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8.1. Introducción
8~2.Formación de enlaces carbono-halógeno
8.3. Formación de enlaces carbono-oxígeno
y carbono-azufre
8.4. Formación de enlaces carbono-nitróge-
no
8.5. Construcción de sistemas heterocíclicos:
, cielación intramolecular y cielación in-
FORMACION termolecular
Bibliografía

DE ENLACES
CARBONO-
,
HETEROA TOMO.,
CONSTRUCCION
DE COMPUESTOS
,
H ETEROCICLICOS
206 Síntesis orgánica

8.1. Introducción necesario un carbono electrófilo fuerte.


Por ello, este tipo de reacciones acos-
Si bien los diferentes métodos de formación tumbran a producirse a través de un in-
de enlaces carbono-carbono han sido objeto de termedio carbocatiónico. Este es el caso
los capítulos anteriores, en síntesis orgánica en las adiciones de haluros de hidrógeno
son igualmente importantes los métodos de a dobles enlaces y en la conversión de
formación de enlaces carbono-heteroátomo. alcoholes a haluros de alquilo por trata-
Por este motivo, pese a que la formación de en- miento con el correspondiente hidráci-
laces carbono-heteroátomo ha sido ya amplia- do. Alternativamente, es posible trans-
mente tratada en el capítulo 5, se dedica el pre- formar el hidroxilo del alcohol en un
sente capítulo a la descripción y clasificación mejor grupo saliente (por reacción con
de los principales métodos de construcción de SOC12 o PBr3), de forma que se facilite
este tipo de enlaces. En particular, se prestará el ataque nucleófilo del haluro. Estos ti-
una especial atención a su empleo para la cons- pos de reacciones han sido ya descritos
trucción de sistemas heterocíclicos a partir de en el capítulo 5.
productos de partida no cíclicos. b) Carbono nucleófilo y halógeno electrófi-
lo. Los cationes halonio son electrófilos
fuertes que reaccionan con sistemas rt ri-
8.2. Formación de enlaces cos en electrones. Su empleo en la for-
carbono-halógeno mación de enlaces carbono-halógeno se
halla en la práctica restringida a las adi-
Los derivados halogenados han venido sien- ciones electrófilas de halógenos a dobles
do utilizados en los capítulos anteriores, y algu- enlaces y a la sustitución electrófila aro-
nas de sus reacciones de obtención se han des- mática (SEAr) en presencia de cataliza-
crito de forma no sistemática. De hecho, dado dores halóforos.
que muchos reactivos comercialmente asequi- e) Carbono y halógeno radicalarios. Final-
bles poseen dicha funcionalidad, se podría lle- mente, la formación de enlaces carbono-
gar incluso a pensar que en algunos casos los halógeno por reacciones radicalarias es
halógenos forman parte del esqueleto hidro- de especial interés en la funcionalización
carbonado inerte y que no son grupos fun- de posiciones alílicas o bencílicas por
cionales propiamente dichos. Sin embargo, la bromación con bromo o NBS.
introducción de halógenos en carbono Sp3 per-
mite la creación de zonas reactivas en una mo-
lécula con la consiguiente importancia en sínte- 8.3. Formación de enlaces
sis orgánica. carbono-oxígeno y carbono-azufre
Desde el punto de vista retrosintético, exis-
ten tres tipos de desconexiones posibles para Contrariamente a los átomos de halógeno,
enlaces carbono-halógeno, tal como se recoge el oxígeno y el azufre son capaces de formar
en la figura 8.1. también enlaces dobles con el carbono en mo-
léculas neutras. Ahora bien, este tipo de enla-
a) Carbono electrófilo y halógeno nucleófi- ces normalmente proviene de una transforma-
lo. Se trata del caso más común, y corres- ción de funcionalidad y no suelen construirse
ponde a la mayor parte de las reacciones directamen te.
de formación de enlaces carbono-haló- Por lo que respecta a la formación de enla-
geno. El hecho de que los aniones halu- ces carbono-oxígeno, la mayoría de los casos
ro sean nucleófilos débiles hace que sea proviene de una interacción entre un carbono
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 207

ejm.: adición de HX a alquenos, ROH a RX


a) I C@ + xBl
(alfdl
R X ===> R@ Xe
H'o HBr
H'6
b) Ice + x®1
ejm.: adición de X2 a alqueno, SEAr, etc.

