ni-
trilos son las cielaciones intramoleculares de
sistemas 1,4- o 1,5-dinitrílicos (1,2- o 1,3-dicia-
nos), que corresponden a los casos B1 o C2,
donde el electrófilo del otro extremo es otro
grupo ciano E = CN. De este modo, un grupo
ahora como nueleófilo frente al grupo ciano
del otro extremo (figura 8.18).
21 8 Síntesis orgánica

Reacti\os Poliheteroatómicos

a) Heteroátomosa distancia (1,2):

hidrazina hidroxilamina
e hidrazinas
sustituidas

ejm.:

"<>:
! HN-N \
Modelo Modelo
e-carbonñco e-lnsaturado

b) Heteroátomosa distancia (1,3):

o NH S NH

)l )l (1) e
HN-C==N
H:!J)lNH2 H2N NH2 H2N NH2 H2N)lR Na

urea guanidina tiourea amidinas cianamidasódica

ejm.1:

c~
e) Heteroátomosa distancia (1,4):

NH2
©:~ NH2
etilendiamina o-fenilendiamina

ejm.:

FIGURA 8.14. Sintones poliheteroatómicos útiles en la síntesis de heterociclos.

Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 219

liourea: presenta equlibrio tautomérico

(en negrita se indican los puntos nucleófilos de cada tautómero)

ejm:

Ph~N~SH PhyNyBr
I
FIGURA 8.15. Tiou-
reo: ataque nucleó-
filo por el azufre o
s-:
~

Ph
"1

OH-
N ===>
'YY Ph O
OM'

por el nitrógeno.

8.5.2. Cíc/ación intermolecular Un ejemplo de utilización podría ser la sín-

Las cielaciones intermoleculares que trata-
remos son las reacciones de epoxidación, las ci-
eloadiciones 1,3-dipolares y la reacción de
Diels-Alder heteronuelear, para la construc-
ción, respectivamente, de heterocielos de 3, 5 o
6 miembros.
A) Epoxidaciones
El análisis retrosintético de un epóxido pasa
por la utilización de un alqueno y de un peráci-
do (por ejemplo, el MCPBA) en una adición
[2+1], tal como muestra la figura 8.19.
Otra desconexión posible, siguiendo un pa-
ralelismo con los ciclopropanos (capítulo 7), es
la que implica la reacción entre un carbeno y
una cetona o un aldehído (figura 8.20).
Este tipo de desconexión no es muy utiliza-
do, pero en el caso de epóxidos que contienen
un eslabón metileno, el empleo de (Me2SCH2)
(figura 8.21), que genera in situ la especie CH2
resulta extraordinariamente útil.
tesis del epóxido de la figura 8.22. En este caso
sería imposible la utilización de MCPBA, debi-
do a que se epoxidarían el doble enlace aislado
y el carbonilo.
Finalmente, el caso de los c-carbonilepóxi-
dos deben tratarse por separado. Deben obte-
nerse por epoxidación de dobles enlaces conju-
gados con un grupo carbonilo, para lo cual es
suficiente un reactivo epoxidante más débil, tal
como el agua oxigenada en medio básico (figu-
ra 8.23). Así, ante un doble enlace aislado y
uno conjugado, el uso de H202/NaOH sólo
epoxidará al doble enlace conjugado, mientras
el MCPBA epoxidaría los dos.
B) Cicloadiciones 1,3-dipolares
El segundo tipo de cielaciones interrnole-
culares heterocíelicas que trataremos son las
cieloadiciones 1,3-dipolares. Dichas reaccio-
nes siempre rinden anillos heterocíclicos de 5
miembros, y es necesaria la interacción entre
220 Síntesis orgánica

Reactividaddel grupo nitrilo

Formaciónde heterociclos
CasoA: simultaneidad

Cicloadición
R-C==N + E)
Nu

Caso B: inicio por el punto electrófilo

<±l N-E
R-C==N-E) oC
_R-< )
Nu Nu

Caso C: inicio por el punto nucleófilo

N~
II E
__ .......R~<N-)E
R-C\ .:
Nu Nu

FIGURA8.16. Formación de heterociclos por reacción entre un nitrilo y un sistema de cadena abierta con un extremo nu-
cleófilo y el otro electrólilo.

