Diet Ibu selama Kehamilan dan Retinoblastoma Unilateral

Abstrak

Tujuan : Studi sebelumnya telah meneliti peran dari diet orang tua dalam pencegahan kanker anak,
tetapi hanya ada sedikit studi tentang retinoblastoma. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menguji hubungan antara diet ibu dan retinoblastoma unilateral.

Metode : Sebuah studi kasus-kontrol dari 163 kasus RB unilateral dan 136 kontrol memastikan
informasi tentang diet ibu selama kehamilan menggunakan kuesioner frekuensi makanan standar.
Regresi logistik digunakan untuk menilai hubungan antara retinoblastoma dan kelompok makanan
dan pola diet.

Hasil : Kami mengamati hubungan negatif antara retinoblastoma dan asupan buah [rasio odds (OR)
= 0,38, interval kepercayaan 95% (CI) 0,14, 1,02]. Asosiasi positif terlihat dengan asupan daging
(OR = 5,07, 95% CI 1,63, 15.70) dan makanan yang digoreng (OR: 4,89, 95% CI: 1,72–13,89).
Pola makanan buah-buahan dan sayuran tinggi dan makanan rendah goreng dan permen tidak
terkait dengan penyakit retinoblastoma (OR = 0,75, 95% CI 0,61, 0,92).

Kesimpulan : Penelitian kami memberikan bukti awal bahwa ibu yang mengonsumsi makanan
tinggi buah dan lebih sedikit makanan yang digoreng dan daging selama kehamilan dapat
mengurangi risiko retinoblastoma unilateral pada anak.

Pendahuluan

Retinoblastoma adalah tumor masa kanak-kanak yang jarang terjadi dari retina embrional dengan
tingkat kejadian rata-rata 11,8 kasus per juta anak usia 0–4 tahun di AS (1). Tumor ini
menginspirasi model tumorigenesis two-hits Knudson, karena memerlukan inaktivasi kedua alel
gen supresi tumor RB1 dalam sel retina (2). Baru-baru ini terjadi penambahan cacat genetik seperti
aneuploidy dan ketidakstabilan genetik telah terlibat dalam retinoblastoma tumorigenesis (3, 4).
Penyakit bilateral, yang merupakan 25% dari kasus, dianggap familial ketika mutasi RB1 diwarisi
dari orang tua dan sporadis ketika mutasi germline baru terjadi pada gen RB1 anak (1, 5).
Keduanya dari kejadian ini akan mengakibatkn satu alel RB1 termutasi di setiap sel, dan mutasi
tambahan ('hit kedua') diperlukan untuk menonaktifkan alel RB1 normal dalam sel retina untuk
memulai tumorigenesis (6). Di antara anak-anak yang mewarisi mutasi RB1, 85% akan terjadi
bilateral retinoblastoma, biasanya sebelum usia 5 tahun. Retinoblastoma unilateral, yang terjadi
75% dari kasus retinoblastoma paling sering merupakan hasil dari dua mutasi somatik ke gen RB1
dan puncak kejadian pada usia 6-7 bulan (5). Terlepas dari pengetahuan tentang mekanisme
genetic yang bertanggung jawab untuk retinoblastoma, faktor risiko untuk retinoblastoma sporadis
sebagian besar tidak diketahui. Tingkat harapan hidup lima tahun untuk retinoblastoma di AS
diperkirakan lebih dari 93%, tetapi perawatan retinoblastoma dapat menyebabkan hilangnya
penglihatan (5). Identifikasi target untuk pencegahan penting dilakukan untuk mengurangi beban
penyakit ini di AS dan di banyak negara berkembang di mana angka kematian jauh lebih tinggi
(7).

Pada retinoblastoma unilateral, mutasi pada gen RB1 sebagian besar terjadi setelah pembuahan,
sehingga paparan prenatal dan anak usia dini dianggap penting untuk penyebabnya. Di sebuah
studi kasus-kontrol berbasis populasi besar pada kanker anak di California kami lakukan
sebelumnya, kami menemukan peningkatan terrjadinya peluang retinoblastoma unilateral di
anak-anak AS yang lahir dari wanita keturunan Hispanik dan turunnya peluang di antara anak-
anak dari ibu keturunan Meksiko (8). Kami juga mengamati peningkatan peluang pada bayi yang
lahir dari ibu yang terpapar tingkat polusi udara yang lebih tinggi selama kehamilan (9-11).
Sebelumnya telah diidentifikasi kemungkinan faktor risiko untuk penyakit unilateral termasuk
pajanan sinar-X pada saat prenatal dan tingkat pendidikan ibu yang rendah (12).