.:
H

(dlt(al (Me Br2/ AcOH


R X ===> Re X®

Ph) ~ Ph ·····"'sr
H
ejm.: bromaciones alílicas con NSS o X2 y peróxido.
e) I C· + x·1 Sr

Ó
(rlt(rl
R X ===> R· X·

O
NBS
CCI4 / peróxido

FIGURA 8.1. Desconexiones posibles de enlaces carbono-halógeno.

electrófilo y un oxígeno nucleófilo. Por ello, en quilo y un tiol. Por el contrario, la desconexión
sentido retrosintético, lo más habitual es reali- de sulfonas es del tipo carbono nucleófilo y azu-
zar este tipo de desconexión (figura 8.2). De fre electrófilo, tal como sucede en la reacción
hecho, ésta es la manera usual de formar éteres entre cloruros de sulfonilo y magnesianos. Lo
(reacción de Williamson entre alcóxido y deri- mismo sucede en la desconexión de derivados
vado halogenado) y ésteres (reacción entre clo- sulfónicos arílicos, los cuales se obtienen por re-
ruro de ácido y alcohol). acción de sustitución electrófila aromática so-
Las desconexiones carbono-oxígeno del ti- bre el anillo aromático. Con todo, las sulfonas
po carbono nucleófilo y oxígeno electrófilo se pueden obtener también por un esquema del
carecen de importancia en síntesis orgánica, y tipo carbono electrófilo y azufre nucleófilo gra-
lo mismo sucede con las desconexiones radi- cias a la reacción entre sales de un ácido sulfíni-
calarias. co (RS02H) y un haluro de alquilo.
Por lo que respecta a las desconexiones car-
bono-azufre, son más difíciles de tratar debido
a los diferentes estados de oxidación que pue- 8.4. Formación de enlaces
de presentar el azufre (figura 8.3). carbono-nitrógeno
Así, la desconexión de enlaces carbono-azu-
fre no oxidado es del tipo carbono electrófilo y En el caso de los enlaces carbono-nitrógeno,
azufre nucleófilo y corresponde en sentido sin- la sistematización es aún más compleja, pues el
tético a la formación de tioles y tioéteres por re- nitrógeno puede formar con el átomo de carbo-
acción tipo Williamson entre un haluro de al- no enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y
208 Síntesis orgánica

[ éteres y alcoholes:)
==> REtl GOR' R'=H,alquilo
, 111 111
RX R'OGoinclusoHOR'
ejm:

PhO~ ====> PhOG + Etl~


111

Br~

Etl eOR'
[ ésteres:)
==> RCO
111 111
RCOX HOR'
(X= el, OH en medio ácido)

ejm:

FIGURA 8.2. Desconexión de


enlaces carbono-oxígeno.

-C-S- I Sulfurosl ==> _Cffi GSR'

[o{ O
ejm.: -C+SR'
(ejm.: Williamson)

11
I SulfóxidosI
[o{
-C-S-
e

O O FIGURA 8.3. Las desco-


-C-S-
11
I SulfonasI ejm.: -C+~-R' ==> _Ce EtlS02R' nexiones carbono-azu-
fre según los diferentes
11 11
o o (ejm.: SEAr) estados de oxidación del
azufre.

triples (nitrilos). Además, el hecho de que un derivado halogenado, mientras la obtención de


nitrógeno Sp3 cargado positivamente (sal de las sales de amonio cuaternario es un caso par-
amonio cuaternario) sea tetravalente aumenta ticular de la alquilación de aminas.
aparentemente la complejidad de esta clasifica- En consecuencia, sólo existen dos tipos de
ción. Sin embargo, la obtención de nitrilos no métodos de formación de enlaces carbono-ni-
procede por formación del enlace triple carbo- trógeno que afectan a los enlaces sencillos y
no-nitrógeno, sino por reacción de cianuro y un dobles:
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 209

a) Carbono electráfilo y nitrógeno nucleófi- ro de alquilo está, en la práctica, restrin-


lo: es, con mucho, el caso más importan- gida a la obtención de aminas terciarias,
te, dado que las aminas y el amoniaco dado que es difícil detenerse en las ami-
son buenos nucleófilos. Permite la for- nas primarias o secundarias sin sufrir so-
mación de aminas, amidas y funcionali- brealquilaciones. Las particularidades
dades de tipo imina (figura 8.4). Con to- de este tipo de formación de enlace car-
do, la formación de aminas sustituidas bono-nitrógeno han sido ya discutidas
por reacción entre una amina y un halu- en el capítulo 5.

[ aminas:}

R+NR2' ::=;> RX+ HNR2'

ejm: obtención de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario

1\"
::=;>- O NH
\__/

[amidas:}

o
MeO

MeO

OMe
OMe

( Imino derilados:)

ejm: obtención de iminas, oximas, hidrazonas, etc.