un compuesto 1,3-dipolar y un alqueno (com-
puesto dipolarófilo). El mecanismo de la reac-
ción corresponde a una ciclo adición .[3+2]
que, probablemente, es concertada (figura
8.24).
Por ejemplo, la reacción de un alqueno y
una azida rinde una triazolina, tal como mues-
tra la figura 8.25.
Los doce tipos de compuestos 1,3-dipolares
más usuales en química orgánica se recogen en
el cuadro 8.1
Cabe destacar que la mayoría de estos siste-
. mas 1,3-dipolares son altamente inestables y
deben ser generados in situ en el medio de re-
acción. Por lo que respecta a los compuestos
dipolarófilos, la reacción procede mejor en
aquellos sistemas olefínicos con sustituyen tes
de tipo cesor.
Las cicloadiciones 1,3-dipolares son estere 0-
específicas y ocurren siempre en forma de adi-
ción tipo syn. Cabe destacar que las velocida-
des de reacción no varían apreciablemente con
el cambio de disolvente. La figura 8.26 muestra
algunos de los tipos de heterociclos que se pue-
den construir a través de este tipo de cicloadi-
ciones.
Capítulo 8: Formación de enloces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 221

Caso B1:

(E: C=C, C=O,C: N)

(Nu: haluro)

Caso C1:

C~____.. E
C NU:/
CasoB2: _ ~

C=N. E
C Nu

CasOC2,C\
Nu Nu

C:~ e
I
C:=N Nu: /
C~N
E/
(E: C=C,C=O, C: N)
(Nu: RO')

ejm.:
H H H H
oU;N N y NH2
° N~N~NH ° N OH

I _¿.

NH2
N ~~
nr
NH
NH (SuS~ y"y
nucleófila etilénica)

== Nitrilo
~CN

111
H
0yNyOMe
~CN

FIGURA 8.17. Cielaciones intramoleculares de un grupo nitrilo con un extremo electrólilo o nucleólilo.

h)r\
111 \.111 X8
@ N N
H:"_;
FIGURA 8.18. Cielación de sistemas dinitrílicos.
222 Síntesis orgónic?

A'~O

H~\
==> Aje"
H R2
+
••
:0:
~CI FIGURA 8.19. Desconexión de ,un.epó-
RR22 _~Y~ __
xido en un olqueno y un perócido.

==>
FIGURA 8.20. Desconexión de un
epóxido en un carbonilo y un
corbeno.

R1 R2

==> Y O
FIGURA 8.21. Desconexión de un
epóxido en uno cetono y Me2SCH2.

==>
FIGURA 8.22. Epoxidoción selectivo de
lo cetono con Me2SCH2•

A''] R2

FIGURA 8.23. Desconexión de a-corbonilepóxi-

dos.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 223

FIGURA 8.24. Mecanismo de la reacción 1,3-

dipolar.

e ffi
Ph-N-N=N

-C=C-
FIGURA 8.25. Obtención de una triazolina me-
diante una reacción 1,3-dipolar.
I I

G3 e G3 e
R1-C==N-CH2 R1-HC=N=N
R1~ ~
===> R~ N ===>
~ ~
R R
R R

R R
G3 e R3 / @/

*1-
R1-C==N-O R3-HC=N
R1~ ~ \ \
o ===> ===> e
NR1
~ R1
R ~
R R2 R2

R1
R1 G3/ G3 e
R2-HC=N N==N-N-R1
\oe W....-:-N
R2~
===>
~
i:{-
...... \

R1 ===>
R3 ~
R2 R2
R3

FIGURA 8.26. Ejemplos de heterociclos construidos mediante cicloadiciones 1,3-dipolares.