Makanan dan nutrisi ibu sebelum melahirkan telah diteliti sebagai faktor risiko maupun faktor
perlindungan untuk kanker pada anak (13, 14). Makanan mengandung mutagen yang dikenal
seperti heterosiklik amina dan hidrokarbon aromatik polisiklik dalam daging merah yang dimasak
pada suhu tinggi dan Senyawa N-nitroso dalam daging yang diawetkan dan kemungkinan
karsinogen seperti akrilamida pada makanan yang dipanggang, dibakar, dan digoreng (13, 15).
Beberapa komponen makanan yang mengandung antioksidan seperti dari buah-buahan dan
sayuran dapat mengurangi risiko mutasi somatik yang dapat memberi manfaat dalam memberikan
perlindungan (13, 15).

Beberapa penelitian telah meneliti diet orang tua dan retinoblastoma. Bunin et al. efek yang dinilai
pada diet prekonsepsi ibu dan ayah pada retinoblastoma bilateral sporadis dan dilaporkan adanya
kemungkinan perlindungan karena konsumsi susu dan buah oleh ayah di tahun sebelum konsepsi
dan efek berbahaya dari daging dan manisan yang diawetkan yang dikonsumsi oleh ayah (16).
Tidak ada asosiasi antara retinoblastoma dengan diet ibu; Hal ini konsisten dengan pengamatan
bahwa 85% dari germline mutasi untuk retinoblastoma bilateral sporadis berasal dari sperma ayah
(17, 18).

Sejauh ini hanya satu studi yang meneliti diet ibu dan retinoblastoma unilateral. Studi ini
merupakan kasus-kontrol berbasis rumah sakit di Meksiko menemukan peningkatan risiko dengan
ibu yang mengonsumsi kurang dari 2 porsi sayuran per hari selama kehamilan (19). Risiko ini juga
meningkat pada anak-anak dengan diet ibu selama masa kehamilan yang rendah folat dan lutein /
zeaxanthin dari buah-buahan dan sayuran (19). Studi kasus kontrol A.S. juga menemukan
penggunaan multivitamin selama kehamilan untuk mengurangi risiko penyakit unilateral (12). Di
sini kami menyelidiki hubungan antara diet prenatal ibu dan retinoblastoma unilateral di antara
anak-anak di Amerika Serikat dan Kanada dalam studi kasus-kontrol multi-institusional.