FIGURA 8.4. Desconexionesde enloce corbono-nitrógeno del tipo corbono electrólilo y nitrógeno nucleólilo.
21 O Síntesis orgánica

b) Carbono nucleófilo y nitrógeno electráfi- 8.5. Construcción de sistemas


lo: este tipo de formación de enlace car- heterocíelicos: cielación
bono-nitrógeno se halla restringida fun- intramolecular y cielación
damentalmente a la Química aromática, intermolecular
donde existen varios electrófilos nitroge-
nados (figura 8.5). El presente apartado se sistematiza de la
misma manera que el capítulo 7. Es decir, en
Además existe la posibilidad de usar nitro primer lugar se abordan los métodos de síntesis
y nitrosocompuestos como fuentes de nitróge- de heterociclos por cielación intramolecular y,
no electrófilo que permiten el ataque por par- a continuación, se describen los métodos basa-
te de carbaniones. De esta forma, es posible dos en cielaciones intermoleculares (cieloadi-
obtener N-óxidos a partir de nitrocompuestos ciones).
por ataque de un carbanión y posterior deshi-
dratación (figura 8.6). Esta reacción es muy
útil para cerrar anillos heterocíelicos. Similar- 8.5. 1. Cíclación íntromoleculor
mente, el empleo de nitrosoderivados y nitri-
tos de alquilo permite la obtención de iminas Existe una gran multitud de métodos para
y oximas por reacción con carbaniones (in- la síntesis de compuestos heterocíelicos por ci-
cluidos los organometálicos). Es decir, es posi- elación intramolecular. El presente apartado
ble acceder a los mismos términos que se ob- no pretende realizar una recopilación de di-
tienen por adición nucleófila de aminas a chos métodos, los cuales se hallan descritos en
carbonilos (carbono electrófilo y nitrógeno monografías sobre el tema (Joule: 1995), sino
nucleófilo) por reacción entre compuestos ni- proporcionar una sistematización general que
trogenados con nitrógenos electrófilos y car- permita abordar la síntesis de cualquier sistema
baniones. heterocíclico sin necesidad de recordar dichos
Finalmente, para completar las reacciones métodos particulares. En particular, dicha sis-
de formación de enlaces carbono-nitrógeno,. las tematización pretende cubrir, desde el punto
figuras 8.7 y 8.8 muestran una recopilación de de vista del análisis retrosintético, las descone-
los principales métodos para la obtención de xiones de anillos heterocíclicos de cinco y seis
aminas y nitroderivados. miembros.

Sustituciones electrófilas aromáticas (SEAr)

©rG~ ©J + de
G = N02 ,NO ,N2Ar 111

© FIGURA 8.5. Desconexión de siste-


mas aromáticos con grupos nitro-
genados.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 21 1

[ Uso de nitrocompuestos )

R1 R1 OH eO
\ e FGI \e 2$1 \@
I
C=N-R3 ==> ==> CH
I
N-R3 N-R3
R2
1
Oe R2 6e O
II

(Nitroderivado)

[ Uso de nitrosocompuestos )

OH R2 .. OH R2
FGI
====> R1-N 1+C~I ====> R1-N$
1 I
eCH
R3 \R3
Vía t
usuall
III
R1_N=0
R2
I
R1_NH2 + O=C
\
R3
ejm:

NC NC
\e
~C=N---O-NEt2 ====> CH
Ph ~ (Recomendado) Phi

U (Problemático)

NC
\

Phi
C=O
©r NEt,

[ Uso de nitritos de alquilo}

$
N=O RO-N=O
(R = pentilo, isopentilo)

ejm.: Ph-C-C-Ph Ph-C-CH-Ph


11
O
11
N
====> o
11 e
1
OH RO-N=O

FIGURA 8.6. Empleo de nitroderivodos, nitrosocompuestos y nitritos de alquilo poro lo síntesis de compuestos con doble
enloce carbono-nitrógeno.
21 2 Síntesis orgánica