224 Síntesis orgánica

CUADRO 8.1
Compuestos 7,3-dipolares más habituales en síntesis orgánica

Compuesto Estructura

I'",-ji-
Azidas e
R-N-N=N
EB ..., .. e EB
R-N-N-N

e EB e EB
Diazoalcanos R2C-N=N
"'" • R2C-:-N=N

Óxido nitroso e EB e EB
O-N=N
"'" • O-N=N

e EB e EB
Iminas de nitrilio
R-N-N=CR'
"'" • R-N-N-CR'

Iluros de nitrilio
e EB e EB
R2C-N=CR'
"'-" • R2C-N CR'

e EB e EB
"" •
Óxidos de nitrilio O-N-CR
O-N=CR

Iminas de azometino
e EB
R2C-N-NR'
I "'"
.. e EB
R2C-N=NR'
I
R" R"

e EB e EB

Compuestosazoxi
O-N-NR'
I "'" • O-N=NR'
I
R R

e Ell e Ell
Iluros de azometino
R2C-N-CR'2·
"'"
I . • R2C-N=CR'2
I
R" R"

Nitronas
e Ell
0-N-CR2
I "'"
.. e Ell
0-N=CR2
I
R'
R'

e Ell e Ell
Óxidos de carbonilo 0-0-CR2
"'" • 0-0=CR2

e Ell e Ell
Ozono 0-0-0
"'" • 0-0=0

C) Reacción de Diels-Alder heteronuclear reglas y tener en cuenta los mismos criterios

Cuando se sustituye un átomo de carbono
por un heteroátomo en el sistema diénico o en
el filodiénico, la reacción de Diels-Alder rinde
un anillo heterocíclico de 6 miembros. Ésta es
la única diferencia respecto a la reacción de
Diels-Alder típica. Hay que aplicar las mismas
que los vistos en el capítulo 7.
Básicamente se emplean dos tipos de filo-
dienos heterocíclicos y tres tipos de sistemas
diénicos heterocíclicos, tal como se esquemati-
za en la figura 8.27.
Por lo que respecta a los filodienos anterio-
res, hay que señalar que:
Capítulo 8: Formación de enloces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 225

aldehídos
Filodienos ?e~onas
{ tmmas

aldehídos/cetonas conjugados
FIGURA8.27. Sistemas Oienos 1-azadienos
{ 2-azadienos
diénicos y filodiénicos
empleados en reaccio-
nes de Diels-Alder hete-
rociclicos.

1. Los aldehídos y cetonas sólo reaccionan metoxibutadieno y el 2-oxomalonato de

en condiciones suaves si son deficitarios
en electrones. Los demás casos reque-
rirán de condiciones de presión y tem-
peratura elevadas o de catalizadores tipo
ácidos de Lewis. Las cetonas y aldehídos
permiten la desconexión de sistemas pi-
ránicos, particularmente útiles en la pre-
paración de precursores acíclicos de anti-
bióticos macrocíclicos, tal como muestra
la figura 8.28.
La figura 8.29 muestra un ejemplo de
aplicación en la Diels-Alder entre el 1-
dietilo.
2. Las iminas son menos utilizadas como fi-
lodienos que las cetonas y aldehídos. Las
iminas simples suelen generarse in situ
en el medio de reacción debido a que
son altamente inestables, mientras que
las iminas más útiles se hallan estabiliza-
das por grupos aceptores. Las Diels-AI-
der con iminas permiten la desconexión
de heterociclos del tipo piridina (figura
8.30) y su utilización principal se halla en
la síntesis de alcaloides.

R
H)lR FIGURA8.28. Desconexión de sistemas
piránicos mediante Diels-Alder heterocí-
dica.

EtOOC COOEt

(+ EtOOCyCOOEt 80ºC/1,5h

FIGURA8.29. Ejemplo de cicloadi-

ción [4+2] entre un dieno y una ce-
;¡ OMe
O
52%
GOMe
tona deficitaria en electrones.
226 Síntesis orgánica

x:
o X
R2

R2
, FIGura 8,30, Utilización de iminas
como filodienos en la reacción de
Diels-Alder.