Diskusi

Hasil kami menunjukkan bahwa konsumsi buah yang lebih tinggi dan konsumsi daging yang
diawetkan dan makanan gorengan yang lebih rendah oleh ibu selama kehamilan dapat mengurangi
kemungkinan retinoblastoma unilateral pada keturunan. Terlebih juga pola diet yang ditandai
dengan konsumsi buah dan sayuran yang tinggi serta rendahnya konsumsi makanan yang manis
dan digoreng serta pola makan dengan buah dan sayuran yang tinggi dan rendahnya konsumsi
daging merah dan diawetkan selama kehamilan dapat mengurangi kemungkinan retinoblastoma
unilateral pada keturunannya. Kami juga mengamati kemungkinan perlindungan dari penyakit
pada anak dari ibu yang mengonsumsi susu dan daging merah dalam jumlah yang lebih tinggi,
serta kemungkinan asosiasi berbahaya untuk asupan ibu yang tinggi unggas, makanan laut, dan
makanan manis meskipun interval kepercayaannya lebar dan hasil harus ditafsirkan dengan hati-
hati.
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa diet buah dan sayuran yang lebih tinggi mungkin dapat
bersifat protektif. Walaupun populasinya sangat berbeda, hal ini sejalan dengan studi kasus-kontrol
yang berbasis rumah sakit sebelumnya mengenai anak-anak di Mexico City berusia ≤6 tahun yang
menemukan peningkatan risiko retinoblastoma unilateral pada anak-anak dari ibu yang
mengonsumsi kurang dari 2 porsi sayuran per hari selama masa kehamilan sesuai dengan
pendidikan ibu dan indikator status sosial ekonomi (19). Meskipun penelitian Mexico City tidak
mengamati hubungan dengan konsumsi buah saja seperti yang kami lakukan, penelitian ini
melaporkan peningkatan risiko dengan rendahnya konsumsi folat, B6, α-karoten, dan lutein /
zeaxanthin dari buah dan sayuran. Perbedaan kecil dalam hasil mungkin mencerminkan perbedaan
dalam pola diet antara populasi kulit putih non-hispanik dan populasi ibu-ibu di Mexico City, atau
perbedaan dalam penilaian makanan. Studi Mexico City menilai diet dengan wawancara dengan
tiga pertanyaan terbuka tentang makanan yang biasanya dikonsumsi ibu untuk sarapan, makan
siang dan makan malam dan frekuensi konsumsi setiap makanan per minggu. Konsumsi sayuran
mungkin sangat penting dalam populasi ini karena hanya 43% darikasus ibu dan 53% kontrol ibu
mengambil multivitamin setiap saat selama kehamilan, dan penelitian ini terjadi sebelum adopsi
fortifikasi asam folat di Meksiko (19, 30). Konsumsi buah dan sayuran telah dikaitkan dengan
risiko lebih rendah dari beberapa kanker pada orang dewasa (13). Hubungan dalam pelindung
juga ditemukan untuk konsumsi buah dan sayuran ibu selama kehamilan dan leukemia limfoblastik
akut (ALL), tumor otak anak dan tumor sel germinal (31-34). Perlindungan telah dikaitkan dengan
serat makanan, antioksidan, flavonoid, dan kandungan asam salisilat (13). Meskipun hasil kami
menunjukkan penurunan risiko dengan konsumsi buah, kami mengamati hubungan positif untuk
jeruk (yang termasuk jus jeruk), tetapi hasilnya tidak konsisten antara model (Tabel 3). Asosiasi
positif mungkin merupakan artefak dan karena kebetulan atau disebabkan oleh bias dari
kehilangan peserta ketika beralih dari model tanpa syarat ke model kondisional.

Ukuran dampak dari konsumsi makanan yang digoreng dan retinoblastoma unilateral adalah tinggi
dalam penelitian kami dan meningkat lebih lanjut dalam analisis sensitivitas ketika membatasi
untuk kulit putih non-Hispanik (OR untuk tertile atas: 8,24, 95% CI 1,91-35,51). Selain itu kami
mengamati kemungkinan peningkatan risiko untuk konsumsi manis selama kehamilan, temuan ini
bisa disebabkan oleh akrilamida, yang telah diklasifikasikan sebagai kemungkinan karsinogen, dan
ditemukan dalam makanan yang dipanggang dan makanan yang digoreng, terutama kentang
goreng (13, 15). Acrylamide bertindak sebagai inhibitor spindel mitosis dalam nukleus dan dapat
mengganggu segregasi kromosom dan perbaikan DNA yang mengarah pada mutasi DNA dan
karsinogenesis (15).

Hasil kami menunjukkan diet rendah daging yang diawetkan sebagai faktor pelindung mungkin
konsisten dengan temuan sebelumnya yang menunjukkan hubungan antara kanker pada orang
dewasa dan konsumsi daging yang lebih tinggi (25). Daging yang diawetkan mengandung nitrat
yang diubah menjadi senyawa N-nitroso, yang dikenal sebagai karsinogen, dalam tubuh (13, 15).
Asosiasi berbahaya yang kami temukan untuk daging yang diawetkan didukung oleh beberapa
penelitian tentang tumor otak masa kanak-kanak yang menunjukkan hubungan dengan konsumsi
daging yang diawetkan oleh ibu selama kehamilan (27).