Síntesis de aminas I
1) A partir de derivados halogenados

r-I-'-------l
Nf
.~. R1-N3

R1-NH-R2

2) Reducciones

R1CONHR2

R-C==N

R1 R1
\ \
C=O CH-NHR3
H2/ Ni Raney
/ R2/
R2

R1 R1
\ [H] \
C=NOH CH-NH2
/ /
R2 R2

3) Reordenamientos
Br2 / NaOH
RCONH2

RNCO FIGURA 8I Métodos de síntesis de


ominas,

En primer lugar se pueden establecer unas 2. Si el sistema contiene dos heteroátomos


reglas generales de aplicación en la descone- adyacentes, no es usual que el cierre el
xión de heterocielos provenientes de una ciela- anillo suponga la formación de un enlace
ción intramolecular (figura 8.9): entre los mismos. Son excepciones las ci-
elaciones sobre grupos nitro, nitroso o
1. En la síntesis de un compuesto monocí- diazonio.
clico, el cierre del anillo supone general- 3. Si la molécula objetivo es bicíelica, con el
mente la formación de un enlace carbo- anillo heterocíelico fundido a un anillo
no-heteroátomo. bencénico, es habitual que el compuesto
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 213

Obtención de nitroderivados I
1) R-X + NO~ R-N02 + X
e (R = 12 o 22; X= Sr, 1)

2) S'. R-CH-N02
R'X I
R'

ejm.: R = H: nitrometano

[O)
..
3) (R = 1", 2', 3º. [O] = KMn04, RC03H)

4) R
\ [O)
, C=N-OH
R/ .
FIGURA 8.8. Métodos de
síntesis de nitroderivados.

de partida sea siempre un derivado ben- formado por cielación intramolecular podrá ser
cénico adecuadamente disustituido en desconectado mediante uno de estos modelos o
orto. como una combinación de los mismos.
Además, debe tenerse en cuenta que en las
Estas reglas, de uso bastante general, no reacciones de cielación intramolecular que per-
pretenden sino sintetizar en parte la gran canti- miten la formación de sistemas heterocíelicos,
dad de conocimiento existente sobre la síntesis tanto los reactivos como los productos finales
intramolecular de heterocielos. Para una mayor suelen presentar diversas formas tautoméricas.
profundización en el tema, debe acudirse a las En consecuencia, el tautómero más útil para
monografías existentes sobre síntesis de hete- poder efectuar correctamente la desconexión
rocielos. (o para identificar los sintones a que dé lugar)
puede no corresponder al más abundante para
ese producto y, por tanto, no ser el comúnmen-
A) Modelos para la ciclación intramolecular te empleado para representar al heterocielo.
Por consiguiente, en aquellos casos en que
Además de estas reglas, se pueden establecer exista la posibilidad de tautomería, será más o
tres modelos de desconexión de sistemas hete- menos difícil proceder a la desconexión según
rocíclicos del tipo retroanillación (correspon- los modelos anteriores dependiendo del tautó-:
diente a una cielación intramolecular): modelo mero que se considere. A continuación se co-
saturado, modelo ce-insaturado y modelo (X-car- mentan en detalle los tres modelos de descone-
bonílico (figura 8.10). Dichos modelos permiten xión antes referidos.
la desconexión de heterocielos en los que el he-
teroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre (Het 1. Modelo saturado. Este tipo de sistemas
= N, 0, S). Cualquier compuesto heterocíelico heterocíelicos puede obtenerse por reac-
214 Síntesis orgánica

el
ejm:
Het
"
®

Me~Ph
O O

r:
Het+Het
@

:d N
H

ejm:

FIGURA8.9. Reglas básicas de la des-


conexión de sistemas heterocíclicos.

o I Modelo saturado I

o I Modelo a-insaturadol

~ I Modelo a-carboníliC~
lHet~o FIGURA8.10. Modelos fundamentales para la desconexión
del tipo retroanillación de sistemas heterocíclicos.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 215

ción de sustitución nucleófila intramole- a y el ~. La doble desconexión por am-


cular, adición tipo Michael intramolecular bos lados del heteroátomo también es
y, en el caso de heterociclos nitrogenados, factible.
por reducción de lactamas (aplicación del 3. Modelo a-carbonilico. En este caso, los
modelo o-carbonilo) (figura 8.11). heterociclos se obtienen por sustitución
2. Modelo a-insaturado. Este tipo de he- nucleófila acílica del heteroátomo sobre
terociclos se obtienen por adición nu- un derivado de ácido carboxílico (figura
cleófila del heteroátomo a un carbonilo 8.13). En algunos casos, estos sistemas se
cetónico o aldehídico seguido de deshi- presentan como el tautómero enólico.
dratación (figura 8.12). En algunos ca-
sos, si el heteroátomo es un nitrógeno, el B) Heterociclos con varios heteroátomos
doble enlace queda situado entre el he-
tero átomo y el carbono a, mientras en "El proceso de desconexión de sistemas he-
otras ocasiones se sitúa entre el carbono terocíclicos con varios heteroátomos puede

Modelo satur~do I.