La figura 8.31 muestra un ejemplo de apli- ácidos de Lewis o un aumento de la pre-

cación en la cicloadición entre 1,2-dimetilenci-
clohexano y una sal de imonio generada en el
medio de reacción.
Por lo que respecta a los sistemas diénicos,
hay que destacar que:
1. Los aldehídos y cetonas conjugados con-
ducen a la formación de sistemas piráni-
coso En este caso, "tanto la presencia de
sión de reacción facilitan la cicloadición.
Los alquenas electrodeficientes reaccio-
nan con facilidad; sin embargo, los alque-
nos con densidad electrónica elevada
también lo hacen. La figura 8.32 muestra
el tipo de desconexión típico en este caso.
La figura 8.33 muestra la obtención
de un piran o por reacción entre una ce-
tona a,~-insaturada y acrilaldehído. En

NHCOOEt .C( COOEt

CXX
N
Ph~
NHCOOEt Ph

FIGURA8.31. Obtención de una piridina por reacción de Diels-Alder entre una sal de imonio y un dieno.

FIGURA8.32. Desconexión de piranos cuando se em-

plea un aldehído o cetona conjugados como dieno,

C6H6/180ºC/2h

Autoclave 15%
FIGURA8.33. Obtención de
un sistema piránico a partir
de una cetona a,~-insaturada.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 227

este caso, es necesario aumentar la pre- Finalmente, existen casos de Diels-Alder

sión mediante un autoclave.
2. Los azadienos permiten la obtención de
sistemas piridínicos por reacción con al-
quenos. Las desconexiones posibles se
recogen en la figura 8.34.
Un ejemplo de aplicación para la síntesis de
un sistema 6-aminopiridin-3-carboxílico se re-
coge en la figura 8.35.
heterocíclica que se escapan a la sistematiza-
ción comentada hasta aquí. Por ejemplo, la re-
acción entre 1,2,4,5~tetrazina-3,6-dicarboxilato
de dimetilo y un éter trimetilsililenólico rinde
un pirrol por extrusión de nitrógeno, reordena-
miento y pérdida de amoniaco (figura 8.36).

o~ e
R

====>
.. R

__J
R2

~1 ~1

R1'Y ~ R2 ====>
R1 y
N l __J
R2

R
R
y
R1~ ~ R2 ====>
R1

N l /
R2

R R
FIGURA8.34. Desconexiones de sistemas pi-
ridínicos por Diels-Alder con azadienos.

H
1
e
+ 111
e
1
COOMe

FIGURA8.35. Formación de una piridina por reacción entre un azadieno y un alquino.

228 Síntesis orgánica

i) Diels-Alder R H
ii) -N2
iii) Reordenamiento y -NH3

Meooc~coo""
I
H

FIGURA 8.36. Síntesis de pirroles por reacción de Diels-Alder.

Bibliografía

Corey,E. J., Y Cheng, X.-M. (1989): The Logic of Che-
mical Synthesis. John Wiley & Sons, New York.
Fuhrhop, J., y Penzlin, G. (1994): Organic Synthesis.
Concepts, Methods, Starting Materials. VCH, 2nd
ed., Weinheim.
Joule, J. A., Milis, K., y Smith, G. F. (1995): Hete-
rocyclic Chemistry. Chapman & Hall, 3rd ed.,
London.
March, J. (1994): Advanced Organic Chemistry. Re-
actions, Mechanisms, and Structure. John Wiley
and Sons, New York.
Serratosa, F. (1990): Organic Chemistry in Action.
The Design of Organic Synthesis. Elsevier: Ams-
terdam.
Smith, M. B. (1994): Organic Synthesis. McGraw-
Hill International Editions, New York.
Warren, S. (1982): Organic Synthesis. The Discon-
nection Approach. John Wiley & Sons, Chiches-
ter, 1982.