Kami awalny memiliki hipotesis bahwa karena amina aromatik heterosiklik (HAA) dan
hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH) terbentuk ketika daging dimasak pada suhu tinggi, asupan
daging merah akan terkait dengan risiko yang lebih tinggi (13, 15). Temuan kami tentang
kemungkinan hubungan perlindungan untuk daging merah cukup tidak terduga dan juga
tampaknya tidak didorong oleh korelasi dengan makanan lain (korelasi antara asupan daging
merah dan asupan gandum, r = 0,25; makanan goreng r = 0,24; sayuran r = 0,24). Wanita yang
memilih untuk mengonsumsi daging merah dalam jumlah besar dalam kehamilan mereka mungkin
sebelumnya telah didiagnosis dengan anemia, yang berbanding terbalik dengan inheritable
retinoblastoma dalam penelitian sebelumnya (12). Dalam penelitian itu, penulis berhipotesis
bahwa bukan anemia itu sendiri yang cenderung bersifat melindungi, melainkan pengobatannya,
mis. asupan multivitamin atau zat besi.

Meskipun interval kepercayaannya luas, kami mengamati penurunan risiko dengan konsumsi susu
yang lebih tinggi dan peningkatan risiko dengan konsumsi unggas yang lebih tinggi. Studi lain
telah menemukan peningkatan dan penurunan risiko kanker pada orang dewasa dengan konsumsi
unggas dan susu yang lebih besar (13). Di antara kontrol dalam penelitian kami, konsumsi susu
berkorelasi sedang dengan konsumsi buah dan sayur (masing-masing koefisien korelasi Pearson =
0,44 dan 0,39), namun hubungan faktor pelindung untuk susu tetap dinilai setelah dilakukan
penyesuaian pada jumlah buah-buahan dan sayuran, serta penyesuaian untuk dua skala diet sehat
kami. (hasil tidak ditampilkan). Meskipun etiologi retinoblastoma unilateral dan bilateral berbeda
dalam hal waktu mutasi, menarik untuk dicatat bahwa temuan untuk diet ibu dalam kaitannya
dengan retinoblastoma unilateral dan orang-orang dari penelitian kami sebelumnya untuk diet ayah
dalam kaitannya dengan retinoblastoma bilateral sangat mirip . Untuk retinoblastoma bilateral
sporadis, terjadi pengurangan risiko pada ayah lebih sedikit mengkonsumsi susu dan buah selama
1 tahun sebelum konsepsi, sementara asupan yang tinggi pada daging yang diawetkan dan
makanan manis dikaitkan dengan peningkatan risiko retinoblastoma (16, 36). Ibu yang
mengkonsumsi dari kelompok makanan yang sama selama kehamilan memiliki hubungan yang
sama dengan retinoblastoma unilateral dalam penelitian ini. Dalam studi retinoblastoma bilateral,
asosiasi tersebut khusus untuk diet ayah, sedangkan ibu yang mengkonsumsi dari kelompok
makanan ini tidak terkait dengan risiko. Ini menunjukkan bahwa kesamaan temuan ayah / bilateral
dan ibu / unilateral tidak dijelaskan oleh korelasi antara pola makan ayah dan ibu dalam studi
retinoblastoma bilateral. Kesamaan dari temuan diet untuk retinoblastoma unilateral dan bilateral
dapat menunjukkan mekanisme mutasi RB1 serupa pada kedua jenis retinoblastoma atau dapat
disebabkan oleh bias bersama dalam kedua studi karena alat penilaian makanan yang sama dan
metode yang sama digunakan.

Tiga puluh lima persen dari peserta penelitian kami melaporkan tidak ada konsumsi makanan laut,
dan 28% lainnya mengkonsumsi makanan laut seminggu sekali atau kurang. Porsi makanan laut
per hari berkorelasi sedang dengan makanan yang digoreng (koefisien korelasi Pearson = 0,44),
yang dapat menjelaskan beberapa peningkatan risiko yang kami amati. Temuan untuk makanan
laut mungkin merupakan temuan kebetulan. Namun, amina heterosiklik aromatik karsinogenik dan
PAH yang ditemukan dalam daging yang dimasak pada suhu tinggi juga ditemukan pada ikan, dan
ikan asap mengandung senyawa karsinogenik N-nitroso (13, 15). Selain itu, asupan makanan laut
dikaitkan dengan asupan merkuri yang lebih tinggi, yang berdampak buruk pada perkembangan
saraf, serta PCB dan dioksin, yang bersifat karsinogenik (37). Kami tidak dapat menjelaskan jenis
ikan yang dikonsumsi atau metode persiapan, selain menggoreng, dalam penelitian kami.