===>
modelo a-carbonilo
(SN2 inlramolecular:
sobre Sr, OTs, etc...)

(Adiciónti po Mchael)
ejm.:

Q I
===>
FGA ~O
I
Me
Me

ejm.:

FIGURA 8.11 . Desconexio-


nes del modelo saturado.
O E =¡j=¡? O O
21 6 Síntesis orgánica

I Modeloa-insaturadol
Si Het= N, podemoshallarel tautómero:

Qo R

ejm.:

~ ~CH3
QCH3 NH O
I I
CH3 CH3
ejm.:

.r»:
ejm.:
~
~Ph
Ph~OHr

~
R~ N R

FIGURA 8.12. Desconexiones del modelo a-insaturado.

realizarse para cada enlace carbono-heteroáto- lógenos en reacciones de sustitución nucleófila,


mo según los modelos anteriores, ya sea "por mientras el tautómero lo hace con dos grupos
etapas o simultáneamente. NR2 reacciona con grupos carbonilo en adicio-
En aquellos casos en los que hay varios he- nes nucleófilas y sustituciones nucleófilas acíli-
teroátomos consecutivos, hay que tener en cas (figura 8.15).
cuenta algunos sintones poliheteroatómicos
muy útiles (figura 8.14.). En algunas ocasiones
será más fácil ver de qué sintones proviene el C) El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
heterociclo que en otras en función de la exis-
tencia de posibles tautomerías. Los sintones se La principal ventaja que presenta el grupo
clasifican según y la distancia a la que se sitúan ciano es su polaridad, que le permite reaccio-
los heteroátomos. nar, al mismo tiempo, con electrófilos y con nu-
La tiourea puede reaccionar de dos formas cleófilos. Por un lado, el carbono del ciano pre-
diferentes según el tautómero que se conside- senta una densidad de carga positiva que lo
re. Así, el tautómero con SR reacciona con ha- hace reactivo frente a nucleófilos, mientras el
--------

Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 217

I Modelo a-carbonílico I
A veces puede hallarse el correspondiente tautómero enólico:

0(Si Hel = N)
00

ejm.:

0=0 OMe
..

ejm.:

~OMe Br~o
fJ00==> ~NH 11 . ==> MeO ==>
1
_1 O
Me Me

u
e O
[)o Y OMe

FIGURA 8.13. Desconexiones del modelo a-carbonílico.

nitrógeno nitrílico tiene una densidad de carga cielación intramolecular de una molécula que
negativa que le permite reaccionar con electró- contiene un nitrilo en un extremo y un centro
filos. electrófilo o nueleófilo en el otro (figura 8.17).
En consecuencia, si se hace reaccionar un De esta forma, existen cuatro posibilidades
nitrilo con una molécula de cadena abierta que más de cielación dependiendo de si el extremo
posea un centro nueleófilo en un extremo y un que reacciona con el nitrilo es electrófilo o nu-
centro electrófilo en el otro puede rendir un eleófilo y si la catálisis es ácida o básica.
sistema heterocíelico. Este tipo de reacción Un caso particular de las cielaciones de ni-
puede transcurrir por un mecanismo simultá- trilos son las cielaciones intramoleculares de
neo (cieloadición, electrófilo y nueleófilo reac- sistemas 1,4- o 1,5-dinitrílicos (1,2- o 1,3-dicia-
cionan simultáneamente con el grupo ciano), nos), que corresponden a los casos B1 o C2,
puede iniciarse con la adición del electrófilo o donde el electrófilo del otro extremo es otro
puede comenzar por la del nueleófilo (figura grupo ciano E = CN. De este modo, un grupo
8.16). . ciano, previo ataque de un nueleófilo, actúa
Además de los casos de cielación anteriores, ahora como nueleófilo frente al grupo ciano
es posible formar heterocielos por reacción de del otro extremo (figura 8.18).
21 8 Síntesis orgánica

Reacti\os Poliheteroatómicos

a) Heteroátomosa distancia (1,2):

hidrazina hidroxilamina
e hidrazinas
sustituidas

ejm.:

"<>:
! HN-N \
Modelo Modelo
e-carbonñco e-lnsaturado

b) Heteroátomosa distancia (1,3):

o NH S NH

)l )l (1) e
HN-C==N
H:!J)lNH2 H2N NH2 H2N NH2 H2N)lR Na

urea guanidina tiourea amidinas cianamidasódica

ejm.1:

c~
e) Heteroátomosa distancia (1,4):

NH2
©:~ NH2
etilendiamina o-fenilendiamina

ejm.:

FIGURA 8.14. Sintones poliheteroatómicos útiles en la síntesis de heterociclos.


Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 219

liourea: presenta equlibrio tautomérico

(en negrita se indican los puntos nucleófilos de cada tautómero)

ejm:

Ph~N~SH PhyNyBr
I
FIGURA 8.15. Tiou-
reo: ataque nucleó-
filo por el azufre o
s-:
~

Ph
"1

OH-
N ===>
'YY Ph O
OM'

por el nitrógeno.

8.5.2. Cíc/ación intermolecular Un ejemplo de utilización podría ser la sín-


tesis del epóxido de la figura 8.22. En este caso
Las cielaciones intermoleculares que trata- sería imposible la utilización de MCPBA, debi-
remos son las reacciones de epoxidación, las ci- do a que se epoxidarían el doble enlace aislado
eloadiciones 1,3-dipolares y la reacción de y el carbonilo.
Diels-Alder heteronuelear, para la construc- Finalmente, el caso de los c-carbonilepóxi-
ción, respectivamente, de heterocielos de 3, 5 o dos deben tratarse por separado. Deben obte-
6 miembros. nerse por epoxidación de dobles enlaces conju-
gados con un grupo carbonilo, para lo cual es
A) Epoxidaciones suficiente un reactivo epoxidante más débil, tal
como el agua oxigenada en medio básico (figu-
El análisis retrosintético de un epóxido pasa ra 8.23). Así, ante un doble enlace aislado y
por la utilización de un alqueno y de un peráci- uno conjugado, el uso de H202/NaOH sólo
do (por ejemplo, el MCPBA) en una adición epoxidará al doble enlace conjugado, mientras
[2+1], tal como muestra la figura 8.19. el MCPBA epoxidaría los dos.
Otra desconexión posible, siguiendo un pa-
ralelismo con los ciclopropanos (capítulo 7), es
la que implica la reacción entre un carbeno y B) Cicloadiciones 1,3-dipolares
una cetona o un aldehído (figura 8.20).
Este tipo de desconexión no es muy utiliza- El segundo tipo de cielaciones interrnole-
do, pero en el caso de epóxidos que contienen culares heterocíelicas que trataremos son las
un eslabón metileno, el empleo de (Me2SCH2) cieloadiciones 1,3-dipolares. Dichas reaccio-
(figura 8.21), que genera in situ la especie CH2 nes siempre rinden anillos heterocíclicos de 5
resulta extraordinariamente útil. miembros, y es necesaria la interacción entre
220 Síntesis orgánica

Reactividaddel grupo nitrilo

Formaciónde heterociclos
CasoA: simultaneidad

Cicloadición
R-C==N + E)
Nu

Caso B: inicio por el punto electrófilo

<±l N-E
R-C==N-E) oC
_R-< )
Nu Nu

Caso C: inicio por el punto nucleófilo

N~
II E
__ .......R~<N-)E
R-C\ .:
Nu Nu

FIGURA8.16. Formación de heterociclos por reacción entre un nitrilo y un sistema de cadena abierta con un extremo nu-
cleófilo y el otro electrólilo.

un compuesto 1,3-dipolar y un alqueno (com- deben ser generados in situ en el medio de re-
puesto dipolarófilo). El mecanismo de la reac- acción. Por lo que respecta a los compuestos
ción corresponde a una ciclo adición .[3+2] dipolarófilos, la reacción procede mejor en
que, probablemente, es concertada (figura aquellos sistemas olefínicos con sustituyen tes
8.24). de tipo cesor.
Por ejemplo, la reacción de un alqueno y Las cicloadiciones 1,3-dipolares son estere 0-
una azida rinde una triazolina, tal como mues- específicas y ocurren siempre en forma de adi-
tra la figura 8.25. ción tipo syn. Cabe destacar que las velocida-
Los doce tipos de compuestos 1,3-dipolares des de reacción no varían apreciablemente con
más usuales en química orgánica se recogen en el cambio de disolvente. La figura 8.26 muestra
el cuadro 8.1 algunos de los tipos de heterociclos que se pue-
Cabe destacar que la mayoría de estos siste- den construir a través de este tipo de cicloadi-
. mas 1,3-dipolares son altamente inestables y ciones.
Capítulo 8: Formación de enloces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 221

Caso B1:

(E: C=C, C=O,C: N)


(Nu: haluro)

Caso C1:

C~____.. E
C NU:/
CasoB2: _ ~

C=N. E
C Nu

CasOC2,C\
Nu Nu

C:~ e
I
C:=N Nu: /
C~N
E/
(E: C=C,C=O, C: N)
(Nu: RO')

ejm.:
H H H H
oU;N N y NH2
° N~N~NH ° N OH

I _¿.

NH2
N ~~
nr
NH
NH (SuS~ y"y
nucleófila etilénica)

== Nitrilo
~CN

111
H
0yNyOMe
~CN

FIGURA 8.17. Cielaciones intramoleculares de un grupo nitrilo con un extremo electrólilo o nucleólilo.

h)r\
111 \.111 X8
@ N N
H:"_;
FIGURA 8.18. Cielación de sistemas dinitrílicos.
222 Síntesis orgónic?

A'~O

H~\
==> Aje"
H R2
+
••
:0:
~CI FIGURA 8.19. Desconexión de ,un.epó-
RR22 _~Y~ __
xido en un olqueno y un perócido.

==>
FIGURA 8.20. Desconexión de un
epóxido en un carbonilo y un
corbeno.

R1 R2

==> Y O
FIGURA 8.21. Desconexión de un
epóxido en uno cetono y Me2SCH2.

==>
FIGURA 8.22. Epoxidoción selectivo de
lo cetono con Me2SCH2•

A''] R2

FIGURA 8.23. Desconexión de a-corbonilepóxi-


dos.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 223

FIGURA 8.24. Mecanismo de la reacción 1,3-


dipolar.

e ffi
Ph-N-N=N

-C=C-
FIGURA 8.25. Obtención de una triazolina me-
diante una reacción 1,3-dipolar.
I I

G3 e G3 e
R1-C==N-CH2 R1-HC=N=N
R1~ ~
===> R~ N ===>
~ ~
R R
R R

R R
G3 e R3 / @/

*1-
R1-C==N-O R3-HC=N
R1~ ~ \ \
o ===> ===> e
NR1
~ R1
R ~
R R2 R2

R1
R1 G3/ G3 e
R2-HC=N N==N-N-R1
\oe W....-:-N
R2~
===>
~
i:{-
...... \

R1 ===>
R3 ~
R2 R2
R3

FIGURA 8.26. Ejemplos de heterociclos construidos mediante cicloadiciones 1,3-dipolares.


224 Síntesis orgánica

CUADRO 8.1
Compuestos 7,3-dipolares más habituales en síntesis orgánica

Compuesto Estructura

I'",-ji-
Azidas e
R-N-N=N
EB ..., .. e EB
R-N-N-N

e EB e EB
Diazoalcanos R2C-N=N
"'" • R2C-:-N=N

Óxido nitroso e EB e EB
O-N=N
"'" • O-N=N

e EB e EB
Iminas de nitrilio
R-N-N=CR'
"'" • R-N-N-CR'

Iluros de nitrilio
e EB e EB
R2C-N=CR'
"'-" • R2C-N CR'

e EB e EB
"" •
Óxidos de nitrilio O-N-CR
O-N=CR

Iminas de azometino
e EB
R2C-N-NR'
I "'"
.. e EB
R2C-N=NR'
I
R" R"

e EB e EB

Compuestosazoxi
O-N-NR'
I "'" • O-N=NR'
I
R R

e Ell e Ell
Iluros de azometino
R2C-N-CR'2·
"'"
I . • R2C-N=CR'2
I
R" R"

Nitronas
e Ell
0-N-CR2
I "'"
.. e Ell
0-N=CR2
I
R'
R'

e Ell e Ell
Óxidos de carbonilo 0-0-CR2
"'" • 0-0=CR2

e Ell e Ell
Ozono 0-0-0
"'" • 0-0=0

C) Reacción de Diels-Alder heteronuclear reglas y tener en cuenta los mismos criterios


que los vistos en el capítulo 7.
Cuando se sustituye un átomo de carbono Básicamente se emplean dos tipos de filo-
por un heteroátomo en el sistema diénico o en dienos heterocíclicos y tres tipos de sistemas
el filodiénico, la reacción de Diels-Alder rinde diénicos heterocíclicos, tal como se esquemati-
un anillo heterocíclico de 6 miembros. Ésta es za en la figura 8.27.
la única diferencia respecto a la reacción de Por lo que respecta a los filodienos anterio-
Diels-Alder típica. Hay que aplicar las mismas res, hay que señalar que:
Capítulo 8: Formación de enloces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 225

aldehídos
Filodienos ?e~onas
{ tmmas

aldehídos/cetonas conjugados
FIGURA8.27. Sistemas Oienos 1-azadienos
{ 2-azadienos
diénicos y filodiénicos
empleados en reaccio-
nes de Diels-Alder hete-
rociclicos.