Ketika menggunakan teman dan kontrol relatif dalam studi kasus-kontrol dimana overmatching
faktor-faktor yang berhubungan dengan gaya hidup ditemukan hasil yang sama merupakan
kemungkinan yang dapat terjadi. Memang, sebuah studi simulasi yang dilakukan untuk populasi
yang serupa menyarankan overmatching pada faktor demografi, tetapi pada tingkat yang lebih
rendah pada faktor gaya hidup seperti orang tua yang merokok (20). Overmatching pada diet
diperkirakan akan menurunkan kekuatan statistik untuk mendeteksi hubungan antara diet dan
hasilnya. Kesulitan dalam perekrutan kontrol menghasilkan beberapa perbedaan antara
karakteristik kasus dan kontrol; khususnya, kasus tanpa kontrol yang lebih cenderung tidak-Kulit
Putih dan status sosial ekonomi yang lebih rendah, dan kasus yang gagal dianalisis(20). Ini
selanjutnya akan membatasi distribusi paparan diet pada populasi yang cocok, sementara analisis
berdasarkan semua kasus dan kontrol mungkin lebih dipengaruhi oleh faktor perancu karena SES,
yang kami coba tetapi mungkin tidak berhasil mengendalikan sepenuhnya. Mengingat
keterbatasan ini, kami memberikan hasil dari analisis bersyarat dan tanpa syarat untuk
perbandingan.

Kami memperkirakan beberapa kesalahan pengukuran diet karena kuesioner frekuensi makanan
diberikan kepada ibu 0-13 tahun setelah kehamilan dengan sekitar 83% menyelesaikan kuesioner
dalam waktu 5 tahun setelah kehamilan. Bias recall diferensial mungkin terjadi jika ibu kasus
mengingat diet lebih atau kurang akurat daripada ibu kontrol. Asosiasi untuk makanan yang tidak
sehat dapat menjadi bias ke bawah jika ibu kasus lebih mungkin melaporkan konsumsi makanan
yang dianggap tidak sehat untuk meminimalkan perasaan bersalah terkait kanker anak mereka;
tetapi jika itu terjadi, kita mungkin berharap untuk melihat asosiasi terbalik dengan konsumsi
sayuran. Sebuah studi sebelumnya menemukan bahwa kesepakatan berdasarkan kuintil dalam diet
yang dilaporkan selama kehamilan dengan diet kehamilan yang dilaporkan 3-7 tahun setelah
kehamilan adalah 60-69% untuk wawancara melalui telepon dan 69-79% untuk kuesioner yang
dilakukan sendiri, yang serupa dengan diet dalam kehidupan dewasa pada umumnya (38). Namun,
penelitian itu tidak memeriksa perbedaan antara kasus dan kontrol. Mengingat usia muda
retinoblastoma onset (median = 1,7 tahun) kami tidak berharap diet anak menjadi sumber perancu.
Keterbatasan lain adalah bahwa kami tidak mengumpulkan informasi tentang ukuran porsi, tetapi
Willett berpendapat bahwa dimasukkannya ukuran porsi dalam kuesioner frekuensi makanan tidak
secara nyata meningkatkan pengukuran asupan (28). Kuesioner frekuensi makanan yang kami
gunakan sebelumnya telah divalidasi, meskipun tidak untuk diet kehamilan, dan telah berhasil
digunakan untuk penelitian kanker anak lainnya (21, 36).

Terlepas dari keterbatasan ini, penelitian ini adalah salah satu dari sedikit penelitian pada topik
retinoblastoma. Untuk kanker yang sangat langka, jumlah kasus yang relatif besar didapatkan di
lembaga rujukan utama di AS dan Kanada. Informasi terperinci tentang faktor-faktor sosial
ekonomi dan risiko lainnya memungkinkan kami mengendalikan banyak kemungkinan perancu.