1. Los aldehídos y cetonas sólo reaccionan metoxibutadieno y el 2-oxomalonato de


en condiciones suaves si son deficitarios dietilo.
en electrones. Los demás casos reque- 2. Las iminas son menos utilizadas como fi-
rirán de condiciones de presión y tem- lodienos que las cetonas y aldehídos. Las
peratura elevadas o de catalizadores tipo iminas simples suelen generarse in situ
ácidos de Lewis. Las cetonas y aldehídos en el medio de reacción debido a que
permiten la desconexión de sistemas pi- son altamente inestables, mientras que
ránicos, particularmente útiles en la pre- las iminas más útiles se hallan estabiliza-
paración de precursores acíclicos de anti- das por grupos aceptores. Las Diels-AI-
bióticos macrocíclicos, tal como muestra der con iminas permiten la desconexión
la figura 8.28. de heterociclos del tipo piridina (figura
La figura 8.29 muestra un ejemplo de 8.30) y su utilización principal se halla en
aplicación en la Diels-Alder entre el 1- la síntesis de alcaloides.

R
H)lR FIGURA8.28. Desconexión de sistemas
piránicos mediante Diels-Alder heterocí-
dica.

EtOOC COOEt

(+ EtOOCyCOOEt 80ºC/1,5h

FIGURA8.29. Ejemplo de cicloadi-


ción [4+2] entre un dieno y una ce-
;¡ OMe
O
52%
GOMe
tona deficitaria en electrones.
226 Síntesis orgánica

x:
o X
R2

R2
, FIGura 8,30, Utilización de iminas
como filodienos en la reacción de
Diels-Alder.

La figura 8.31 muestra un ejemplo de apli- ácidos de Lewis o un aumento de la pre-


cación en la cicloadición entre 1,2-dimetilenci- sión de reacción facilitan la cicloadición.
clohexano y una sal de imonio generada en el Los alquenas electrodeficientes reaccio-
medio de reacción. nan con facilidad; sin embargo, los alque-
Por lo que respecta a los sistemas diénicos, nos con densidad electrónica elevada
hay que destacar que: también lo hacen. La figura 8.32 muestra
el tipo de desconexión típico en este caso.
1. Los aldehídos y cetonas conjugados con- La figura 8.33 muestra la obtención
ducen a la formación de sistemas piráni- de un piran o por reacción entre una ce-
coso En este caso, "tanto la presencia de tona a,~-insaturada y acrilaldehído. En

NHCOOEt .C( COOEt

CXX
N
Ph~
NHCOOEt Ph

FIGURA8.31. Obtención de una piridina por reacción de Diels-Alder entre una sal de imonio y un dieno.

FIGURA8.32. Desconexión de piranos cuando se em-


plea un aldehído o cetona conjugados como dieno,

C6H6/180ºC/2h

Autoclave 15%
FIGURA8.33. Obtención de
un sistema piránico a partir
de una cetona a,~-insaturada.
Capítulo 8: Formación de enlaces carbono-heteroátomo. Construcción de compuestos heterocíclicos 227

este caso, es necesario aumentar la pre- Finalmente, existen casos de Diels-Alder


sión mediante un autoclave. heterocíclica que se escapan a la sistematiza-
2. Los azadienos permiten la obtención de ción comentada hasta aquí. Por ejemplo, la re-
sistemas piridínicos por reacción con al- acción entre 1,2,4,5~tetrazina-3,6-dicarboxilato
quenos. Las desconexiones posibles se de dimetilo y un éter trimetilsililenólico rinde
recogen en la figura 8.34. un pirrol por extrusión de nitrógeno, reordena-
miento y pérdida de amoniaco (figura 8.36).
Un ejemplo de aplicación para la síntesis de
un sistema 6-aminopiridin-3-carboxílico se re-
coge en la figura 8.35.

o~ e
R

====>
.. R

__J
R2

~1 ~1

R1'Y ~ R2 ====>
R1 y
N l __J
R2

R
R
y
R1~ ~ R2 ====>
R1

N l /
R2

R R
FIGURA8.34. Desconexiones de sistemas pi-
ridínicos por Diels-Alder con azadienos.

H
1
e
+ 111
e
1
COOMe

FIGURA8.35. Formación de una piridina por reacción entre un azadieno y un alquino.


228 Síntesis orgánica

i) Diels-Alder R H
ii) -N2
iii) Reordenamiento y -NH3

Meooc~coo""
I
H

FIGURA 8.36. Síntesis de pirroles por reacción de Diels-Alder.

Bibliografía

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